Sinalizações Cerebrais do Apetite Sistema nervoso Entérico

Apresentação em tema: "Sinalizações Cerebrais do Apetite Sistema nervoso Entérico"— Transcrição da apresentação:

1 Sinalizações Cerebrais do Apetite Sistema nervoso Entérico
Daniel Damiani, 2010.

2 Conteúdo da Aula Epidemia da Obesidade.
Visão Geral do Controle Cerebral. Sensores Nutricionais. Centro Integrador: Hipotálamo. Integração Neuronal. Centros Superiores de Integração.

3 Introdução Atualidade: Epidemia de obesidade. Estilo de vida.
Genética. Padrão alimentar atual. Doença das morbidades: DM tipo 2. HAS. Dislipidemia. Aterosclerose. AVE. IAM. Apnéia do sono. Depressão. Impotência. Neoplasias.

4 Introdução

5 Introdução

6 Introdução – Uma Solução ???
* Gasto nos EUA: 100 bilhões de dólares ao ano. * 400 mil mortes nos EUA, em 2000.

7 Introdução Homem Ancestral vs. Atual.
Proteções contra a perda de peso. Grande porção do SNC é dedicado ao acúmulo de energia. Controle muito complexo. Diversos sinalizadores neuronais e periféricos: trato gastrointestinal. Integração neuroendócrina ampla. Participação límbica, pré-frontal, complexo amigdalóide, tronco encefálico, nervo vago,...

8 Visão Geral do Controle Cerebral
Aferência Integração Eferência

9 Aferências Órgãos do sentido: Hormônios sinalizadores.
Visão. Audição. Paladar. Olfato. Tato. Hormônios sinalizadores. Vias da recompensa. Sensores intestinais: Orais, Gástricos, Entéricos, Portais, Hepáticos, Pancreáticos...

10 Integração Hipotálamo.
Núcleo Arqueado. Núcleo Lateral. Núcleo Paraventricular. Tronco Encefálico: núcleo dorsal do vago, NTS,... Giro do Cíngulo. Córtex Pré-frontal. Córtex Orbitofrontal. Complexo amigdalóide. Núcleo accumbens. Núcleo lentiforme. Tálamo.

11 Eferência Musculatura esquelética: agente efetor da ação.
Sistema Nervoso Autônomo Entérico. Eixo Hipotálamo-Hipofisário.

12 Ritmo Circadiano Exerce grande influencia no metabolismo do organismo.
Simples fato de diminuir a duração do ciclo sono-vigília, aumenta a oportunidade de alimentar-se. Falta de sono relaciona-se à obesidade. Durante a gestação e lactação também observamos alterações metabólicas. Crianças requerem mais energia para crescer, logo, possuem alterações metabólicas.

13 Sensores Nutricionais

14 Sensores Nutricionais
Tudo o que é ingerido e absorvido, é informado ao sistema nervoso: Hormônios circulantes – via sangüínea. Vias nervosas sensoriais – basicamente, via vagal. Paladar: Doce, amargo, salgado, unami (saboroso) e azedo. Na medida que aumentamos a concentração dos sabores, todas as papilas respondem simultaneamente, perdendo sua “seletividade”.

15 Gustação

16 Sensores Nutricionais
Estômago: ...longe de ser apenas um reservatório... Presença do alimento estimula terminações aferentes vagais. Detectam a secreção local de hormônios: grelina e leptina. Leptina: produzida pela mucosa gástrica = ANOREXÍGENA. Grelina: secretada pelas glândulas oxínticas = OREXÍGENA. Estimula o apetite pela inibição vagal. Secretada na ausência de alimento no interior do estômago.

17 Sensores Nutricionais
Intestino Delgado: Jejuno... Inervação vagal ampla: sensibilidade aos produtos da absorção. Proteínas e Lipídios ativam o nervo vago através da liberação de CCK. Glicose quase não é sinalizada por CCK, especula-se que sua sinalização ao vago, seja feita pelo receptor 5HT3 (células enteroendócrinas). Glicose = aumento de 5HT = estímulo à via da recompensa!

18 Sensores Nutricionais
Intestino: Íleo, Cólon e Reto Nessas regiões encontramos a produção de peptídeo YY (PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). PYY é liberado na circulação e rapidamente clivado pela dipeptidil peptidase IV em PYY3-36. PYY3-36 atua no receptor Y2 = ANOREXÍGENO. Sua outra forma: PYY1-36 atua nos receptores Y1 e Y5 com efeito OREXÍGENO. Parece que o PYY possui sua maior atividade na saciedade à proteínas e não a carboidratos. PYY3-36 atravessa a BHE inibindo o apetite, atuando no núcleo arqueado.

19 Sensores Nutricionais
Intestino: Íleo, Cólon e Reto GLP-1 é estimulado por todos os 3 macronutrientes. GLP-1 atua sobre o pâncreas na estimulação à secreção de hormônios bem como no esvaziamento gástrico. GLP-1 é um regulador glicêmico. GLP-1 é ANOREXÍGENO. GLP-1 atua sobre seu receptor de GLP-1 aumentando o cálcio citossólico e ativação do nervo vago.

20 Sensores Nutricionais
Veia Porta: Ácidos graxos de cadeia longa são absorvidos e atingem os vasos linfáticos. Os demais nutrientes vão à veia porta. A parede da veia porta possui inervação vagal – glicossensores. Glicossensores portais: são ANOREXÍGENOS à proteínas. Promovem gliconeogênese.

21 Sensores Nutricionais
Fígado: Órgão que informa sobre a disponibilidade de nutrientes. Alterações na oxidação dos ácidos graxos e de ATP se refletem na membrana dos hepatócitos ativando o nervo vago.

22 Sensores Nutricionais
Pâncreas: Insulina e Amilina informam ao hipotálamo sobre a disponibilidade de glicose. Insulina atua diretamente sobre o córtex cerebral e hipotálamo. Insulina é ANOREXÍGENA. Amilina atua na área postrema com efeito ANOREXÍGENO além de diminuir o esvaziamento gástrico.

23 Sensores Nutricionais
Tecido Adiposo: Adipócito... Maior local de reserva energética. Além de liberar leptina, o tecido adiposo secreta: citocinas tais como IL-1 e α-TNF; todas com grande capacidade de estimulação vagal. Adiponectina: estimulada pelas tiazolidinedionas (via PPAR gama) e inibida pelas catecolaminas, glicocorticóides e TNF. AUMENTA a sensibilidade à insulina = ANOREXÍGENA.

24 Sensores Nutricionais - Adipocininas
Identificação: Secreção pelo tecido adiposo. In vivo: Detecção de adipocinina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial. 15 adipocininas foram identificadas.

25 Sensores Nutricionais - Adipocininas
TNF α Resistina Adiponectina IL-6 PAI-1 Leptina AGL Angiotensinogênio Visfatina IL- 1 SHARMA & CHETTY, 2005

26 Adiponectina Proteína de 30 kDa com 230 Aa. 2 receptores:
AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular. Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas. Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor!

27 Funções da Adiponectina
Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina. Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese. Músculos: trímero estimula utilização de glicose e oxidação AG. Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2.

28 Adiponectina  Captação de glicose (músculos)  Glicemia
 Oxidação lipídica  Sensibilidade à insulina  Gliconeogênese (fígado)  Expressão, proliferação de moléculas de adesão (artéria)  Adesão, proliferação, fagocitose e deposição de lipídeos em monócitos

29 Resistina Proteína de 12kDa.
Faz parte de uma família de moléculas encontradas nos sítios inflamatórios. Secretada como dímero, mas existe também como molécula de alto peso molecular. Não tem receptor identificado.

30 Funções da Resistina Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática. Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem. Regulação: Indução: corticóides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF a Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

31 Visfatina Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF). Relação entre [sangue] e IMC. Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina). Função autócrina/parácrina potencial: adipogênese.

32 PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1
PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico. Aumenta risco de IAM, AVEi, tromboembolias. PAI-1 Activity in Blood in Patients with Type 2 Diabetes Data from McGill et al. showed that PAI-1 activity is elevated in the blood of patients with type 2 diabetes, whether they are lean or obese. Obese subjects both with and without diabetes had much higher levels of PAI-1 than the nonobese subjects. PAI-1 levels are increased with hiperinsulinemia as well as with Hipertrigliceridemia. Reference: McGill JB, Schneider DJ, Arfken CL, Lucore CL, Sobel BE. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients. Diabetes 1994;43: PAI-1 aumenta com - hiperinsulinemia - hipertrigliceridemia McGill JB et al. Diabetes. 1994;43:

33 Oxintomodulina Descrita em 1980.
Liberada pelas células enteroendócrinas: duodeno e íleo. Derivado do pró-glucagon. Células L-intestinais e cerebrais produzem a porção N-terminal intacta do pró-glucagon = Glicentina + OXM + GLP-1 e GLP-2. OXM é ANOREXÍGENA, tal como o PYY3-36, obestatina, leptina, CCK, GLP-1 e glicentina. Atua em receptores GLP-1 e GLP-2. Ativam POMC/CART e inibem NPY/AgRP.

34 Sistema Endocanabinóide
Agonistas: delta 9 THC, nabilona e drabinol. Agonistas endógenos: Anandamida e 2AG. Receptores: CB1 (tecidos) e CB2 (células imunológicas). Receptores acoplados à proteína G: Inibem adenilato ciclase. Aumentam influxo de potássio. Agem como mensageiros cerebrais retrógrados: Estímulo inicia-se no neurônio pós-sináptico = ativação de fosfolipases = síntese canabinóide. Liberação na fenda sináptica ativa os CB1 pré-sinápticos. Ação parácrina e autócrina.

35 Síntese dos Endocanabinóides

36 Sistema Endocanabinóide

37 Sistema Endocanabinóide
São rapidamente degradados pelas enzimas: N-Acilfosfatidiletanolamina seletiva: FAAH. Lipase sn-1-diacilglicerol seletiva. Não são armazenados. Obesidade: diminuição da atividade da FAAH!!! Endocanabinóides aumentam os níveis de ACTH e diminuem de PRL e GH. Sistema relacionado à dependência de drogas e tabagismo!

38 Sistema Endocanabinóide
Níveis de endocanabinóides aumentam na falta de alimentação. Endocanabinóides são OREXÍGENOS. Rimonabant é um antagonista seletivo CB1 = ANOREXIA (principalmente aos doces). Mecanismo de ação dos endocanabinóides: 1. Sistema mesolímbico: reforço e incentivo à busca de alimentos = prazer! 2. Via hipotálamo: aumentam os moduladores orexígenos. 3. SNC-SNA Entérico: controlam lipogênese / ganho de peso.

39 Sistema Endocanabinóide
Efeitos do Bloqueio CB1: ANOREXÍGENO!!!

40 Hipotálamo

41 Centro Integrador: Hipotálamo
Sinais informam o hipotálamo sobre: Quantidade de glicose disponível (sérica). Quantidade de reserva energética armazenada na forma de gordura. Hipotálamo é um centro primário de informação, NÃO sendo o único a regular o metabolismo! Núcleo Arqueado: Possui receptores para leptina / insulina. Uma vez ativados, esses receptores inibem os potentes neurônios OREXÍGENOS: NPY / AgRP. Outro grupo de neurônios, estes ANOREXÍGENOS: POMC / CART.

42 Centro Integrador: Hipotálamo
Núcleo Arqueado: POMC é uma molécula precursora do α-MSH. Neurônios inibitórios do apetite (POMC/CART) e estimuladores (NPY/AgRP) estão em constante comunicação. Neurônios NPY produzem GABA que atuam sobre os neurônios POMC via receptores Y1 e GABA. NPY/AgRP e POMC/CART são sensíveis ao plasma, produtos de absorção intestinal e reserva de glicogênio e gordura. Ambos os grupos neuronais possuem receptores para leptina.

43 Centro Integrador: Hipotálamo
Núcleo Arqueado: Leptina: estimula POMC/CART e inibe NPY/AgRP. Receptor Leptina: Receptor de Citocina 1: sistema transdutor Janus-quinase. JAK-STAT. Indução de Stat 3. Ativação intracelular: ERK, PI3K (restrição alimentar) e AMPc/PDE3B. Tanto a leptina quanto a insulina atuam sobre a PI3K.

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45 Leptina: Amadurecimento do Sistema Regulador
Arc NPY/AGRP projections to the PVH develop during the postnatal period in the rat. Figure displays confocal micrographs of double-label immunofluorescence for NPY (red) and AGRP (green) in the PVH. Double-labelled fibres are shown in yellow. These images demonstrate that at postnatal day 5 (P5) that there are minimal Arc NPY/AGRP projections to the PVH, whilst there is an abundance of NPY fibres that originate from other sources. By P10 there is a significant concentration of Arc NPY/AGRP projection in the PVH, but they do not reach the adult levels until around P15. Images represent a 10-lm thick collection of optical sections collected at 0.5-lm intervals. Images were captured with a 25· oil objective (0.75 NA) and represent an area of 400 · 400 lm. Figure generously provided by Dr Kevin Grove. P5: 5 dias de vida. P10: 10 dias de vida. P15: 15 dias de vida.

46 Centro Integrador: Hipotálamo
Núcleo Arqueado: Diversas sinalizações gastrointestinais alcançam o hipotálamo: GLP-1, Grelina e PYY. Grelina (via vagal): estimula NPY/CART através do receptor do secretagogo de GH (GHS-R). PYY3-36 (via vagal): inibe o NPY/CART através do receptor Y2.

47 Centro Integrador: Hipotálamo

48 Órgãos do Sentido β α Pâncreas Tecido Adiposo Córtex Límbico
Insulina Glucagon Amilina PP Leptina Adiponectina IL-1 α-TNF Órgãos do Sentido β α V1-4 A1-2 S1-2 Pâncreas Tecido Adiposo Córtex Límbico Hormônios Nutrientes Recompensa Via Hipotálamo Tálamo e Tronco NPY AgRP POMC CART Córtex Orbitofrontal Fígado GABA Proteína Glicose Outros (?) AMPK Ínsula e Hipocampo mTOR Via Vagal Vias Autonômicas Glicossensores GLP1R Núcleos Medulares Veia Porta GHS-R JAK-STAT CCK1R 5HT3R Y2R GLP1R Grelina Leptina CCK Glicose PYY3-36 GLP-1 Boca Estômago Duodeno Jejuno/Íleo Cólon e Reto Tubo Digestivo

49 Centro Integrador: Não Só o Hipotálamo

50 Cortical inputs to hypothalamic nuclei involved in the control of food intake and energy balance. Major inputs to the hypothalamus originate in the medial prefrontal, insular and olfactory cortices, the central and medial amygdala, and the entorhinal cortex and subiculum of the hippocampal complex. The lateral hypothalamus projects back to all of the cortical areas via direct orexin (ORX), melanin-concentrating hormone (MCH), and histaminergic (Hist) projections, and indirectly, via the mesocortical dopamine system (DA) and the noradrenergic (NA), serotonergic (5-HT), and cholinergic (Ach) “arousal and attention” systems with various involvement of certain thalamic nuclei. Note that all depicted cortical areas are also directly interconnected. Abbreviations: ARC, arcuate nucleus; BL, Ce, and Me, basolateral, central, and medial nuclei of amygdala; DG, dentate gyrus of hippocampus; DMH, dorsomedial hypothalamus; LC, locus coeruleus; LHA, lateral hypothalamic area; NTS, solitary nucleus; MPOA, medial preoptic area; Pa, paraventricular nucleus; PBN, parabrachial nucleus; PPT, pedunculopontine tegmental area; RF, reticular formation; SubPa, sub-paraventricular nucleus of hypothalamus; Tu mamm, tuberal mammillary nucleus; VMN ventromedial nucleus; VTA, ventral tegmental area.

51 Integração Neuronal Diversas vias neuronais convergem para alterar a excitabilidade neuronal, expressão de peptídeos e as conexões sinápticas. Integração Intraneuronal: AMPK (AMP ativado por quinase): trata-se de uma serina-treonina quinase que responde a alterações dos níveis de energia da célula. AMPK é sensível à relação AMP/ATP. AMPK é OREXÍGENO. AMPK é inibido pela insulina, glicose e leptina; enquanto que é estimulado pela grelina.

52 Integração Neuronal Há intensa integração entre o AMPK e mTOR.
Integração Intraneuronal: mTOR (mammalian target of rapamycin): trata-se de um sensor energético que, nos tecidos periféricos, regula a síntese protéica, crescimento e divisão celular. No Hipotálamo o mTOR é sensível ao estado metabólico promovendo ANOREXIA. Há intensa integração entre o AMPK e mTOR.

53 Integração Neuronal Núcleo arqueado recebe diversas aferências do núcleo paraventricular e núcleo lateral do hipotálamo. Esses núcleos possuem diversos neuropeptídeos. AgRP atua sobre o receptor de melanocortina 3 (MC3R) e 4 (MC4R), sendo antagonista. α-MSH (POMC) atua no receptor de MC3 e MC4, sendo agonista. Essa concorrência pelo receptor é fundamental para a regulação metabólica. Deficiência do MC4R: hiperfagia, obesidade e hiperglicemia.

54 Integração Neuronal Núcleo lateral do hipotálamo:
Possui muitos neuropeptídeos: hipocretina / orexina, MSH, neurotensina e histamina. Este núcleo projeta-se: NPY/AgRP e POMC /CART. Aferências para o núcleo lateral: Circuito da recompensa. Núcleo accumbens. Córtex orbitofrontal. Complexo amigdalóide. Área tegmentar ventral (VTA). Ínsula. NTS, locus ceruleus e núcleo parabraquial.

55 Integração Neuronal Núcleo paraventricular do hipotálamo:
Realiza controle do eixo hipotálamo-hipófise. Controle de funções do SNA. Possui diversas conexões com tronco encefálico e com outros núcleos hipotalâmicos = coordenação entre SNA e alimentação.

56 Centros Superiores de Integração
Regulação “metabólica vs. cognitiva” do apetite. Hábitos. Religião. Crenças. Ambiente.

57 Centros Superiores de Integração
Cérebro aprimorou-se na habilidade de buscar alimentos. Participação: Pré-Frontal. Complexo Amigdalóide. Ínsula. Estas áreas recebem informações como: textura, cor, sabor, odor, localidade, contexto social, custo, benefício, prazer... Odor: atinge diretamente o córtex orbitofrontal.

58 Centros Superiores de Integração
Odor evoca informações espaciais. Olfato humano: Ortonasal: detecta alimentos prejudiciais ou benéficos. Retronasal: realiza a combinação da gustação com o sistema somatossensorial = sabor. Visão e audição passam por estruturas como tálamo e córtex orbitofrontal. Gustação atinge o córtex orbitofrontal via NTS, tálamo e ínsula. Informações metabólicas vão ao córtex orbitofrontal via sensores medulares e hipotálamo. Informações orais chegam ao córtex orbitofrontal via tálamo e córtex somatossensorial.

59 Centros Superiores de Integração

60 Centros Superiores de Integração

61 Centros Superiores de Integração
Hipocampo e complexo amigdalóide registram as experiências com cada alimento. Representações polimodais. Alimento evoca representações no centro da recompensa. Amargo (tóxico) = emoção negativa. Doce = emoção positiva. Anencefálicos e descerebrados mostram expressões faciais quando em contato com alimentos prazerosos, mostrando que há outras áreas além do prosencéfalo para essa função.

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63 Centros Superiores de Integração
Núcleo accumbens e Pálido ventral também participam do apetite. Agonistas opióides (mu): voracidade alimentar (doces e gordura). Antagonistas opióides: reduzem o apetite. Sistema Endocanabinóide: receptor CB1. Bloqueio do receptor CB1 = ANOREXÍGENO.

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65 Centros Superiores de Integração
Desejo alimentar: Projeções dopaminérgicas: via mesolímbica. Leptina e insulina atuam indiretamente na via mesolímbica através do hipotálamo lateral (orexina e neurotensina) projetando-se para VTA. VTA forma com o núcleo accumbens o circuito da recompensa. Córtex pré-frontal direito: modula o comportamento alimentar, atenuando-o ou exacerbando-o, fazendo planejamento motor para aquisição e deglutição. Síndrome de Prader-Willi: aumento da atividade do córtex pré-frontal ventromedial quando enxerga a glicose = Hiperfagia e obesidade.

66 Obesidade Inadequada sensibilidade aos nutrientes.
Circuito da recompensa super-estimulado. Obesidade extrema: déficit da sinalização da leptina. Obesos: possuem elevadas taxas de leptina. Resistência à leptina ??? Animais sazonais a leptina baixa atua somente no inverno (precisam comer) não no verão. Hipóteses: dieta rica em gordura (triglicerídeos) lesa ou altera a permeabilidade da BHE, dificultando a sinalização da leptina.

67 Obesidade Nos períodos de fome, os níveis de TG aumentam = supressão dos mecanismos anoréxicos. “Resistência à Leptina”: Ingestão de TG. Gravidez. Lactação: leite materno possui muito TG = Orexígeno (inibição da ação da leptina). Idade. Genética.

68 OBESIDADE E INFLAMAÇÃO
Relação com função imune: Subalimentacao: imunossupressão Obesidade: inflamação crônica Tecido adiposo possui M0 e este número aumenta com obesidade: Interação entre linfócitos e adipócitos. TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune.