Stress: O FATOR DESENCADEANTE DA DOENÇA Cardiovascular

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1 Stress: O FATOR DESENCADEANTE DA DOENÇA Cardiovascular
A Teoria da Acidez na Aterosclerose (tradução) Quarta Conferência Internacional sobre Ciências Cardíacas Avançadas King of Organs, 2012 Reino da Arábia Saudita Carlos Monteiro Infarct Combat Project

2 Em Reconhecimento Em 29 de julho de 2006, durante uma discussão no fórum interno da Rede Internacional dos Céticos Quanto ao Colesterol (THINCS), sobre o papel das forças mecânicas na aterosclerose, Melchior Meijer, um jornalista especializado na área médica, noticiou sobre a demonstração feita por cientistas da Califórnia de que o estiramento/relaxamento normal de uma artéria não produz aterosclerose, enquanto o estiramento/relaxamento em diferentes direções, simultaneamente, em cada batimento cardíaco, poderia produzir aterosclerose. O Dr. Paul Rosch, participando na discussão sobre esses achados disse que, em relação a contribuição do stress psicológico, seu amigo Meyer Texon, desenvolvedor da teoria hemodinâmica da aterosclerose, concedeu a ele em uma conversação que o stress poderia acelerar o desenvolvimento das lesões ateroscleróticas através do agravamento do mecanismo básico do shear stress (tensão tangencial hemodinâmica), que ele sentia ser o responsável. Poucos dias após, inspirado pelos achados de pesquisadores na Califórnia e pela informação trazida pelo Dr. Paul Rosch, cheguei ao esboço da teoria da acidez na aterosclerose.

3 Em Reconhecimento Gaskett demonstrou em 1880 que soluções ácidas têm efeitos na contratilidade do tecido muscular do coração e de suas artérias, colocando isso como um importante mecanismo para a regulação do fluxo sanguineo durante uma aumentada atividade metabólica. (Gaskell WH. On the tonicity of the heart and blood vessels. J Physiol 1880;3:48-75) Zsoter e colegas mostraram em 1961 que a redução do pH aumenta o fluxo sanguíneo. (Zsoter, Bandeman L, Chappel CL. The effect of local pH changes on blood flow in the dog. Am Heart J. 1961;61: )

4 Em Reconhecimento James P. Henry e Patricia M. Stephens foram os primeiros a postular em 1977 que o estresse crônico ou uma constantemente elevada atividade do sistema nervoso simpático poderia levar a aterosclerose e a doença cardiovascular.* *J.P. Henry , P.M. Stephens. Stress, Health, and the Social Environment: A Sociobiologic Approach to Medicine. Springer; First edition, Dec

5 A Teoria da Acidez na Aterosclerose
Sequência de eventos* I. Dominância simpática por estresse contínuo mais II. Deficiência na produção de componentes endógenos do tipo digital (digitalis-like compounds – DLCs) com alterações da atividade da Na(+), K(+)-ATPase resultando em: III. Redução no pH (acidez) o que aumenta a pressão de perfusão e provoca efeitos na contratilidade das artérias coronárias levando a mudanças na tensão tangencial hemodinâmica e aterosclerose como consequência. *Carlos ETB Monteiro, Ambiente ácido evocado por estresse crônico: Um novo mecanismo para explicar aterogênese, January 28, Disponível em

6 A Teoria da Acidez na Aterosclerose Introducão e Fundamentos
O coração é um órgão de alta atividade metabólica– que não pode descansar como outros músculos do corpo, sendo susceptível a quedas no pH durante a isquemia e hipóxia. A liberação crônica ou aguda de elevados níveis de catecolamina, principalmente de terminais nervosos simpáticos do tecido cardíaco, pode acelerar a glicólise miocárdica levando a um significativo aumento na produção de lactato. A associação de níveis de lipídeos aumentados, com o metabolismo anormal de lactato, pode fornecer um teste de triagem para a detecção de doença da artéria coronária, de acordo com um estudo. Outro estudo demonstrou que a anormalidade dos lipídeos no plasma e a produção de lactato miocárdico foram significantemente associados com a progressão artériográfica. O montante de lactato liberado pelo miocárdio mostrou-se estar relacionado com a severidade da doença arterial coronária. Na nossa opinião o aumento dos lipídeos no plasma apresentados nesses estudos poderia ser uma resposta à injúria do endotélio arterial devido a uma aumentada liberação de lactato e as mudanças resultantes no shear stress hemodinâmico. O conceito de resposta à injúria é suportado pela teoria da acidez na aterosclerose. (G. Jackson, et al. Diagnosis of coronary artery disease by estimation of coronary sinus lactate. British Heart Journal, 1978, 40, ; Bemis CE, Gorlin R, et al. Progression of coronary artery disease: A clinical arteriographic study. Circulation, Vol XLVII, March 1973)

7 A ativação simpática com a elevação das catecolaminas circulantes (adrenalina, etc..), causa vasoconstrição coronária e consequente redução no fluxo sanguíneo. De outro lado o aumento no lactato (ou decréscimo no pH do sangue) pode evocar o relaxamento do músculo liso vascular e aumento no fluxo sanguíneo Essas forças opostas trabalhando em sequência, com a hiperatividade do simpático levando a acidose metabólica podem, em nossa opinião, ser reconciliadas no sentido de parcialmente explicar a ocorrência do resultante estiramento/relaxamento anormal das artérias coronárias, que ocorre em diferentes direções, simultaneamente, produzindo aterosclerose. Livro: “Teoria da Acidez na Aterosclerose – Novas evidências”, 2012

8 O que causa a elevação dos níveis de colesterol no sangue?
Estudos sugerem que alguns fatores de risco para a doença arterial coronária, como por exemplo stress (ansiedade, hostilidade, exercícios físicos intensos, etc..), dietas com alto teor de carboidratos e o fumo podem aumentar os níveis de colesterol total e de lipoproteinas de baixa densidade. Também, é interessante noticiar que em condições de stress, dietas com alto teor de carboidratos e no fumo existe uma significante elevação nos níveis de lactato no sangue. Como o Dr. Malcolm Kendrick costuma dizer: "Os cigarros contêm gorduras? Não, de maneira nenhuma. Então, como pode o fumo de um cigarro, que não contêm gordura ou colesterol, depositar gordura e colesterol na parede das artérias. Qual é o mecanismo para que isso aconteça?" Referências no livro: “Teoria da Acidez na Aterosclerose – Novas evidências”, 2011

9 Fatores de risco para a aterosclerose/doença arterial coronária no ponto de vista da teoria da acidez Nos próximos slides iremos discutir sobre a desregulação do sistema nervoso autônomo como o mecanismo fundamental no stress psicológico e em outros fatores de risco para a aterosclerose/doença arterial coronária, os quais estão relacionados com a dominância do simpático, seja através da hiperatividade do simpático ou pela retração do sistema nervoso parassimpático.

10 Fatores Psicológicos Os 5 domínios psico-sociais que contribuem significativamente para a patogênese e expressão da doença arterial coronária são: Depressão; Ansiedade; Fatores de personalidade e traços de caráter; Isolação social; Stress Crônico. (Alan Rozanski, James A. Blumenthal and Jay Kaplan. Impact of Psychological Factors on the Pathogenesis of Cardiovascular Disease and Implications for Therapy. Circulation. 1999;99: ; Veith RC et al. Sympathetic nervous system activity in major depression. Basal and desipramine-induced alterations in plasma norepinephrine kinetics. Arch Gen Psychiatry May;51(5):411-22)

11 Idade Aterosclerose e idade estão intimamente vinculados, sendo o melhor exemplo da relação da idade com a doença. É geralmente aceito que a atividade do sistema nervoso simpático aumenta progressivamente com a idade. Também que o aumento nos níveis de noradrenalina no plasma podem ser mediados pela diminuição da sensibilidade do sistema baroreflexo, relacionada à idade. (Ziegler MG, Lake CR and Kopin IJ. Plasma noradrenaline increases with age. Nature 261, (27 May 1976); Shimada and all. Age-related changes of baroreflex function, plasma norepinephrine , and blood pressure. Hypertension 7: , 1985; Narkiewicz et al. Gender-selective interaction between aging, blood pressure and sympathetic nerve activity. Hypertension 2005;45: )

12 Dislipidemia Um estudo recente demonstrou que a predominância do simpático pode favorecer o desenvolvimento de uma hipertensão contínua e hipercolesterolemia precoce, e levar a uma aumentada susceptibilidade a complicações vasculares. (Palatini P, et al. Evolution of blood pressure and cholesterol in stage 1 hypertension: role of autonomic nervous system activity. Journal of Hypertension 2006, 24: )

13 Hipertensão A hipertensão é considerada como um importante fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose, com esses processos partilhando de alguns mecanismos comuns. O endotélio é usualmente colocado como o provável foco central para os efeitos em ambas doenças, com evidências levando a postulação de que a hipertensão predispôe e acelera a aterosclerose. A ativação do simpático desempenha um importante papel na regulação da pressão sanguínea. (Grassi G, Seravalle G et al. Sympathetic and baroreflex cardiovascular control in hypertension-related left ventricular dysfunction. Hypertension 2009;53: ; Grassi G, Bertoli S, Seravalle G. Sympathetic nervous system: role in hypertension and in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010, Nov 10; Joyner MJ, Charkoudian N and Wallin BG. Sympathetic nervous system and blood pressure in humans. Individualized patterns of regulation and their implications. Hypertension 2010; 56:10-16)

14 Doença Renal Crônica Pacientes com doença renal crônica têm um aumentado risco de doença cardiovascular aterosclerótica. Um marcante aumento na descarga simpatética neural, da forma como foi avaliada através da técnica microneurográfica, foi mostrada ocorrer no estágio pré-dialise da doença renal crônica. Evidência recente, no entanto, indica que também nas fases clínicas precoces da doença renal, a ativação simpática também é detectável. Dados adicionais mostram que os mecanismos simpatéticos neurais participam na progressão da doença renal e/ou hipertensiva, favorecendo o desenvolvimento de danos no órgão relacionado. (Grassi G, Bertolli S, Seravalle G. Sympathetic nervous system: role in hypertension and in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012 Jan;21(1):46-51.)

15 Diabetes Pacientes com diabetes têm um aumentado risco para a aterosclerose. Há muito tempo foi reconhecido que a neuropatia autônoma cardíaca aumenta a morbidade e mortalidade no diabetes e pode ter um maior poder preditivo do que os fatores de risco traditionais quanto a eventos cardiovasculares. A significativa morbidade e mortalidade no diabetes pode agora ser atribuída ao desbalanceamento autonômico entre o sistema nervoso simpático e o parassimpático, de regulação da função cardiovascular. (Beckman JA,Creager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA. 2002; 287(19): ; Vinik AI, Zieglert D. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? Diabet. Med. 28, (2011)

16 O Fumo O fumo de cigarros aumenta agudamente o tráfego do nervo simpático aferente, como também a liberação de norepinefrina/noradrenalina e epinefrina/adrenalina. Os efeitos simpático-excitatórios agudos do fumo sobre o sistema cardiovascular são parcialmente mediados pela liberação de catecolaminas, excitação do nervo simpático do músculo e aumento da sensibilidade quimio-receptora periférica, consecutiva a estimulaçao do receptor nicotínico no sistema nervoso autônomo. Tanto o fumo ativo quanto a exposição ambiental ao fumo de cigarros estão associados com a progressão da aterosclerose como indexado pela medida da espessura da intima média da carótida avaliada por ultra-som. A espessura da intima medial da carótida é uma medida substituta válida para a aterosclerose coronária. Os níveis de lactato no sangue aumentam após o fumo passivo. (Niedermaier ON, Smith ML. Influence of cigarette smoking on human autonomic function. Circulation 1993, 88: ; Adamopoulus D, van de Borne P and Argacha JF, New insights into the sympathetic, endothelial and coronary effects of nicotine. Clin Exp Pharmacol Physiol 2008; 35(4): ; Howard G et al, Cigarette smoking and progression of atherosclerosis: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. JAMA, 1998 Jan 14;279(2): Yarlioglues M. Kaya MG et al. Dose-dependent acute effects of passive smoking on left ventricular cardiac function in health volunteers. J Investig Med 2012 , Feb; 60 (2): )

17 Poluição do Ar Um recente estudo em humanos confirmou a associação da exposição a poluição do ar ambiente com a aterosclerose, através da progressão da espessura da intima medial da carótida. Também alguns investigadores demonstraram que a contínua exposição as partículas poluidoras do ar decrescem a variabilidade na frequência cardíaca e podem levar a uma debilitação no controle autônomo com potencial aceleração na progressão da aterosclerose. (Nino Kunzli et al. "Ambient Air Pollution and the Progression of Atherosclerosis in Adults." PloS ONE 5(2): e9096, February 8, 2010; Duanping Liao et al. Association of Higher Levels of Ambient Criteria Pollutants with Impaired Cardiac Autonomic Control: A Population-based Study, Am J Epidemiol 2004;159:768–777; C. Arden Pope III et al. Ambient Particulate Air Pollution, Heart Rate Variability, and Blood Markers of Inflammation in a Panel of Elderly Subjects. Environmental Health Perspectives, V 112; N 3: March 2004; Heikki V et al. Heart Rate Variability and Progression of Coronary Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999;19: )

18 Barulho O barulho do tráfego de ruas e estradas movimentadas e do ruído de aeronaves próximo a aeroportos provoca estresses semelhantes a outros estressores ambientais. Nestas situações de excitação do sistema nervoso simpático, aumentam as concentrações de hormônios do estresse. Estudos laboratoriais e epidemiológicos têm demonstrado uma relação entre o barulho e as doenças cardiovasculares. Babisch W. Stress hormones in the research on cardiovascular effects of noise. Noise Health 2003;5:1-11; Babisch W. Transportation noise and cardiovascular risk: updated review and synthesis of epidemiological studies indicate that the evidence has increased. Noise Health 2006;8:1–29; Eriksson C, Rosenlund M, Pershagen G, Hilding A, Ostenson C, Bluhm G. Aircraft noise and incidence of hypertension. Epidemiology 2007;18:716–721; Jarup L, Babisch W, Houthuijs D, Pershagen G, Katsouyanni K, Cadum E, Dudley M, Savigny P, Seiffert I, Swart W, et al. Hypertension and exposure to noise near airports: the HYENA Study. Environ Health Perspect 2008;116:329–333.

19 Dietas com Alto Teor de Carboidratos
Está bem estabelecido que a atividade do sistema nervoso simpático é também influenciada pela ingestão de alimentos , e que a composição da dieta desempenha um importante papel. Dietas com alto teor de carboidratos , particularmente na forma de carboidratos altamente glicêmicos, têm a capacidade de diretamente induzir a disfunção endotelial, inflamação vascular e subsequênte desenvolvimento de aterosclerose. Um estudo de 2009 defende que o largo uso de alimentos amiláceos e açúcares trouxe um novo problema metabólico: Uma atividade do sistema nervoso simpático cronicamente aumentada, onde uma nutrição com um index altamente glicêmico tem sido sugerido desempenhar um papel chave na patogênese da hipertensão e da aterosclerose. De outro lado a ingestão de proteinas ou gorduras não tem um significativo efeito simpático-excitatório. (Koop W. The atherogenic potential of dietary carbohydrate. Preventive Medicine 42 (2006): ; Koop W. Chronically increased activity of the sympathetic nervous system: our diet-related “evolutionary” inheritance. The Journal of Nutrition, Health & Aging Volume 13, Number 1, 2009; Welle S, et al Thermic effect of feeding in men: Increased plasma norepinephrine levels following glucose but not protein or fat consumption. Metabolism 1981; 30: ; Tentolouris et al. Differential effect of high-fat and high carbohydrate isoenergetic meals on cardiac autonomic nervous system activity in lean and obese women. Metabolism 2003; 52: )

20 Apneia Obstrutiva do Sono
A prevalência da doença arterial coronária é de 3 a 5 vezes maior em pacientes com apneia obstrutiva do sono (OSA) comparada com o grupo de controle. Uma aumentada espessura da intima medial da carótida e a ocorrência de placas ateroscleróticas foi relatada em pacientes com OSA sem qualquer outra morbidade significativa. Os pacientes com OSA experimentam hipoxemia intermitente e retenção de CO2 que modificam as respostas autônomas e hemodinâmicas ao sono. A hipóxia crônica intermitente pode levar a hiperatividade simpática. (Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea–hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: 1046–1053; Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic nerve activity during sleep in normal subjects. N Engl J Med 1993; 328 : 303-7; Johnson, T. S. and all. Greenberg HE, and all. Chronic intermittent hypoxia increases sympathetic responsiveness to hypoxia and hypercapnia. J Appl Physiol 1999; 86: 298–305)

21 Disfunção Erétil Alguns estudos recentes demonstraram que a aterosclerose coronária é mais severa em pacientes com disfunção erétil vascular (ED), com indicações de que ED possa ser um sinal de alerta antecipado de aterosclerose coronária. Um desses estudos mostrou que homens com ED idiopática têm evidências de disfunção endotelial na resistência vascular do antebraço, aumentada pressão de pulso e comprometida variabilidade da frequência cardíaca. Os autores desse estudo disseram que esses achados suportam o conceito de que a ED seja um preditor da disfunção cardiovascular e um precursor da doença cardiovascular clínica. Um outro estudo bastante recente também demonstrou que pacientes com ED exibiram uma diferente variabilidade na frequência cardíaca, comparada com o grupo de controle. Isso sugeriu aos autores de que pacientes com ED possam ter algum tipo de desbalanceamento no sistema nervoso autônomo (SNA), e que é possível que esse desbalanceamento geral do SNA seja uma das causas de ED. (Chiurlia E et al. Subclinical coronary artery atherosclerosis in patients with erectile dysfunction. J Am Coll Cardiol, 2005; 46: ; Stuckey BG, Walsh JP et al. Erectile dysfunction predicts generalised cardiovascular disease. Evidence from a case control study. Atherosclerosis 2007, 194(2):458-64; Lee JY et al. Heart rate variability in men with erectile dysfunction. Int Neurourol J 2011;15:87-91)

22 Síndrome Metabólica A síndrome metabólica é associada com um aumentado risco para o desenvolvimento tanto da doença cardiovascular quanto do diabetes tipo-2, em humanos. A obesidade central e a resistência à insulina são consideradas como uma representação dos fatores comuns fundamentais para essa síndrome, a qual caracteriza um estado crônico de baixo grau inflamatório . Diversos marcadores de condução adrenérgica, tais como norepinefrina no plasma, excesso de norepinefrina nos terminais de nervos adrenérgicos , frequência cardíaca e outros, com ativação do simpático, têm mostrado um aumento nas diferentes condições aglomeradas na síndrome metabólica como por exemplo nos estados de obesidade, hipertensão e de resistência à insulina. (Paoletti R, Bolego C, Poli A, and Cignarella A. Metabolic Syndrome, Inflammation and Atherosclerosis. Vasc Health Risk Manag June; 2(2): 145–152; Mancia G, Bousquet P et al. The sympathetic nervous system and the metabolic syndrome. Journal of Hypertension 2007, 25 (5): ; Grassi G, Quarti-Trevano F et al. Cardiovascular risk and adrenergic overdrive in metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007, 17(6): )

23 Infecção através de Bacteremia
A doença periodontal, uma das mais comuns infecções bacterianas crônicas, pode representar um cenário favorável para se verificar a conexão entre infecção e aterosclerose/doença cardiovascular. Vários estudos estão sugerindo uma fonte oral para a placa aterosclerótica e bactéria associada, com a demonstração da presença de patógenos periodontais viáveis nas placas ateroscleróticas. Nesse sentido uma interessante hipótese foi proposta em 2004 onde a infecção periodontal pode levar a curtos episódios de bacteremia com a inoculação da placa aterosclerótica por patógenos periodontais. Entretanto, importante informação é deixada de lado pela maioria dos investigadores que estudam a conexão entre a infecção oral e aterosclerose/doença cardiovascular. … Esses investigadores não tomam em consideração de que o sistema nervoso simpático é intensamente ativado durante a bacteremia. (Gaetti-Jardim E et al. Quantitative detection of periodontopathic bacteria in atherosclerotic plaques from coronary arteries. J Med Microbiol 58:1568–1575, 2009; Leinhardt DJ et al. Plasma NE concentrations do not accurately reflect sympathetic nervous system activity in human sepsis. Am J Physiol 1993; 265:E2848; Straub RH et al. Ablation of the sympathetic nervous system decreases gram-negative and increases gram-positive bacterial dissemination: key roles for tumor necrosis factor/phagocytes and interleukin-4/lymphocytes. Infect Dis Aug 15;192(4):560-72)

24 Sal Existe atualmente uma intensa discussão sobre os benefícios ou potencial prejuízo na redução indiscriminada de sal pela população em geral. Dentro de nosso ponto de vista tanto a restrição quanto uma exagerada ingestão de sal podem resultar em aterosclerose/doença arterial coronária. A razão é que em ambos os casos existe uma estimulação do sistema nervoso simpático. (Livro “Teoria da acidez na aterosclerose – Novas evidências”, por Carlos Monteiro. Capítulo: ‘Tanto a restrição quanto um alto consumo de sal podem resultar em doença cardiovascular’, 2011; Stolarz-Skrypek K, et al. Fatal and nonfatal outcomes, incidence of hypertension, and blood pressure changes in relation to urinary sodium excretion. JAMA 2011; 305: ; Guido Grassi, et al. Short- and Long-Term Neuroadrenergic Effects of Moderate Dietary Sodium restriction in Essential Hypertension. Circulation. 2002;106: ; 'Volume-expanded' hypertension: the effect of fluid overload and the role of the sympathetic nervous system in salt-dependent hypertension, Journal of Hypertension, V30; N1: January 2012)

25 Insônia A Insônia é caracterizada por uma constante hiperativação do sistema simpático. Em 1999 foi lançada uma hipótese qe que a insônia pode estar relacionada com estressores contínuos e disfunção autônoma, a qual aumenta o risco de problemas cardíacos. de Zambotti M, Covassin N, Sarlo M, De Min Tona G, Trinder J, Stegagno L. Nighttime cardiac sympathetic hyper-activation in young primary insomniacs. Clin Auton Res Feb;23(1):49-56; Schwartz S, McDowell Anderson W, Cole SR, Cornoni-Huntley J, Hays JC, Blazer D. Insomnia and heart disease: a review of epidemiologic studies. J Psychosom Res Oct;47(4):313-33)

26 Outros fatores de risco para a aterosclerose/Doença arterial coronária no ponto de vista da teoria da acidez

27 Homocisteina A hiperhomocisteinemia tem sido relatada estar associada tanto com a alteração da estrutura vascular quanto ao aumento do risco cardiovascular. Alguns estudos têm mostrado um relacionamento entre a homocisteina e fatores de risco psicológicos para a doença cardiovascular, como por exemplo hostilidade e raiva. Contudo, um estudo subsequênte revelou que não existe evidência para uma associação entre os níveis de homocisteina e função autônoma cardiovascular tanto em diabéticos quanto em individuos não diabéticos. Então, de acordo com esse estudo posterior, a disfunção autônoma cardiovascular não ajuda a explicar porque a homocisteinemia está relacionada com a mortalidade cardiovascular. Minha opinião sobre o mecanismo fisiopatológico é que a homocisteina e seus derivativos ácidos poderiam contribuir para o fluxo sanguíneo ácido que leva a uma aumentada pressão de perfusão e efeitos na contratilidade das artérias coronárias, resultando em mudanças no shear stress hemodinâmico que termina provocando a aterosclerose/doença arterial coronária. (Stoney CM, Engebretson TO. Plasma homocysteine concentrations are positively associated with hostility and anger. Life Sci. 2000;66(23): ; Spoelstra-De Man AM, Smulders YM et al. Homocysteine levels are not associated with cardiovascular autonomic function in elderly Caucasian subjects without or with type 2 diabetes mellitus: the Hoorn Study. J Intern Med Dec;258(6): )

28 Poluentes Químicos e Orgânicos
Os estudos associando a doença cardiovascular com a exposição a certos quimicos como por exemplo ácido perfluorooctanoico , arsênico, chumbo e cádmio, além de alguns poluentes orgânicos persistentes, lembra os experimentos do início do século passado, mostrando que cães e coelhos alimentados com ácidos desenvolveram lesões ateroscleróticas. Na nossa opinião os efeitos que geraram lesões ateroscleróticas nesses experimentos com animais foram causados não somente por uma acidez crônica mas também relacionada com uma intensa ativação do sistema simpático, provocada pela ingestão de ácidos. Shankar A, Xiao J, Ducatman A. Perfluorooctanoic Acid and Cardiovascular Disease in US Adults. Archives of Internal Medicine, 2012; Hsieh YC, Lien LM et al. Significantly increased risk of carotid atherosclerosis with arsenic exposure and polymorphisms in arsenic metabolism genes. Environ Res Aug;111(6):804-10; Revis NW, Zinsmeister AR, Bull R. Atherosclerosis and hypertension induction by lead and cadmium ions: an effect prevented by calcium ion. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78 : ; Messner B, Knoflach M, Seubert A, Ritsch A, Pfaller K, Henderson B, et al. Cadmium is a novel and independent risk factor for early atherosclerosis mechanisms and in vivo relevance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 1392 – 1398; P. Monica Lind, Bert van Bavel, Samira Salihovic and Lars Lind. Circulating Levels of Persistent Organic Pollutants (POPs) and Carotid Atherosclerosis in the Elderly. Environ Health Perspect 120:38–43 (2012); Loeb, O., Ueber experimentelle Arterienveraender ungen mit besonderer Beruecksichtigung der Wirkung der Milchsaeure auf Grund eigener Versuche, Deutsch. med. Wchnschr., I913, xxxix, I819; I. Adler, ‘Studies in Experimental atherosclerosis - A preliminary report”, The Journal of Experimental Medicine, 1913.

29 Quimioterapia Estudos recentes sugerem que a quimioterapia possa ser um fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. Sajima T, Tanabe A et al. Impact of platinum-based chemotherapy on the progression of atherosclerosis. Climateric 2011 Feb;14 (1): 31-40; Kalabova H, Melichar B et al. Intima-media thickness, myocardial perfusion and laboratory risk factors of atherosclerosis in patients with breast cancer treated with anthracycline-based chemotherapy. Med Oncol 2011 Dec; 28 (4): )

30 Radiação Ionizante A radiação pode induzir a aterosclerose. Estudos epidemiológicos recentes evidenciam que um excesso no risco de doença cardiovascular pode estar associada com radiação moderada e até de baixa dosagem. É reconhecido por mais de 50 anos os efeitos da radiação sobre o sistema nervoso. A esse respeito o pesquisador W. O. Caster, enfatizou em Simpósio quanto aos “Efeitos da Radiação Ionizante sobre o Sistema Nervoso” patrocinado pela International Atomic Energy Agency (IAEA), em 1961: "A resposta do sistema nervoso central pode ser um importante fator subjacente na causa de muitas das manifestações comuns de danos da radiação” Andrea Borghini et al. Ionizing radiation and atherosclerosis: Current knowledge and future challenges. Atherosclerosis 2013, V 230; I 1: 40 – 47

31 Infarto do Miocárdio Um fator de risco paradoxal?
Estudos recentes mostram que o infarto agudo do miocárdio leva a aceleração da aterosclerose. No nosso ponto de vista isso acontece porque a aguda atividade simpática durante o infarto do miocárdio resulta em acidose láctica e acumulação de lactato o que leva a um aumento na pressão de perfusão e efeitos na contratilidade das artérias coronárias, com mudanças na tensão tangencial hemodinâmica , e consequentemente terminando em aterosclerose. mecanismo suportado pela teoria da acidez na aterosclerose. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, et al. Myocardial infarction accelerates atherosclerosis. Nature Jul 19;487(7407):325-9; Hui Wang, Daniel T. Eitzman. Acute myocardial infarction leads to acceleration of atherosclerosis. Atherosclerosis, Volume 229, Issue 1 , Pages 18-22, July 2013

32 Doenças Associadas: Elevação no Ácido Láctico ou Lactato
Em adição ao diabetes e a hipertensão existem diversas doenças associadas com a aterosclerose/doença arterial coronária onde o denominador comum é a elevação do ácido láctico ou lactato, por exemplo: psoriase, artrite reumatóide, osteoporose e enxaqueca. Certamente, o aumento nos níveis de ácido láctico/lactato poderia estar relacionado também com um sistema nervoso autônomo alterado , com a predominância do simpático. (Stephen O Crawford et al, Association of blood lactate with type 2 diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities Carotid MRI Study. International Journal of Epidemiology 2010;1–9; F. E. Demartini, P. J. Cannon, W. B. Stason, and J. H. Laragh. Lactic Acid Metabolism in Hypertensive Patients. Science 11 June 1965, Vol no. 3676; Gelfand JM. Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: cohort study using the General Practice Research Database. Eur Heart J Dec 27.; Malina L, Volek V, Bielicky T. The activity of lactate dehydrogenase in the erythrocytes in psoriasis. Z Haut Geschlechtskr Oct 1;44(19):877-9; Roman M. J, et al. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2006; 144: ; Gobelet C and Gerster J. C. Synovial fluid lactate levels in septic and non-septic arthritides. Annals of the Rheumatic diseases, 1984, 43, ; Dekkers JC et al. Elevated sympathetic nervous system activity in patients with recently diagnosed rheumatoid arthritis with active disease. Clin Exp Rheumatol Jan-Feb;22(1): Larus S Gudmundsson, Ann I Scher, Thor Aspelund, et al. Migraine with aura and risk of cardiovascular and all cause mortality in men and women: prospective cohort study, BMJ 2010;341:c3966; Okada H, Araga S, Takeshima T, Nakashima K. Plasma lactic acid and pyruvic acid levels in migraine and tension-type headache. Headache Jan;38(1):39-42)

33 Indivíduos com menor grau ou ausência de aterosclerose

34 Porque a Aterosclerose é mais Suave ou Inexistente em Indivíduos com Síndrome de Down?
Diferentes estudos de necropsia têm mostrado que a ocorrência de aterosclerose é mais suave ou não-existente em pessoas com síndrome de Down (DS). Uma razoável explicação para a reduzida incidência de aterosclerose é a regulação autônoma alterada em pessoas com DS, com efeitos de menores mudanças na sensibilidade baroreflexa e na resposta excitatória do sistema nervoso simpático. A reduzida resposta do sistema simpático ao stress na DS é apoiada pelos baixos níveis circulantes de catecolaminas em resposta ao exercicio incrementado na bicicleta ergométrica. (Ylä-Herttuala S, Luoma J, Nikkari T, Kivimäki T. Down's syndrome and atherosclerosis. Atherosclerosis, 1989 Apr;76(2-3):269-72; Murdoch JC, Rodger JC, Rao SS, Fletcher CD, Dunnigan MG. Down's syndrome: an atheroma-free model? Br Med J Jul 23;2(6081):226-8; Iellamo F, Galante A, et al. Altered autonomic cardiac regulation in individuals with Down syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol Dec;289(6):H ; Bo Fernhall and Mari Otterstetter. Attenuated responses to sympatho-excitation in individuals with Down syndrome. J Appl Physiol 94: 2158–2165, 2003); Eberhard Y, Etarradossi J and Terminarias A. Biochemical changes and catecholamine response in Down’s syndrome adolescents in relation to incremental maximal exercise. J Ment Defic Res 35: , 1991)

35 Porque a Aterosclerose é Mais Suave em Índivíduos que Sofrem de Alcoolismo?
Estudos de necropsia têm mostrado que indivíduos que sofrem de alcoolismo têm um grau significativamente menor de aterosclerose nas artérias coronárias. Um artigo publicado em 2002 pode ter uma resposta para essa questão. William Lovallo, um dos autores desse artigo, disse em entrevista ao EurekAlert , que: “Antes de testar os alcoólicos para verificar as respostas deles a uma tarefa de falar em público, os pesquisadores precisavam primeiro saber se seu sistema nervoso simpático estaria capaz de responder totalmente. “Isso nos diria se seu embotamento foi específico para estressores psicológicos como falar em público”, disse Lovallo, "ou devido a um déficit autonômico generalizado.“ Os pacientes reagiram como se o desafio social de falar em público não tivesse nenhum significado para eles. O sistema nervoso simpático pareceu normal, mas a resposta deles ao estressor social foi quase ausente. Quando enfrentaram o estressor significativo social, nenhuma parte do mecanismo de luta-fuga deles estava funcionando." ico (Leary T. Atherosclerosis, the important form of arteriosclerosis, a metabolic disease. Vol 104, N7. JAMA, 1935; Thomsen JL. Atherosclerosis in alcoholics. Forensic Sci Int Oct 30;75(2-3): and in Ugeskr Laeger Feb 3;159(6):757-60; Tera L. Panknin, Stacey L. Dickensheets, Sara J. Nixon, William R. Lovallo. Attenuated Heart Rate Responses to Public Speaking in Individuals With Alcohol Dependence. Alcohol Clin. Exp. Res Jun; 26 (6): 841

36 reversão ou menor progressão da Aterosclerose

37 Agentes Simpatolíticos Podem Reduzir a Progressão da Aterosclerose
Estudos mostraram que macacos rhesus submetidos a agentes simpatolíticos do tipo beta-bloqueadores ou simpatectomia torácica bilateral cirúrgica, tiveram uma marcante redução na progressão da aterosclerose. O primeiro ensaio randomizado mostrando que beta-bloqueadores podem reduzir a taxa de progressão da espessura da intima medial (IMT) da carótida em indivíduos livres de sintomas e clínicamente saudáveis, foi publicado em Uma recente análise de dados de 4 ensaios de ultrasonografia intravascular envolvendo pacientes confirmou que a terapia através de beta-bloqueadores está associada com uma reduzida progressão nos ateromas. Um estudo feito por Strawn e colegas em 1991 indicou que a disrupção social está associada tanto com a excitação do sistema nervoso simpático e índices de disfunção endotelial, efeitos que podem ser prevenidos através do tratamento com agentes beta-bloqueadores. Também interessante é o estudo que mostra um decréscimo na taxa glicogenolítica, concentração de lactato no plasma e depuração do lactato após o bloqueio Beta-adrenérgico com propranolol, provavelmente um efeito indireto de sua propriedade simpatolítica. (Lichtor T et al The sympathetic nervous system and atherosclerosis. J Neurosurg Dec;67(6):906-14; Hedblad B et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation Apr 3;103(13): ; Sipahi I et al B-Blockers and progression of coronary atherosclerosis; Pooled analysis of 4 intravascular trials. Annals of Internal Medicine, 3 July, V147; Issue 1: 10-18; Strawn WB and all. Endothelial dysfunction in response to psychosocial stress in monkeys. Circulation Research 1991; 68: ; Issekutz B Jr. Effect of beta–adrenergic blockade on lactate turnover in exercising dogs. J Appl Physiol 1984; 57: 1754–59).

38 Agentes Simpatolíticos Podem Reduzir a Progressão da Aterosclerose
Dentro de nosso conhecimento apenas um estudo angiográfico avaliou dados sobre regressão (15%), inalterabilidade (62%) ou progressão (23%) da aterosclerose em pacientes tratados com glicosideos cardíacos, que também têm propriedades simpatolíticas. (Mesquita QHde, et al. Preservação funcional do miocárdio isquêmico pelo cardiotonico a longo prazo: recateterização de 29 casos. Medicina de Hoje, março 1978)

39 A Redução do Stress Leva a Reversão ou Menor Progressão da Aterosclerose
Regressão da aterosclerose em mulheres que estavam livres de estresse, medida através do uso de angiografia quantitativa serial; Decréscimo na IMT da carótida em Afro-Americanos com hipertensão submetidos a redução do estresse através da Meditação Transcendental; Decréscimo na IMT da carótida relacionado com pessoas idosas, com múltiplos fatores para a doença arterial coronária, submetidas ao tratamento dentro da medicina Maharishi Vedic, a qual também inclui a redução do estresse através do programa de Meditação Transcendental; Intervenção através da ioga retarda a progressão ou aumenta a regressão da aterosclerose coronária, em pacientes com doença arterial coronária mais grave; A respiração lenta aumenta a sensibilidade baroreflexa e reduz a atividade simpática com efeitos benéficos na doença arterial coronária. (Carlos ETB Monteiro, Ambiente ácido evocado por estresse crônico: Um novo mecanismo para explicar aterogênese, January 28, Disponível em Livro “Teoria da Acidez na Aterosclerose: Novas Evidências”, 2011)

40 A Função Baroreflexa e o Sistema Nervoso Autônomo
É interessante notar sobre o enfraquecimento ou decréscimo da sensibilidade baroreflexa em frente de alguns fatores chave para a aterosclerose, doença cardiovascular e derrame, como por exemplo no envelhecimento, ingestão de açúcares, em especial dietas com alto teor de frutose, e fumo. De fato existem alguns estudos mostrando que na aterosclerose bilateral da carótida e em uma maior espessura da intima medial da carótida a sensibilidade baroreflexa é reduzida ou comprometida. De outro lado o resultado da melhoria do baroreceptor é a inibição do sistema nervoso simpático e a ativação do sistema nervoso parassimpático. Medicamentos do tipo beta-bloqueadores e glicosídeos cardíacos podem aumentar a sensibilidade baroreflexa com possíveis efeitos positivos sobre a aterosclerose. (Nasr N et al. Baroreflex sensitivity is impaired in bilateral carotid atherosclerosis. Stroke;36: ; Gianoros PJ et al. Greater intima-media thickness in the carotid bulb is associated with reduced baroreflex sensitivity. Am J Hypertens. 2002;15(6): ; Truijen J et al. Baroreflex sensitivity is higher during acute psychological stress in healthy subjects under B-adrenergic blockade. Clin Sci (Lond), Feb 2011; 120(4): ; Schobel HP et al Contrasting effects of digitalis and dobutamine on baroreflex sympathetic control in normal humans, Circulation V84,

41 β - bloqueadores, Uma Espada de Dois Gumes?
Um estudo recente confirmou que o uso de betabloqueadores parece não ser de qualquer benefício em três grupos distintos de pacientes ambulatoriais estáveis: aqueles com doença arterial coronária mas sem história de infarto do miocárdio; aqueles com uma remota história de infarto do miocárdio (um ano ou mais); e aqueles com apenas fatores de risco coronário. Também, o efeito dos betabloqueadores como um tratamento para a hipertensão primária tem sido questionado. Em um estudo de meta-análise publicado no Jornal Lancet em 2005 os autores disseram que os efeitos dos beta-bloqueadores comparados com placebo é menos do que ótimo, com nenhuma diferença para o infarto do miocárdio mas com um elevado risco de derrame. Além disso, em um estudo randomizado publicado no Jornal Lancet em 2008 seus autores disseram que existiram mais óbitos no grupo tomando o Metoprolol do que no grupo tomando placebo, em pacientes se submetendo a cirurgia não-cardíaca (129 versus 97 patients). Desta forma, enquanto os beta-bloqueadores parecem eficientes na aterosclerose, seus pobres resultados nessas situações clínicas poderiam estar relacionados com seus efeitos de hipo-contratilidade generalizada, como sugerido pelo Dr. Quintiliano H. de Mesquita, em 1979. (Bangalore S, Steg PHG, Deedwania P, et al. Beta blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA 2012; 308: ; Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should B blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366: ; POISE study group. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE Trial): a randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: ; Mesquita, QH, Book Myogenic Theory of Myocardial Infarction, 1979)

42 Marcadores Externos de Risco para a Aterosclerose
Calvicie Um padrão severo de calvicie no topo da cabeça é considerado como um aumentado fator de risco de aterosclerose subclínica. Uma postulação feita em 1997 por Marino Salin, da Italy, diz que em um excesso do tom adrenérgico no sistema metabólico, existirá também vasoconstrição, isquemia e hipóxia e se existir hipóxia a glicólise levará a produção de ácido láctico que causa um dano cáustico na bainha interior e essa bainha parecerá aumentar acima da cutícula de cabelos Vínco no Lóbulo da Orelha Um vínculo diagonal no lóbulo da orelha é outro marcador externo para a doença arterial coronária. Interessante é que o lóbulo da orelha é um local para determinação da concentração de lactato no sangue o qual, em nossa opinião, pode ser o culpado por esse vínco no lóbulo da orelha. Dogramaci AC et al. Is androgenetic alopecia a risk for atherosclerosis? J Eur Acad Dermatol Venereol Jun;23(6):673-7.; Marino Salin e Andrea Marliani,, “TricoItalia” (Firenze) marzo 1997, Bolletino della Società Italiana di Tricologia, La Teoria e la Clinica delle “Incidenze” nelle Alopecie. Cumberland GD et al. Earlobe creases and coronary atherosclerosis. The view from forensic pathology. Am J Forensic Med Pathol Mar;8(1):9-11.

43 Apresentações em Video e Powerpoint sobre a Teoria da Acidez na Aterosclerose
Apresentações em video e Powerpoint, artigos e outras informações sobre a teoria da acidez em:

44 Livro “Teoria da Acidez na Aterosclerose – Novas Evidências”, 2011
Nesse livro exploramos com profundidade os fatores de risco e as explicações fisiopatológicas da aterosclerose sob o ponto de vista da teoria da acidez. Nosso livro versão em português está sendo oferecido para leitores Kindle pela Amazon.com. A edição impressa está sendo distribuida pelo Clube de Autores, Agbook e outras livrarias na Internet