Herança Multifatorial

Apresentação em tema: "Herança Multifatorial"— Transcrição da apresentação:

1 Herança Multifatorial

2 Genético Ambiental Distrofia muscular Duchenne
Estenose Hipertrófica Piloro Tuberculose Diabetes Genético Ambiental Espinha bífida Fenilcetonúria Raras Unifatoriais Risco recorrência mais alto Comuns Multifatoriais Risco recorrência mais baixo

3 Multifatorial = Poligênica
Gene = Fator Multifatorial = Poligênica

4 Multifatorial = Poligênica
Gene = Fator Multifatorial = Poligênica (Complexa, descontínua) (Quantitativa, contínua) Jorde: na herança multifatorial, temos influência do ambiente. Na poligênica, não.

5 Doenças monogênicas Doenças multifatoriais Fenótipo Y Gene A
Fenótipo X Doenças multifatoriais Fenótipo Y Ambiente Gene C gene B Gene D

6 Genética das doenças comuns
Herança multifatorial Prevalência ao nascimento: 5% Prevalência na população: 60%

7 Genética das doenças comuns: Doença de Hirschsprung
Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - AUSÊNCIA DE PERISTALSE 1:5.000 recém-nascidos Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o cólon Pode ser isolado (herança multifatorial) ou associado a outras malformações congênitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).

8 Síndrome de Waardenburg
Tipos: I: presença de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL II: ausência de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL III: malformações de membros superiores (PAX3) IV: doença de Hirschsprung

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10 Genética das doenças comuns: Doença de Hirschprung
Mutações em muitos e diferentes genes podem causar a doença Gene RET - 10q tirosina quinase - oncogene Ligantes do RET - gdnf Receptor da endotelina B - 13q22 Endotelina q13 Lócus não identificado - 19q31 - aumenta a penetrância

11 Genética das doenças comuns: Outros exemplos
Câncer Obesidade Níveis de colesterol plasmáticos Doenças psiquiátricas e distúrbios comportamentais Alcoolismo Doenças auto-imunes

12 Genética das doenças multifatoriais: características
Não apresentam herança mendeliana clássica Agregação familiar Fatores não genéticos desempenham um papel importante

13 Genética das doenças comuns: como se investiga?
Estudos de agregação familiar: risco relativo em relação à população em geral

14 Genética das doenças comuns: como se investiga?
Estudos de adoção - Prole adotada de pais afetados x não-afetados Estudos de gêmeos: Monozigóticos / dizigóticos MZ criados separados Estudos moleculares: “genome scan” análise de centenas de marcadores polimórficos ao longo do genoma procura de associações (ligações gênicas): alelos mais freqüentes nos afetados do que nos não afetados

15 Genética das doenças comuns: Herdabilidade
Herdabilidade é definida como a fração da variância fenotípica total que é causada por genes e , portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade em uma determinada característica na população. h2 = 0 a 1

16 Herdabilidade  Herdabilidade  Fenótipo Y Gene A Fenótipo X Ambiente
Gene C Gene B Gene D

17 Herdabilidade Proporção da variância fenotípica total de uma característica que é causada pela variância genética aditiva. h2 : variância genética/variância fenotípica total ou h2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ variância em pares DZ principalmente ambiental: 0 principalmente genética: em torno de 1

18 Estimativas de herdabilidade (Mueller e Young, 1998)
Doença Herdabilidade (%) Esquizofrenia Asma Espondilite anquilosante Hipertensão essencial Luxação congênita de quadril Úlcera péptica Cardiopatia congênita 35

19 Herança Multifatorial sem Limiar
É o tipo de herança da maioria das características não-patológicas e que distinguem uma pessoa da outra: cor da pele, cabelos, olhos perímetro cefálico altura

20 Herança Multifatorial sem Limiar
Distribuição contínua normal (Gaussiana) Regressão para a média

21 Herança sem limiar (características contínuas)
Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 N A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 1/0, B 1/0 A 0/1, B 1/1 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/1 A 1/1, B 1/0 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1 Altura (em cm)

22 Herança Multifatorial com Limiar
É o tipo de herança da maioria das malformações congênitas isoladas: Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condição tem distribuição normal a expressão do fenótipo anormal é determinada por um limiar

23 Herança com limiar (características descontínuas)
Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 Doença se risco > ou = 2 Limiar N A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 1/0, B 1/0 A 0/1, B 1/1 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/1 A 1/1, B 1/0 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1 Risco herdado (susceptibilidade)

24 Herança com limiar (características descontínuas)
Limiar sexo masculino N Limiar sexo feminino Gene A: alelo 0 e alelo 1 Gene B: alelo 0 e alelo 1 A 1/1, B 0/0 A 0/0, B 1/1 A 1/0, B 0/0 A 1/0, B 1/0 A 0/1, B 1/1 A 0/1, B 0/0 A 1/0, B 0/1 A 1/1, B 1/0 A 0/0, B 1/0 A 0/1, B 1/0 A 1/1, B 0/1 A 1/0, B 1/1 A 1/1, B 1/1 A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1 Risco herdado (susceptibilidade)

25 Risco de Recorrência O RR é proporcional à gravidade da malformação.
O RR é maior quando o probando é do sexo menos afetado.

26 Risco de recorrência A melhor estimativa do RR é o risco empírico, que é simplesmente o RR observado em famílias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.

27 Risco de recorrência A freqüência do fenótipo entre os familiares é superior à freqüência populacional, mas o RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos: Fenda labial +/- palato fendido: f população em geral: 0,1% f em irmãos: 5%

28 O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados.
Risco de recorrência O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados. O RR é bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos rapidamente para parentes mais afastados: Luxação congênita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro grau (0,4%)

29 O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos.
Risco de recorrência O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos. O RR para parentes de primeiro grau é aproximadamente a raiz quadrada da freqüência populacional.

30 Genética das doenças comuns: Como aconselhar?
1.O risco de recorrência é maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastados 2. O melhor risco calculado é o empírico é interessante colocar para o paciente como múltiplos do risco para a população

31 Genética das doenças comuns: Como aconselhar?
3. O risco de recorrência empírico aumenta: com a presença de mais de um familiar afetado com formas mais graves ou de início mais precoce para afetados do sexo com menor prevalência da doença casamento consangüíneo