Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas

Apresentação em tema: "Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas"— Transcrição da apresentação:

1 Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas
Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013

2 Sumário Epigenómica Metilação de DNA Mecanismos de Metilação Metilação em saude e doença Ambiente e metilação Genómica MJC

3 Epigenética Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas 06-05-2013
Genoma Epigenoma Fenótipo Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas Genómica MJC

4 Epigenoma A totalidade e localização de todas as alterações epigenéticas que ocorrem numa célula. Genómica MJC

5 Paisagem epigenética Conrad Hal Waddington (1905-1975) 06-05-2013
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6 Epigenética/Epigenómica
Conrad Waddington, 1942: Estado e actividade ou expressão genética (Fenótipo) herdada por mitose ou meiose e que é independente da sequencia de DNA. Todas as alterações na estrutura da cromatina que alteram os padroes de expressão (transcrição) e silenciamento do mesmo genoma. Genómica MJC

7 Epigenética/Epigenómica
As alterações epigenéticas alteram o fenótipo sem alterarem a sequência Epigenética refere-se ao estudo de um gene ou conjunto de genes e epigenomica refere-se ao conjunto de alterações epigenéticas de um genoma. Genómica MJC

8 Herditariedade das alterações
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9 Mecanismos epigenéticos
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10 Metilação do DNA Adição de grupos metilo à sequencia de DNA:
Em células normais mantêm o controlo da expressão genética e estabilidade dos cromossomas. Em células cancerosas pode haver hipometilação e hipermetilação. Que genes estão sujeitos a uma e a outra? Genómica MJC

11 Modificações das Histonas
Metilação mas também acetilação e fosforilação das caudas das histonas. Em células normais existe o código de histonas que mantem a estrutura de cromatina funcional. Em células cancerosas muitas vezes os genes que promovem a alteração das caudas das histonas ou a sua manutenção estão alteradas. Genómica MJC

12 Outros mecanismos epigenéticos
Interações entre metilação do DNA,modificação das histonas e pequenos RNAs. Especificidade celular/tecidular e desenvolvimento. Interação entre genes e ambiente e susceptibilidade a doenças- Genómica MJC

13 Anotações inconsistentes
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14 Metilação – a 5ª base Genómica MJC

15 Metilação do genoma Não está distribuída de forma uniforme no genoma.
Em células somáticas – 60-80% das CpGs estão metiladas. A metilação é mais abundante em elementos repetitivos Associada sobretudo a ilhas CpGs. As zonas GC mantêm-se sem metilação As zonas promotoras dos genes estão em ilhas CpGs. Genómica MJC

16 Os padrões de metilação são herdados
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17 Genómica MJC

18 Criação e manutenção da metilação
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19 As metil transferases Devem ser eliminados da anotação?
O facto de serem desconhecidos não dá muita informação Mas se um domínio ou proteína desconhecida for muito abundante pode corresponder a domínios conservados. Ou não? Genómica MJC

20 Porquê a metilação? Defesa: silencia DNA parasítico endogeno (repetições, elementos transponíveis, etc). Imprinting Inativação do X Manutenção da heterocromatina, estabilidade cromossómica e tamanho dos telómeros Controlo da expressão genética. Genómica MJC

21 A metilação é alterada durante o desenvolvimento e reprogramação epigenéticas
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22 Padrões normais de metilação
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23 Padrões de Metilação dentro do gene
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24 Padrões normais de metilação
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25 Mecanismos de silenciamento por metilação
Diretos Inibição da transcrição de factores de ligação (CTCF e UBF). Mecanismo não universal pois nem todos os locais de ligação de factores têm nucleotidos CG. Indiretos Inibição mediada por proteínas ligadoras de Metil-CpG (MeCP1/MeCP2) Recrutamento de complexos co-repressores incluindo as HDACs Alterações na conformação da cromatina. Genómica MJC

26 Proteinas ligadoras de DNA metilado
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27 Metilação de DNA e cancro
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28 Inativação de genes supressores de tumores
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29 Metilação aberrante em cancro
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30 No cancro há regiões diferentes metiladas e desmetiladas
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31 Hipometilação e cacro Muitos tumores humanos têm um nivel global menos de 5-metilcitosinas (Gama-Sosa et al 1983) A hipometilação do c-Há-ras e c-Ki-ras foi identificada em tumoresprimarios do colon (Feinberg e Vogelstein, 1983) A perda de imprinting do IGF2 aumenta o risco de cancro colo retal (Cui et al 2003). Genómica MJC

32 Consequências da hipometilação
Instabilidade cromossómica (ICF sindrome) Activação da transcrição de retrotransposões. Activação da transcrição de oncogenes. Genómica MJC

33 Metilação promove mutação
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34 Trabalhos a realizar pelos alunos
Defeitos em imprinting: 1. João Síndromes Angelman e Prader-Willi 2. Jessica Diabetes Melitus neonatal transitório (Transient neonatal Diabetes melitus) Instabilidade nas respetições 3. Marya X Frágil 4. Pedro Distrofia muscular Fascioscapulohumeral (Fascioscapulohumeral muscular distrophy)

35 Trabalhos a realizar pelos alunos
Defeitos na maquinaria de metilação 5. Mariana Lupus eritematoso sistémico (Systemic lupus erythemtosus (SLE)) 6. Eduardo Síndrome de Rett

36 Imprinting Lembram-se o que é? É uma alteração epigenética
Uma cópia do gene é expressa e a outra é silenciada Os alelos silenciados normalmente são altamente metilados e estão condensados. Genómica MJC

37 Imprinting Ainda há bastantes dúvidas:
O que marca um gene para que sofrer imprinting? Porque é que há genes que em que as duas cópias podem ser expressas e outros não. Como é imposto o imprinting? Há mecanismos diferentes para machos e fêmeas? Sabemos que há genes em que o alelo imprinted é sempre o da mãe ou o do pai. Genómica MJC

38 Alterações epigenéticas
Com o ambiente Com a idade Genómica MJC

39 Com a idade Genómica MJC

40 Com o ambiente Genómica MJC

41 Metilação do DNA e Cromatina
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42 O core do nucleossoma Genómica MJC

43 Modificação (código) das histonas
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44 Modificação (código) das histonas
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45 Código das Histonas Genómica MJC

46 Modificação das histonas e transcrição
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47 Repressão mediada por metilação
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48 Repressão independente de Metilação
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49 Repressão mediada pela metilação da H3k37
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50 Mecanismos de interação epigenética
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51 Referências Genómica MJC