Insulinoterapia: como iniciar

Insulinoterapia: como iniciar
Insulinoterapia: como iniciar? Perspectivas práticas das novas insulinas Davide Carvalho Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Hospital de S. João / Faculdade de Medicina do Porto

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2
Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia Resultados de estudos recentes utilizando as novas insulinas

O Controlo Glicémico Permanece mau na Diabetes Tipo 2 com as
Actuais Terapêuticas Controlo por País A1c Belgica França Alemanha Itália Holanda Espanha Suécia UK Bom < 6,5% Limiar 6,5%-7,5% Mau > 7,5% 100 80 60 Doentes (%) 40 20 The further need to optimise glycaemic control is evident from large surveys in various European countries. The European data shown in this slide come from the Costs of Diabetes in Europe–Type 2 (CODE-2) study, the first large-scale study to assess standard of care and to measure the costs associated with the management of type 2 diabetes in 8 European countries. The study measured FPG and HbA1c to assess glycaemic control and the risk for development or progression of complications of diabetes. The CODE-2 study used the 1999 European Diabetes Policy Group (EDPG) treatment guidelines as the benchmark of diabetes control. Regardless of healthcare system, the data consistently showed that a large percentage of patients are poorly controlled. Some 69% of subjects from many of the major European countries failed to meet EDPG guidelines. The overall mean HbA1c value for the entire CODE-2 population was 7.5%, ranging from a low of 7.0% in Sweden to a high of 7.8% in the United Kingdom. Forty-two percent of patients in the CODE-2 population had HbA1c levels above 7.5% and were therefore considered to be at high risk for microvascular and macrovascular complications. It is important to note that the EDPG treatment guidelines indicate that HbA1c levels of 6.5% to 7.5% confer arterial risk. Liebl A, et al Diabetologia 2002;45:S23-S28

A Taxa de Controlo Glicémico Está a Piorar nos EUA
Percentagem de Doentes Adultos com Diabetes tipo 2 com A1c <7% NHANES III (1988 - 1994) NHANES 1999 - 2000 Controlados Controlados 36% 55% 45% 64% Despite recommendations for early, aggressive therapy, fewer patients are achieving glycaemic control as evidenced by comparing data from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III; ) with those of the NHANES survey. The study analysed subjects aged  29 years who responded positively to ‘Other than during pregnancy, has a doctor ever told you that you had diabetes or sugar diabetes?’ and who also had an HbA1c measurement. Subjects for whom information on diabetes medicine type, body mass index (BMI) or diabetes duration was missing were excluded. The 4 anti-hyperglycaemic regimens for this study were diet, insulin, OAs as monotherapy or in combination and OAs plus insulin. Glycaemic control was determined by calculating the proportion of subjects with type 2 diabetes with an HbA1c < 7%. This slide shows that glycaemic control in NHANES III was 45% compared with 36% in NHANES After adjusting for age, ethnicity, gender, BMI, medication use and diabetes duration, the odds of glycaemic control were 21% lower for NHANES than for NHANES III. A Pfizer analysis of the NHANES data suggests that rate of control has not substantially improved in diagnosed patients. NOTE: The proportion of subjects with type 2 diabetes who were taking insulin therapy alone decreased from 24% in NHANES III to 16.4% in NHANES Não controlados Não controlados NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey. Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20 12

O Uso da Insulina nos EUA não se Alterou Apesar do Mau Controlo
NHANES III (1988 - 1994) versus NHANES 1999 - 2000 NHANES III (1988 - 1994) 60 NHANES 1999 - 2000 Constante: 27% dos doentes tratados com insulina 50 40 Doentes (%) 30 20 10 In addition to demonstrating the decreased level of glycaemic control between 1988 and 1994 and 1999 and 2000 in the United States, the authors of this study analysed trends in the use of current treatment modalities. Among the most noteworthy findings is the decrease in insulin use alone from 24.2% to 16.4%. At the other end of the treatment algorithm, the percentage of subjects using only OAs increased from 45.4% to 52.5%. Combination therapy of OAs with insulin also increased, while the use of diet alone decreased. With the changes seen in the use of currently available treatment options, the use of insulin, whether in combination or as a single agent, has remained unchanged between 1988 and 1994 and 1999 and 2000, despite worsening glycaemic control as seen in the previous slide. Só Dieta AOs AOs + Apenas Insulina Insulina Entre o NHANES III ( ) e NHANES 1999 – 2000 a % de doentes tratados com AOs aumentou ~7% - Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20

A natureza progressiva da diabetes tipo 2: Declínio do controlo glicémico ao longo do tempo com a terapêutica oral Probabilidade de que o próximo valor da HbA1c ultrapasse 7 ou 8% depois de a HbA1c atingir níveis entre 7,0 e 9,0% (N=7.208) Monoterapia com Metformina Combinação de Sulfonilureias + Metformina 92,2 93,0 93,6 94,5 79,5 81,0 80,6 81,5 77,6 83,0 85,1 87,4 88,9 80,9 69,7 72,5 72,5 74,6 78,4 77,8 63,7 68,9 71,4 74,9 59,0 62,2 65,2 69,1 66,7 51,2 53,0 58,3 Probabilidade % 53,5 42,9 47,3 34,4 42,3 43,5 29,7 34,9 38,4 22,7 24,2 18,6 This study demonstrates that Type 2 diabetes has a progressive nature in many patients. Specifically, it showed the low probability that glycemic control would improve without increasing the intensity of treatment regimen if hyperglycemia reaches levels above the target. For instance, of patients on Sulphonylurea + Metformin with a current HbA1c of 7.6%, 43.5% had a HbA1c >8% at their next visit; of patients with HbA1c of 8.6% , 71.4% had a HbA1c >8% at their next visit. At the same time, in a subgroup of people with current HbA1c around 7% the percentage of those whose HbA1c >7% at the next visit is higher. 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 9,0 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 8,4 8,6 8,8 9,0 Nível actual de HbA1c (%) Nível actual de HbA1c(%) Prob (próxima A1c > 7,0%) Prob (próxima A1c > 8,0%) Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:

Tratamento dirigido à quase-normoglicemia podia evitar este impacto
O impacto negativo da falência do tratamento na diabetes tipo 2 é evitável Passaram-se 26,5 a 35,1 meses até que fosse iniciado um tratamento novo ou adicional Tratamento dirigido à quase-normoglicemia podia evitar este impacto 9.5 9 8.5 HbA1c % Due to the progressive nature of Type 2 diabetes, short-lasting moderate hyperglycemia cannot be avoided. However, long-lasting periods of hyperglycemia can occur in patients who are failing their current therapy, if another measure (oral agent or insulin) is not introduced on time. In clinical experience the majority of patients stay on their same regimen two-to-three years past treatment failure before a new, or additional treatment, is started. 8 Impacto glicémico evitável 7.5 Impacto inevitável 7 N=7,208 Tempo em meses desde o início do tratamento Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:

No início da insulinoterapia, o doente em médio tinha:
Inércia Clinica Falha no salto terapêutico quando necessário 100 80 60 40 20 % de sujeitos 66,6% 35,3% 44,6% 18,6% No início da insulinoterapia, o doente em médio tinha: 5 anos com A1c > 8% 10 anos com A1c > 7% Dieta e Exerc. Físico Sulfonilureia Metformina Combinada Percentagem de indivíduos avançando quando A1c > 8% Brown JB, et al. Diabetes Care 2004;27:

Factores que Podem Atrasar o Início da Insulinoterapia
Receio dos doentes que as injecções sejam dolorosas e difíceis de administrar 25-50% dos doentes estão preocupados ou ansiosos com a injecção de insulina 76% expressam sentimentos negativos sobre as injecções Somente 2% indicaram que apreciariam a insulinoterapia 34% dos doentes já tinham recusado a insulinoterapia As hipoglicemias e o ganho de peso são preocupações de médicos e doentes Many studies have explored barriers to insulin use and means to prevent the delay in initiating insulin therapy. For example, the availability of non-invasive insulin delivery (eg, inhaled insulin) may help overcome these barriers, thus encouraging early insulin use and improving patient acceptance and satisfaction. The often underestimated fear that insulin injections will be painful and difficult to administer may hinder patient acceptance of needed therapy. Approximately 50% of patients in one study reported being fearful of injections, due in part to these reasons. In another study, 28% of insulin-treated patients exhibited high injection anxiety scores, and 42% expressed concern about more frequent injections. Insulin-naïve patients have also expressed needle concerns. In a survey of 99 insulin-naïve patients, 76% expressed negative feelings about injections, while only 2% indicated they would welcome insulin therapy. In a study of a low-income population, 34% of 44 subjects admitted to having refused insulin. Nearly a third of this group believed that insulin use indicated their disease had progressed to a serious stage, and some believed that not being prescribed insulin indicated relatively good health. Other concerns such as hypoglycaemia, weight gain and perceived sense of personal failure exist for both patients and physicians. . - . - Heinemann L. Eur J Endocrinol 2004;151(suppl 2):T23-27; Hunt L, et al. Diabetes Care 1997;20: ; Korytkowski M. Int J Obes 2002; 26 (Suppl 3): S18 -24; ZambaniniA et al Diabetes Res Clin Prta 1998; 46:

Insulina No Mercado Europeu (mega-unidades/por milhão de hab /Dez 2003)
50.00 100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00 Alemanha (R+H) Suécia Finlândia (R+H) Holanda Noruega Espanha (R+H) Reino Unido (R+H) Hungria (R+H) Polónia (R+H) Rep.Checa (R+H) Eslovénia Bélgica (R+H) Dinamarca Áustria (R+H) Grécia Eslováquia (R+H) Itália (R+H) França (R+H) Irlanda Portugal Letónia Lituânia Suiça (R+H) MAT Dec 2003 Insulina UI mega unidade/ milhão hab. MAT Dec Insulina UI mega undade/ mil hab.

Conceito de Memória Metabólica STENO-2 STUDY : Equilíbrio glicémico
A1c (%) 11 Terapêutica Convencional 10 9 8 7 Terapêutica Intensiva 6 5 1 2 3 4 5 anos 6 7 8 8 9 10 11 12 13 Gaede P et al N Engl J Med 2008

Conceito de Memória Metabólica Steno Study 2 -Resultados
% 60 P=0.007 50 Terapêutica Convencional 40 Ponto final Primário 30 20 Terapêutica Intensiva 10 12 24 36 48 60 72 84 96 No. em risco Convenc. Intensiva Meses de seguimento 80 72 70 63 59 50 44 41 13 80 78 74 71 66 63 61 59 19 Gaede P. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in pts with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008

Como? ADO + insulina Insulinoterapia convencional
Terapêutica combinada ADO + insulina Insulinoterapia convencional Insulinoterapia intensiva Glicemia em jejum e pré-prandial mg/dL Terapêutica por objectivos Glicemia pós-prandial até 140 mg/dL Am Coll Endocrinology 2002 A1c - < 6,5%

Uso precoce da Terapêutica Insulínica na D
Uso precoce da Terapêutica Insulínica na D. Tipo 2 Vias para a Insulinoterapia Tradicional vs Precoce Tradicional >10 passos Traditional Early insulin Precoce >5 passos Estilo de vida (dieta e A. Física) Estilo de vida (dieta e A. Física) Adicione metformina ( titule a dose ) Adicione metformina ( titule a dose ) Adicione SU ( titule a dose ) Adicione Glitazona ( titule a dose ) Inicie insulina (continue metformina) ( e titule a dose )

Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2
Glicemia de jejum >126 mg/dL (2 determinações) Modificação do estilo de vida + metformina Não A1c>7% Sim Adicione GT s/hipoglicemia Adicione SU mais barato Adicione Insulina mais eficaz Não Sim Não A1c>7% Sim Não A1c>7% Sim A1c>7% Adicione SU Adicione Insulina Adicione GT Intensifique Insulina Não A1c>7% Sim Não A1c>7% Sim Adicione Insulina Basal ou Intensifique Insulinoterapia intensiva+metformina +/- Gt Nathan D. A consensus statement from ADA/EASD. Diabetes Care 2006; 29:1963

NORMAS PRÁTICAS Como iniciar a Insulina Basal
Continue o(s) agente(s) oral (is) na mesma dose (eventualmente reduza) Adicione uma única dose de insulina à noite (cerca 10 a 14 U) NPH (ao deitar) 70/30 (ao jantar) Glargina (ao deitar ou em qualquer outro momento) Ajuste a dose pela monitorização glicemia ambulatória Aumente a dose de insulina semanalmente como necessário Aumente 4 U se GJ >140 mg/dL Aumente 2 U se GJ = 110 até 140 mg/dL Trate para atingir o alvo (GJ <110 mg/dL)

Tipo de Insulina Início Picos Fim Insulinas Prandiais- Rápidas Insulina lispro 10 min 60 min 3-4 h Insulina aspártica Insulinas Prandiais – Curtas Insulina cristalina 30-60 min 2-4 h 6-8 h Insulinas Basais – Intermédias Insulina NPH 1,5 h 4-12 h 10-16 h Insulina lenta 2,5 h 7-15 h Insulinas Basais – Prolongadas Insulina ultralenta 4 h 8-16 h 18-20 h Insulina glargina 4-6 h Nenhum 24 h Insulinas Bifásicas - Pré-misturas fixas* 70/30, 75/25 0,5-1,0 h Duplo (NPH/C) 12-20 h 75/25; 50/50; 70/30 Duplo (NPL/L)(NPA/A)

Injecção de Insulina de Acção Prolongada na Diabetes tipo 2
NPH Glargina Efeito da Insulina Deitar

Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2
Inicie insulina de acção intermédia ao deitar ou acção prolongada de manhã ou ao deitar – 10 u ou 0,2u/Kg Determine a GJ por auto-vigilância diária e aumente a dose 2u de 2/2 ou 3/3 dias se glicemia > ou 4 u se >180 Se hipoglicemia ou GJ <70 mg/dL reduza 4 u à dose da noite ou 10% se dose > 60 U A1c > 7% aos 3 m Se GJ no alvo (70 a 130), verifique G antes Almoço, Jantar e Deitar; dependendo dos resultados adicione 2ª injecção, comece com ~ 4u e ajuste 2u cada 3 dias até atingir o alvo _ Continue o esquema e determine A1c de 3/3m Não Se G antes do Almoço fora do alvo adicione insulina rápida ao PA Se G antes do Jantar fora do alvo adicione insulina NPH ao PA ou rápida ao almoço Se G antes da ceia fora do alvo adicione insulina rápida ao jantar A1c > 7% aos 3 m Verifique antes da refeição e se fora do alvo adicione outra injecção; se A1c fora do alvo verifique G pós-prandial e ajuste a dose

Esquemas de 2 administrações de insulina
Dose Matinal (antes do Pequeno almoço): 2/3 da dose total do dia (2/3 da dose intermédia, 1/3 de acção curta ou rápida) Dose Vespertina : 1/3 da dose total diária (metade de acção intermédia, metade de acção curta ou rápida) Esquema Basal (acção intermédia) + Bólus Momento Tipo de insulina % da dose diária total Dose Matinal (NPH ou lenta) Acção intermédia 20% Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20% Dose Vespertina (NPH ou lenta) 30% Esquema Basal ( acção prolongada) + Bólus Ao deitar Glargina 50%

INSULINOTERAPIA Multiplas Injecções Diárias (MID) NPH + Cristalizada
NPH ao PA e Ceia + Regular ao PA e J NPH à Ceia + Cristalizada às refeições Cristalizada Cristalizada NPH NPH Efeito da Insulina Efeito da Insulina Slide 6-24 INSULIN TACTICS Multiple Daily Injections (MDI) NPH + Regular Another strategy, shown in this slide, consists of two injections of NPH (or lente) insulin daily plus two or three injections of regular insulin with meals. The second injection of NPH is given at bedtime, to confer less risk of nocturnal hypoglycemia while providing enough insulin to control overnight fasting glucose levels. This is often called a multiple daily injection (MDI) regimen. It is widely used for type 1 diabetes patients but is also appropriate for type 2 diabetes patients whose endogenous levels are declining. The match of insulin levels to endogenous needs is better with this approach than with twice-daily NPH and regular, but still not very good. PA A J Ceia PA PA A J Ceia PA 6-24

Como ajustar a dose de insulina rápida ou curta após estabilização do esquema insulínico
Se glicemia Insulina <50 mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL > 400 mg/dL Reduzir a dose de antes da refeição em 2-3 u; administrar a insulina no fim da refeição Reduzir 1-2 u Administrar a mesma dose Aumentar 1 u Aumentar 2 u Aumentar 3 u Aumentar 4 u; atrasar a refeição 10 a 20 minutos Aumentar 5 u; atrasar a refeição mn; pesquisar B-hidroxibutirato Aumentar 6 u; atrasar a refeição mn Aumentar 7u; atrasar a refeição 30 minutos

Efeito do DCCT e das Insulinas de Acção Rápida nas Hipoglicemias em Diabéticos Tipo 1
Insulina lispro *P <,001 vs ano anterior 9.60 0,60 * 9.40 9.20 0,50 9.00 0,40 8.80 A1c (%) 8.60 Episódios (sujeitos por ano) Hipoglicemias graves 0,30 8.40 8.20 DCCT 0,20 8.00 One of the major drawbacks of intensive insulin therapy is the increased risk of hypoglycemic episodes. Although publication of DCCT was associated with decreases in HbA1c levels, a significant increase in the number of severe hypoglycemic episodes occurred. In contrast,in this study the introduction of insulin lispro was associated witha further decrease in HbA1c levels without a concomitant increase in hypoglycemic episodes. HbA1c (%) 7.80 0,10 Hipoglicemias graves 7.60 7.40 0.00 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Ano Chase, HP Garg SK et al. Diabetes Care. 2001;24:

Novas Pré-Misturas

Insulina humana Insulina Lispro
NPL (Suspensão de Insulina Protamina Lispro): O análogo de insulina Lispro é cristalizado com protamina para produzir uma insulina basal Insulina humana Insulina Lispro H L protamina protamina NPH NPL DeFelippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb;87(2):170-6.

A NPL foi desenvolvida devido à troca entre insulina Lispro e insulina humana na NPH com armazenamento prolongado L H 1 2 4 NPH + 3 NPL When Humalog is mixed with NPH in long-term storage, Humalog binds to protamine in place of regular insulin. The resulting solution contains Humalog, Regular insulin, NPL, and NPH and has new PK and PD characteristics closer to human pre-mixed insulins with a similar ratio of fast-acting component. To avoid this exchange between Humalog and NPH, NPL was developed. When mixed over time, the PK and PD activity of rapid-acting Humalog and the basal component NPL remain unchanged.

Tempo desde a refeição (hrs)
Humalog® Mix25™ vs Humulin® 30/70 na diabetes tipo 2: excursão glicémica pós-prandial Ambas as insulinas foram injectadas 5 min antes da refeição (pequeno-almoço) 1 2 3 90 54 36 18 72 Tempo desde a refeição (hrs) Humulin 30/70 Mix25 Mix25 associada a uma menor excursão glicémica pós-prandial após 2 horas (p<0,001) N=82 doentes Mix25 N=82 doentes 30/70 Excursão glicémica (mg/dl) Malone J et al. Diabetes Metab 2000;26:

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina: Diminuição da A1c Mix25 + Met ficou associada a menores valores médios da HbA1c*(p=0,002) e a uma maior variação da HbA1c média † (p=0,003) do que Lantus + Met Início (N=71 doentes DM tipo 2) Endpoint (N=71) Variação em relação ao início (N=67) p<0,001 p<0,001 10 * 8 8,7 8,7 7,8 7,4 A1c média (%) 6 4 2 -0,93 -1,32 † -2 Lantus + Met Mix25 + Met Dose diária de insulina (Média ±DP)(U/kg) 0,57 ±0,37 ** 0,62 ±0,37 ** p<0,001 Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina : Perfil glicémico de 8 pontos Mix25 + Met ficou associado com valores menores da glicemia após o pequeno-almoço, o jantar e ao deitar mas com valores mais elevados da glicemia em jejum do que Lantus + Met Mix25 + Met Lantus + Met 220 *p<0,05 * 200 * * 180 Glicemia média (ng/dL) 160 * * 140 It is important to note that although fasting BG was better when the basal insulin Lantus was used, the overall glycemic control was still better in the LowMix BID group. In other words, reaching the fasting BG target alone may not produce optimal overall glycemic control. 120 100 Jejum PP 2-hr Antes almoço PP 2-hr Antes jantar PP 2-hr Deitar 3:00 Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina: Percentagem de doentes que atingiu os objectivos Houve uma percentagem maior de doentes tratados com Mix25 + Met a atingir os objectivos terapêuticos excepto a glicemia em jejum Lantus + Met Mix25 + Met p=0,036 90 p<0,001 80 p=0,019 70 60 p<0,001 Percentagem de doentes 50 40 30 20 10 Valores HbA1c ≤ 7,0% Glicemia em jejum ≤ 126 mg/l Glicemia pós-prandial de manhã ≤ 180 mg/l Glicemia pós-prandial à tarde ≤ 180 mg/l Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

Média Episódios/doente/30 dias
Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina : Hipoglicemia total e nocturna Hipoglicemia (total) Hipoglicemia (nocturna) p=NS p=0,041 0.8 0.25 0.7 0.20 0.6 0.5 0.15 Média Episódios/doente/30 dias 0.4 0.10 0.3 0.2 0.05 It is important to observe that a potential further dose increase of Lantus to counterract daily hyperglycemia could increase the risk of nocturnal hypoglycemia. 0.1 Lantus + Met Mix25 + Met Lantus + Met Mix25 + Met N=101 N=100 N=101 N=100 Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

4T TRIAL Treat to Target in Type 2 diabetes
Ensaio aberto Multicêntrico, controlado 708 doentes 3 anos (apresentados resultados ao ano) Insulina Bifásica Insulina Prandial Insulina Basal (detemir) Holman RR, et al. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007;357: 1

A1c – Bif 7,3%; Prandial 7,2% Basal 7,6% (p<0,001) Holman RR, et al. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007;357: 1

Insulina Bifásica Insulina Prandial Insulina Basal (detemir) Holman RR, et al. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007;357: 1

Insulina Lantus

Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)
A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias Nocturnas Confirmadas 14 12 _ _ A1c previsível (Fimdo estudo) 10 _ _ _ NPH _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 0,87% _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Lantus 4 100 200 300 400 500 600 Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)

Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)
A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias Nocturnas Confirmadas 14 12 A1c previsível (Fimdo estudo) _ _ 10 _ _ _ NPH _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Lantus NPH 4 100 200 300 400 500 600 Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)

Variação média no Peso Corporal do Início para o Fim (Kg)
Ganho de Peso - Menor Ganho de peso com a Glargina do que com a NPH Tipo 2 Insulina Glargina SC 1,6 Duração do Estudo 28 semanas; n=518 1,4 1,2 1,0 Variação média no Peso Corporal do Início para o Fim (Kg) 0,8 *p <0,0007 * 0,6 0, Weight gain is an essentially unavoidable side effect of insulin treatment, and may contribute to treatment non-adherence in some patients, particularly adolescents In this 16-week, open-label study, 619 patients with Type 1 diabetes who had previously received basal–bolus insulin therapy with NPH insulin and insulin lispro, were randomized to either subcutaneous insulin glargine (Lantus®) once daily or subcutaneous NPH insulin once or twice daily, both in combination with mealtime insulin lispro Comparison of weight gain in the two treatment groups demonstrated that average weight gain with insulin glargine (Lantus®) treatment was significantly lower than that with NPH insulin treatment (0.12 vs 0.54 kg; p=0.034) Thus, treatment with insulin glargine (Lantus®) may cause less weight gain compared with NPH insulin treatment, in patients with Type 1 diabetes References: Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:1666–1671 0,2 0,0 Insulina Basal SC (Insulina Glargina uma vez/dia ou NPH uma ou duas vezes/dia) + Insulina Regular pré-prandial Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631

APOLLO STUDY Estudo Comparativo entre Combinação de ADOs com Lantus 1x por dia ou Lispro às refeições Indivíduos com DMT2 A1c >7,5% a <10.5% e GPJ: ≥120 mg/dl) com ADOs (n=412) ADOs + insulina glargina (1x dia) (n=204) Glicemia alvo nos dois braços do estudo: GPJ e glicemia pré-prandial ≤100 mg/dL Glicemia pós-prandial ≤ 135 mg/dL R Run-in ADOs + insulina lispro (3x dia às refeições) (n=208) Selecção Tratamento 4 semanas 44 semanas Durante o run-in, os doentes pré-tratados com sulfonilureias passaram para glimepirida (dose dependente da dose de sulfonilureia antes do estudo) Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

Glargina lispro APOLLO STUDY Características Demográficas Basais
+ADOs +ADOs Doente (n) Idade (anos) 60 9 IMC (Kg/m2) 29 4 A1C (%) 8.7 1 Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008; 44

APOLLO STUDY APOLLO Insulina lispro Insulina glargina
HbA1c inicial (%) 8.64 8.71 HbA1c final (%) 6.77 6.96 Dose final de insulina (IU/dia) 45 42 Hipoglicemia sintomática (eventos por doente-ano) 14.10 4.74 (p<0.0001) Alteração do peso (kg) 3.5 3.0 Duração da diabetes (anos) 8.5 9.0 Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

APOLLO STUDY Insulina glargina Monitorização da Titulação
Dose de Inicio: 10 U por dia. Contacto Directo com o investigador. Chamadas suplementares para ajuste da insulina Algoritmo de Titulação da dose de Insulina Dose inicial: 10 U/dia. Se auto-vigilância da glicemia de jejum em 2 dias consecutivos sem hipoglicemias graves: • >180 mg/dL: adicione 8 U/dia • >140 a 180 mg/dl: adicione 6 U/dia • >120 a 140 mg/dL: adicione 4 U/dia • >100 a 120 mg/dL: adicione 2 U/dia • ≤100 mg/dl: sem outra titulação Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

APOLLO STUDY Insulina lispro Monitorização da Titulação
Dose Inicial: 4 U/dia. Contacto Directo com o investigador. Chamadas suplementares para ajuste da insulina se A1c >7% Algoritmo de Titulação da dose de Insulina Glicemia Pre-prandial: • >180 mg/dL: adicione 3 U antes da refeição principal • >140–≤180 mg/dL: adicione 2 U antes da refeição principal • >120 –≤140 mg/dL: adicione 1 U antes da refeição principal • <100: sem maior titulação Glicemia pós-prandial: • >180mg/dL: adicione 2 U antes da refeição principal • >140 –≤180L: adicione 1 U antes da refeição principal • ≤140 mg/dL : sem maior titulação Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

APOLLO study Efeito na Glicemias
jejum glargina lispro glargine lispro Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008; 48

APOLLO study Efeito na A1c Fardo suplementar com a lispro vs. lantus:
3 injecções/dia necessidade de monitorizar GC antes e 2-h pósprandial hipoglicemias mais frequentes (24 vs 5.2 eventos/doente-ano) Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008; 49

APOLLO study Avaliação da Titulação forçada Dose diária final:
9 Dose diária final: Insulin lispro 45 IU Insulin glargine 42 IU 50 8 40 HbA1c Insulina lispro Insulina glargina HbA1c (%) 30 Dose de insulina (IU/day) 7 20 Dose de insulina Insulina lispro Insulina glargina 10 6 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 16 20 24 28 32 36 40 Fim Tempo desde a aleatorização (semanas) Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

APOLLO study Não inferioridade da insulina Glargina vs lispro – doentes atingem A1c < 7% 10 8.64 8.71 p=NS 8 6.96 6.77 Insulina lispro 6 HbA1c (%) Insulina glargina 4 n=404 2 Início Final Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

*Calculado para todos os doentes em análise (n=412)
APOLLO STUDY Maior redução na GPJ com insulina Glargina do que com a insulina lispro 220 Diferença desde o início*: Insulina lispro −36,7 mg/dl Insulina glargina −71,8 mg/dl Insulina lispro p<0.0001 200 Insulina glargina 180 GPJ média (mg/dl) 160 140 Final 120 100 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Tempo (semanas) *Calculado para todos os doentes em análise (n=412) Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

APOLLO STUDY Significativamente menos eventos hipoglicémicos com insulina Glargina 15 14.10 9.86 10 9.23 Insulina lispro p<0.0001 Insulina glargina Eventos por doente-ano (n) p<0.0001 4.74 5 p<0.0001 2.53 0.64 Hipoglicemia sintomática Hipoglicemia sintomática confirmada* Hipoglicemia assintomática* *Glicemia ≤60 mg/dl (≤3.3 mmol/l) Bretzel R et al. Apollo trial. Lancet 2008;

Insulina Bifásica Insulina Prandial Insulina Basal (detemir) Holman RR, et al. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007;357: 1

Bombas Infusoras

Terapêutica com Bomba Infusora (CSII) Reduz a A1c na diabetes tipo 2
Base Fim do estudo (24 semanas) 8,4 8,2 8,0 n=127 7,8 A1C (%) 7,6 7,4 7,2 7,0 CSII MID Raskin et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A128.

Satisfação do Uso de Bombas em Doente na Diabetes Tipo2
CSII MID Menos dor Menos limitações sociais Preferência Aconselharia a outros Menos embaraçoso < interferência no dia a dia Satisfação Geral Flexibilidade Figure 2. Change-from-baseline improvements in patient satisfaction subscores at end of study. Improvements were compared between treatment groups, controlling for patient age. Responses to baseline questionnaires are based on prestudy insulin treatment. Change-from-baseline scores are available for 52 (79%) subjects in the CSII group and 52 (85%) subjects in the MDI group. Scoring of satisfaction categories ranged from 0 to 100, for least satisfaction to most satisfaction, respectively. P-values: * p<0.025, ** p<0.01, and *** p<0.001. Conveniência Menos sobrecarga -5 5 10 15 20 25 30 35 Variação na pontuação (unidades em bruto)da base até final Testa et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):1781

Na Diabetes tipo A terapêutica deve ser orientada por objectivos As glicemias de jejum e pré-prandiais de 80 a 110 mg/dL, pós- prandiais 140 mg/dL e A1c <6,5% são os objectivos actuais Dado o carácter progressivo da doença é frequente a necessidade do recurso a insulinoterapia para atingir aqueles objectivos A terapêutica combinada é uma boa opção para eliminar a relutância em aderir à insulinoterapia que alguns doentes apresentam, embora caso não se atinjam os objectivos, possa ser abandonada em favor de uma terapêutica mais intensiva

Insulinoterapia: como iniciar

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