Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD

Apresentação em tema: "Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD"— Transcrição da apresentação:

1 Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD
Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências Simpósio Jovem Cientista Rio de Janeiro-RJ, Maio, 2008 Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD Profa. Adjunta do Departamento de Genética – UFRGS

2 Residência em Genética Médica Doutorado em Ciências: Genética
Residência em Genética Médica SGM/HCPA/UFRGS Doutorado em Ciências: Genética Depto. Genética, UFRGS Faculdade Medicina UFRGS Mestrado em Genética e Biologia Molecular Depto. Genética, UFRGS Profa. Depto. Genética UFRGS

3 Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências
Simpósio Jovem Cientista Rio de Janeiro-RJ, Maio, 2008 Avaliação, Desenvolvimento e Implementação de Terapias para Doenças Genéticas

4 Doenças monogênicas Ida Vanessa D. Schwartz

5 Doenças lisossômicas Ida Vanessa D. Schwartz

6 Patogênese das doenças lisossômicas (Kacher et al., 2006)
Acúmulo de substrato não-degradado nos lisossomos Homeostase alterada Metabolismo do cálcio alterado dos fosfolipídios Resposta inflamatória Tráfego alterado dos lipídios Estresse retículo endoplasmático Unfolded protein response Morte celular Crescimento celular alterado

7 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

8 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

9 Ida Vanessa D. Schwartz

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11 Pesquisas finalizadas
Mais de vinte artigos publicados em periódicos de circulação internacional, QUALIS A: caracterização clínica e molecular, e estudo de associação genótipo-fenótipo nas MPS; terapia de reposição enzimática nas MPS.

12 Qual é a incidência das MPS no Brasil?

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15 UFRGS

16 MPS REDE MPS BRASIL (2004-2008) BRASIL REDE
Brazilian patients investigated: 700 Patients with MPS: 435/700 (62.1%) REDE MPS BRASIL

17 REDE MPS BRASIL Cases of MPS diagnosed before the MPS-Brazil Network was established (1985 to 2003): 1.97 patients / month (23.6 patients/year) Cases of MPS diagnosed by the MPS-Brazil Network (2004 to 2008): 5.6 patients / month (67 patients/year)

18 Estimativas de incidência mínima da MPS I no Brasil (Schwartz et al
Tipo de MPS País Incidência (RN)* Referência I Australia 1/ Meikle et al.,1999 Holanda 1/84.000 Poorthuis et al., 1999 Alemanha 1/ Baehner, 2005 Nordeste, Brasil 1/ Presente estudo Sudeste, Brasil 1/ Sul, Brasil 1/ Brasil (NE+SE+S) 1/

19 Quais são os determinantes das diferentes prevalências regionais das MPS no Brasil?

20 MPS VI Northeast region Southeast region South region
Incidence= 1/357,744 Age at diagnosis (yo)= 6.4 Consanguinity rate (%)= 23 Familial recurrence (%)= 50 Southeast region Incidence= 1/638,805 Age at diagnosis (yr)= 4.4 Consanguinity rate (%)= 3 Familial recurrence (%)= 20 South region Incidence= 1/747,199 Age at diagnosis (yr)= 2.8 Consanguinity rate (%)= 17 Familial recurrence (%)= 33.3

21 Quais são os determinantes do envolvimento neurológico nas MPS?

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23 Severe form (n = 18) Attenuated form (n = 17) Schwartz et al., 2007
p Age at last evaluation (yo) Range Median (interquartile range 25th - 75th) 4.5-18 9.6 ( ) 11-53 15.5 ( ) < 0.001 Neurological regression 18 (100%) Alive 14 1.000 Mean age at death (yo) (range) n 14.6 (11-19) 4 17 (15-21) 3 0.49 Plasma IDS activity (nmoles/4h per mL)* 3.6 ( ) 0-26 4.7 ( ) 0.26 Urine GAGs level (mg/mmol creatinine)** Median (interquartile range) 29-120 40 (30-51) 20-70 30.5 ( ) 0.042 Mean weight at birth ± SD (kg) 0.282 Age at biochemical diagnosis (yo) 2-14 7 (5-10) 3-52 14 (11-21) Age at the onset of symptomatology (mo) 0-42 24 (6-24) 0-118 39 (9.7-60) 0.072 Schwartz et al., 2007

24 Correlation of Brain MRI and MR Spectroscopy findings with cognitive impairment in mucopolysaccharidosis II American Journal of Neuroradiology 2007; 28(6): Vedolin L, MD, Schwartz IVD, et al.

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28 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

29 Fundamentos teóricos Doença de Gaucher:
- Doença lisossômica (esfingolipidose) - Herança autossômica recessiva - Atividade deficiente de glicocerebrosidase: acúmulo de glicocerebrosídeos nos lisossomos dos macrófagos

30 Fundamentos teóricos Dados epidemiológicos: - Pan-étnica
- Alta incidência em judeus Ashkenazi: 1:855 nascidos vivos - Na população em geral: 1: nascidos vivos - Aproximadamente 500 pacientes tratados com imiglucerase em 2007, segundo Ministério da Saúde (MS)

31 Baço normal Fígado normal Fígado aumentado Baço aumentado

32 Classificação Tipo I Tipo II Tipo III

33 Rare diseases - Brazil 9% do orçamento anual para medicamentos excepcionais (Krug et al., 2007)

34 Qual é o melhor esquema de tratamento para doença de Gaucher?

35 Estratégias Ensaio clínico com baixas doses
Ensaios clínicos com outros medicamentos

36 Acompanhamento da dose de imiglucerase por faixa etária (n=19)

37 Acompanhamento do peso por faixa etária (n=19)

38 Acompanhamento da estatura por faixa etária (n=19)

39 Acompanhamento hematológico (n=19)

40 Acompanhamento hematológico (n=19)

41 Acompanhamento hematológico (com baço n=15; sem baço n=4)

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43 Ensaios clínicos em andamento
Inibidor da síntese do substrato Enzima recombinante produzida em fibroblastos humanos Enzima recombinante produzida em células de cenoura

44 Quais chaperonas farmacológicas poderiam ser utilizadas para o tratamento de doenças lisossômicas?

45 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

46 Direcionamento das enzimas lisossômicas
Via Manose 6-fosfato (M6P) Independente do M6P??? Receptor M6P Lisossomo

47 LODISH et al., 2005

48 Síntese do M6P LODISH et al., 2005

49 A deficiência da atividade da fosfotransferase causa, na espécie humana, as Mucolipidoses II e III

50 - + Mucolipidose II Mucolipidose III C) Gravidade e Prevalência
O uso de imagens fotográficas foi autorizado pelos pacientes/familiares.

51 Fosfotransferase BAO et al. J Biol Chem 1996; 271: 31437-31445.
Mucolipidoses II e III

52 Heterogeneidade de lócus
Gene GNPTG RAAS-ROTSCHILD et al., 2000 Gene GNPTAB KUDO et al., 2006 TIEDE et al., 2006 Heterogeneidade de lócus Mucolipidoses II e III

53 Enzimas lisossômicas (+/-40)
Em consequência… Enzimas lisossômicas (+/-40) Aumento da concentração plasmática Diminuição da atividade intracelular (principalmente em fibroblastos)

54 Achados interessantes
2 genes 40 proteínas lisossômicas As mucolipidoses II e III são modelos para a investigação de novos tratamentos para várias doenças lisossômicas

55 Identificar as mutações dos genes GNPTAB e GNPTG que produzem uma
Objetivos Identificar as mutações dos genes GNPTAB e GNPTG que produzem uma fosfotransferase passível de ter sua atividade modificada por chaperonas farmacológicas, para testá-las, inicialmente in-vitro e, posteriormente, in-vivo.

56 Agradecimentos Centros Rede MPS Brasil Mentores
Pesquisadores colaboradores Alunos e bolsistas UFRGS, HCPA Apoiadores/ Financiadores: CNPq, FAPERGs, FIPE-HCPA, National Organization for Rare Disorders (NORD), L’Oreal do Brasil/ABC

57 Obrigada pela atenção! ida.ez@terra.com.br
Serviço de Genética Médica – HCPA Departamento de Genética - UFRGS