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Disciplina de Genética e Evolução
SÍNDROME DE DIGEORGE Camila Furtado de Souza Erica Marquardt Lämmerhirt Cláudio Borba Canabarro Juliana Pereira Passaglia Monitor: André Luís Ferreira da Silva
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GENERALIDADES A Síndrome de DiGeorge (DGS) caracteriza-se por uma série de mal-formações congênitas. defeitos cardíacos e dos grandes vasos; hipoplasia ou aplasia de timo e paratireóides; dismorfismos faciais.
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A deleção de um gene ou de um grupo de genes adjacentes no cromossomo 22q11 (del22q11) é provavelmente a causa desta síndrome. Alterações em outras seqüências específicas do DNA também foram descritas. Agentes teratogênicos como potenciais causadores.
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Síndromes de microdeleções ou Síndromes dos genes contíguos.
Síndromes de Deleção 22q11: Síndrome Velocardiofacial (VCFS) ou de Shprintzen; Síndrome Cardiofacial de Caylor; Síndrome de Opitz G/BBB; Síndrome CATCH-22.
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EPIDEMIOLOGIA Método de FISH n° de casos diagnosticados (20% através de análise citogenética). A deleção foi encontrada em 5% das crianças com defeitos cardíacos congênitos. Estimativa de incidência de pelo menos 1:4000 nascidos vivos. Mutação nova x padrão de herança familiar.
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Dificuldades no aconselhamento genético.
- história familiar - defeitos cardíacos e/ou fissuras labiopalatinas à ecografia DGS relaciona-se à elevada morbimortalidade neonatal (defeitos cardíacos, imudeficiência e hipocalcemia). Manejo da criança sindrômica requer equipe multidisciplinar.
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Fundamentos Genéticos
Deleção intersticial no braço longo do cromossomo 22 - del22q11 90% dos pacientes possuem deleções sobreponíveis em região de 2-3 Mb - Região Tipicamente Deletada (TDR)
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Fundamentos Genéticos
Causas de deleção: pareamento desalinhado dos cromossomos homólogos na meiose I LCRs (low copy repeats) rearranjos intra e intercromossômicos segregação anormal a partir de uma translocação ou inversão
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Fundamentos genéticos
Translocações balanceadas: ruptura de seqüência gênica DGS pais com translocação e não afetados segregação desequilibrada na gametogênese filhos com DGS
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Padrão de Herança MUTAÇÃO NOVA Condição esporádica
pais não portadores, filhos afetados Risco de recorrência igual ao de população em geral (exceto no caso de mosaicismo germinativo)
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Padrão de Herança Autossômico Dominante:
Um dos pais afetado % de chance de recorrência
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Síndrome de Genes Contíguos ou Monogênica ???
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Síndrome de genes contíguos
Vários genes envolvidos (25-40 genes na DGS) Fenótipo variável e complexo
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Síndrome de genes contíguos
Argumentação: pacientes com fenótipo compatível com DGS apresentam deleções não sobreponíveis nenhum segmento da região TDR está deletado em todos os pacientes
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Monogênica Proposta recente: 1 gene envolvido, com penetrância e expressividade variável gêmeos MZ com apresentação clínica discordante; tamanho da deleção não tem relação com a gravidade da apresentção clínica. PORÉM: não se identificou segmento deletado comum a todos os pacientes
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EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA
Patogênese hemizigose para Del22q genes da região deletada EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA
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Déficit de migração das cel. da crista neural para bolsas faríngeas
Patogênese Distúrbio desenvolvimental - Embriogênese Haploinsuficiência Alteração da morfogênese dos órgãos: timo, paratireóides, via de saída cardíaca, estruturas craniofaciais Déficit de migração das cel. da crista neural para bolsas faríngeas
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Quais genes envolvidos??
Os genes candidatos devem: 1) ser expressos na embriogênese, especialmente nos órgãos afetados na DGS; 2) participar do desenvolvimento das cel. da crista neural; 3) estar deletados nos indivíduos com DGS; 4) 1 ou mais pacientes com DGS apresentando deleção menor ou mutação puntiforme no gene candidato.
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Genes candidatos COMT: enzima de degradação das catecolaminas
Alelo de baixa atividade Gene deletado degradação das catecolaminas Psicose (?)
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Gene candidato ZNF74: codifica proteína com motivo em “zinc finger”
propriedade de se ligar ao DNA possível fator de transcrição; RNAm do ZNF74 presente em tecidos embrionários, mas não em tecidos adultos.
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ZNF74 - proteínas com “zinc finger”
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Gene candidato: TUPLE - 1
é um regulador transcricional em leveduras; função em humanos (?) nem todos os pacientes possuem deleção deste gene.
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Gene candidato - UFD1L + de 85% dos pacientes apresentam deleção;
codifica proteína ubiquitina de fusão-degradação; papel importante na formação do fenótipo de DGS;
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Gene candidato - UFD1L Em leveduras:
- crescimento e diferenciação celular - transdução de sinal - tráfego transmembrana ativa na via de degradação proteolítica formação da cauda poli(A) do RNAm
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Gene candidato - UFD1L Em mamíferos:
possível papel no transporte nuclear; RNAm difundido e expresso na vida fetal e pós-natal.
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Gene candidato - UFD1L Teorias:
haploinsuficiência do UFD1L levaria a acúmulo de proteínasAPOPTOSE PRECOCE das cel da crista neural; cel com uma única cópia do UFD1L seriam mais suscetíveis a outros insultos genéticos, ex: mutação em outro gene crítico da TDR.
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Gene candidato - PCQAP Codifica subunidade proteica de complexo Coativador da transcrição dos genes de classe II; Papel na regulação da transcrição de genes de classe II;
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Gene candidato - PCQAP Transcrição dos genes de classe II
Componentes: RNA pol II; GTFs (fatores de transcrição basais); Ativadores; Coativadores Controlam a resposta da maquinaria basal aos ativadores Facilitam a formação dos complexos de iniciação da transcrição
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Coativadores da transcrição de genes de classe II
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Gene candidato - PCQAP expressão na embriogênese
expressão na massa fronto nasal, bolsas faríngeas e brotos dos membros.
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Gene candidato - Tbx1 É um fator transcricional da família T-box;
camundongos com deleção deste gene apresentaram: Gene em estudos hipoplasia de timo e de paratireóides; - alterações da via de saída cardíaca; - anomalias craniofaciais.
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Questões Nenhum dos genes citados se encontra deletado em todos os pacientes: contribuição de muitos genes na formação da doença? mecanismos regulatórios de longa extensão na TDR? como explicar variabilidade genótipo-fenótipo?
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ASPECTOS CLÍNICOS Principais anormalidades: - tímicas - paratireóideas
- cardíacas - faciais
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A) TÍMICAS: Imunidade celular afetada Síndrome parcial Síndrome completa
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B) PARATIREÓIDEAS: Deficiência de PTH Tetania / convulsões
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C) CARDÍACAS: Tetralogia de Fallot Tronco arterioso Arco aórtico com implantação à direita Mal-formações valvares, arteriais, miocárdicas Defeitos de septo interventricular / interatrial
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D) FACIAIS: Hipertelorismo Orelhas com baixa implantação Fissura palatina Micrognatia Úvula bífida
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ANOMALIAS FACIAIS
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OUTRAS: Mal-formações das vias aéreas Distúrbios auditivos / oculares Anormalidades esofágicas / tireoidianas Distúrbios psiquiátricos Déficit de crescimento Dificuldade no aprendizado Defeitos no trato urinário
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Diagnóstico Diagnóstico Clínico:
Manifestações decorrentes da aplasia tímica; Hipoparatireoidismo; Mal-formações cardíacas Fácies dismórfica Déficit neurológico.
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Diagnóstico Diagnóstico Citogenético:
Técnicas de bandeamento cromossômico; Técnicas citogenéticas moleculares: FISH PCR
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Diagnóstico - FISH
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Diagnóstico Diagnóstico Pré-Natal: Aplicabilidade Métodos
Aconselhamento pré-natal
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Diagnóstico Diagnóstico Diferencial: Anomalias cardíacas congênitas
Hipocalcemia inexplicada Infecções de repetição
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MANEJO DA CRIANÇA PORTADORA DE DGS
Necessidade de equipe multidisciplinar. Tratamento individualizado. Inicialmente: - restauração da competência imune e dos níveis séricos de cálcio. - planejamento seqüencial.
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Período neonatal: dosagem sérica de cálcio - concentrações requerem reposição - tetania nas 1as h de vida contagem absoluta dos linfócitos - linfopenia: avaliação dos subtipos de céls. T e B - evitar vacinas vivas atenuadas
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Imunodeficiência: > susceptibilidade a infecções história de infecções severas de repetição transplante de tecido tímico pode restaurar a função imune Ainda no período neonatal: - ultrassom renal - avaliação cardiológica
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Avaliação endocrinológica:
Hipoparatireoidismo Déficit de crescimento ( GH?) Hipertireoidismo Trato Gastrointestinal: Dificuldade de alimentação Refluxo gastroesofágico Acompanhamento fonoaudiológico.
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Prognóstico variável:
- pacientes que recuperam espontaneamente a atividade do sistema imune; - pacientes praticamente assintomáticos. Suporte psicológico.
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