Estudos de Intervenção Ensaios Clínicos

Apresentação em tema: "Estudos de Intervenção Ensaios Clínicos"— Transcrição da apresentação:

1 Estudos de Intervenção Ensaios Clínicos
Profa. Gisele Huf

2 Desenho de um ensaio clínico
                                                                                                                         Figure 7-1 Design of a randomized trial.

3 ECR - Definição É um experimento planejado, envolvendo uma amostra de pacientes, desenhado para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros pacientes com uma determinada condição clínica. Usa-se os resultados do experimento para fazer inferências sobre como o tratamento deverá ser conduzido em pacientes que irão requerer tratamento no futuro. Tratamento: com drogas (mais comum), procedimentos cirúrgicos, recomendações médicas, etc... É um estudo em que dois ou mais tratamentos são comparados, e no qual os participantes são alocados para um dos tratamentos de maneira não enviesada, usando o papel do acaso.

4 Alocação de pacientes O método usado para designar o grupo de tratamento aos participantes de um ensaio é um aspecto crucial da metodologia dos ensaios clínicos. A alocação aleatória é o método preferido, porque se caracteriza pela impredibilidade, se baseia no acaso. A randomização (alocação aleatória) elimina o viés de seleção; sem a randomização, a comparação entre os tratamentos pode ser prejudicada, conscientemente ou não, pela seleção de participantes com determinadas características para receber determinado tratamento. The method used to assign treatments or other interventions to trial participants is a crucial aspect of clinical trial methodology. Random assignment is the preferred method; Ideally, participants should be assigned to comparison groups in the trial on the basis of a chance (random) process characterized by unpredictability it eliminates bias in the assignment of treatments. Without randomization, treatment comparisons may be prejudiced, whether consciously or not, by selection of participants of a particular kind to receive a particular treatment Third, random assignment permits the use of probability theory to express the likelihood that any difference in outcome* between intervention groups merely reflects chance (36). Preventing selection and confounding* biases is the most important advantage (37).

5 Estudos com grupo de comparação Desenhos possíveis
Controles simultâneos não randomizados A sea captain was given samples of anti-nausea pills to test during a voyage. The need for controls was carefully explained to him. Upon return of the ship, the captain reported the results enthusiastically. "Practically every one of the controls was ill, and not one of the subjects had any trouble. Really wonderful stuff." A skeptic asked how he had chosen the controls and the subjects. "Oh, I gave the stuff to my seamen and used the passengers as controls.

6 Randomização O sucesso da randomização depende de dois aspectos:
Da geração adequada de uma sequência de alocação impredizível (impede a correta antecipação das próximas designações com base no conhecimento das designações anteriores) ; Do ocultamento desta sequência até que a designação dos tratamentos tenha ocorrido. (A pessoa que recruta os participantes não sabe de antemão que tratamento a próxima pessoa irá receber.) Successful randomization in practice depends on two interrelated aspects: adequately generation of an unpredictable allocation sequence and concealment of that sequence until assignment occurs (2; 21). A key issue is whether the schedule is known or predictable by the people involved in allocating participants to the comparison groups* (38). The treatment allocation system should thus be set up so that the person enrolling participants does not know in advance which treatment the next person will get, a process termed "allocation concealment*" (2; 21). Proper allocation concealment shields knowledge of forthcoming assignments, whereas proper random sequences prevent correct anticipation of future assignments based on knowledge of past assignments.

7                                                                                                                                                                                Figure 7-2 How to predict the next patient's treatment assignment in a randomized study. (PEANUTS © UFS. Reprinted by permission.)

8 Estudos com grupo de comparação Desenhos possíveis
Controles históricos: Buscar prontuários de pacientes com a mesma doença tratados antes do advento da nova terapia. Se uma diferença no desfecho é observada, como saber se essa diferença não se deve a: Qualidade da coleta de dados. Outras terapias adjuvantes, condições de vida, etc. Mas se uma doença é fatal e uma nova terapia se torna disponível, o declínio da mortalidade que acompanha o uso da droga ampara a conclusão, mas não exclui outras causa ambiental.

9 Controles simultâneos não randomizados
Ex: admissão em dias de semana diferentes para diferentes grupos de tratamento. Ex: admissão conforme n• de prontuários pares e ímpares. Problemas: Os pacientes podem diferir Previsibilidade influenciando a decisão de incluir o paciente no estudo

10 ECR para IAM 8.8 24.4 58.1 Randomisados (%) Não randomisados (%)
Randomização bem ocultada N = 57 Randomização mal ocultada N = 45 N = 43 Proporção de estudos com diferenças significativas entre os tratamentos 8.8 24.4 58.1 . N Engl J Med 1983 Dec 1;309(22): Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H Jr. Quando o ocultamento da randomização é inadequado, aumenta o risco de viés na estimativa de efetividade do tratamento. De Chalmers et al, NEJM, (1983) 309 (22),

11 Figure 7-3 Observational versus experimental studies
Figure 7-3 Observational versus experimental studies. I, If the study is not randomized, the proportions of patients with arrhythmia in the two groups may differ. II, If the study is randomized, the proportions of patients with arrhythmia in the two groups are more likely to be similar.

12 Stratified randomization
                                                                                                                         Stratified randomization

13 Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase I · São os primeiros ensaios envolvendo seres humanos com novas substâncias, estágio de “formulação” da nova substância. · Geralmente realizados em voluntários sãos (20 – 80 voluntários). · Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e farmacodinâmico da nova substância, i é, investigar a doseagem, via de administração e toxicidade. · Qual a quantidade máxima de medicamento que pode ser administrada sem causar sérios efeitos adversos? Escalonamento de doses... Sem grupos de comparação.

14 Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase II Geralmente realizados em um pequeno número de pacientes para os quais o novo medicamento possa ser benéfico (100 – 200 pacientes) – busca de evidência de “atividade de uma intervenção. Desfechos que buscam estas evidências: ex: diminuição do tumor. O número de pacientes é reduzido, mas o acompanhamento é intenso. Objetivo: avaliar a eficácia e segurança a curto prazo e também determinar a melhor dose a ser utilizada. Em algumas áreas, início dos estudos com grupos de comparação.

15 Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase III · Procura envolver um número maior e, se possível, grupos variados de pacientes. · Objetivo: determinar a eficácia e segurança a curto e longo prazo das diversas formulações do novo princípio ativo e estabelecer o valor terapêutico absoluto e relativo do medicamento. · É a investigação clínica mais extensa e rigorosa de um novo tratamento. · Comparação do novo medicamento nada, com placebo, ou com o tratamento padrão para a mesma condição. Estudos randomizados duplo-cegos. · Idealmente, nesta fase, as condições em que os ensaios são realizados deveriam ser o mais próximas possíveis das condições de uso normal.

16 Fases da experimentação de um novo medicamento
Fase IV Estudos de farmacovigilância – outros desenhos (inquéritos, caso-controle, coorte). estudos explanatórios pragmáticos Registro no órgão de vigilância de sanitária Fase I Fase II Fase III Fase IV

17 Ensaios explanatórios X pragmáticos (eficácia X efetividade)
Explanatórios → semelhante a um experimento de laboratório → como a intervenção funciona → tendem a usar placebos como controle → critérios rígidos de seleção de pacientes Pragmáticos → semelhante às condições reais da prática clínica → critérios mais frouxos de seleção → controle = tratamento padrão

18 Questões em um ensaio pragmático
Devem contemplar opções que os clínicos fazem ao decidir sobre um tratamento. Desfechos significativos (melhora ou não). Efeitos adversos devem sempre ser contemplados (em qualquer ensaio). Os resultados irão produzir a melhor evidência para basear as decisões sobre um tratamento.

19 Principais documentos internacionais:
ECR – questões éticas A decisão de aplicar ao acaso uma intervenção sobre cuja eficácia ou vantagem existem dúvidas, dá aos ensaios clínicos implicações éticas particulares. A justificativa ética para a realização de um experimento é que é anti-ético tomar decisões em bases frágeis, dogmas ou opiniões. Principais documentos internacionais:       Declaração de Helsinque (1964, 1975, 1983, 1989).       Diretrizes Éticas Internacionais para Pesquisas Biomédicas Envolvendo Seres Humanos (OMS, 1991).  E nacionais:        Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.

20 ECR – questões éticas Princípios Éticos Básicos:
Compromisso com benefício máximo e risco mínimo. Desenho científicamente bem fundamentado e investigadores qualificados. Exame do protocolo por um comitê de ética. Comitês de monitoramento dos dados e segurança. Critérios para suspender a pesquisa. Termo de consentimento livre e esclarecido. Protocolo.

21 ECR – protocolo - principais questões
Os métodos a serem usados devem ser estabelecidos de antemão: Doença sob investigação. Fonte de recrutamento (amostra) seleção de pacientes – critérios de inclusão e exclusão de pacientes  validade externa. Intervenções sob comparação – nenhum tratamento, placebo ou tratamento padrão/ como serão administradas. Seguimento dos pacientes - principal critério de resposta (desfecho principal); desfechos secundários, como serão aferidos. Reações adversas.

22 Desfecho primário Os ECC avaliam respostas ao tratamento, desfechos, para os quais os grupos são comparados. A maioria dos ensaios tem várias medidas de desfecho, umas de maior interesse que outras. Desfecho primário = aquele de maior importância, pré-especificado, geralmente usado para calcular o tamanho da amostra. Devem ser explicitamente indicados como tais no relato de um ECC. Não se recomenda que haja mais de um ou dois desfechos primários  problemas associados à multiplicidade de análises. Desfechos secundários – efeitos adicionais ou não intencionais de uma intervenção.

23 Validade Externa Interna Precisão
→ extensão em que os resultados possibilitam a generalização para outras circunstâncias = generalibilidade ou aplicabilidade. Interna → extensão em que o desenho e condução de um estudo são capazes de prevenir erros sistemáticos ou viés. Precisão =medida da probabilidade do acaso, se reflete no intervalo de confiança em torno da estimativa do efeito. The extent to which the results of a trial provide a correct basis for generalizations to other circumstances. Also called "generalizability or "applicability".

24 EXPERIMENTO COM PERDAS
Droga Padrão Droga Nova 100 pacientes 100 pacientes 50 50 35 65 melhoram melhoram 30 saem A droga nova provoca um desagradável efeito adverso, o que faz com que só a suportem aqueles que melhoram. Total de 70 pacientes 35/70 (50%) melhoram

25 ECR - análise De acordo com o tratamento efetivamente recebido por cada paciente (análise “per protocol”). Análise “intention-to-treat” (por intenção de tratamento) = conforme o grupo para o qual o paciente foi alocado.

26 Cegamento Prática de ocultar qual intervenção será, está sendo ou foi administrada a cada participante. dos participantes, dos que prestam cuidados, dos que coletam os dados, e às vezes, dos que analisam os dados. O objetivo é evitar viés por parte das pessoas do estudo. A aplicação mais comum é “duplo-cegamento” em que os participantes, os que prestam cuidados e os que aferem o desfecho estão “cegos” para a intervenção designada. The practice of keeping the trial participants, care providers, those collecting data, and sometimes even those analyzing data unaware of which intervention is being administered to which participant. Blinding is intended to prevent bias on the part of study personnel. The most common application is "double-blinding", in which participants, caregivers and those assessing outcome are blinded to intervention assignment. The term "masking" may be used instead of blinding.

27 Cegamento Dos pacientes: Como cegá-los? ECC vitamina C:
É especialmente importante se o desfecho é subjetivo, como cefaléia ou dor lombar. Como cegá-los? Com placebo. Mas se a droga provoca um efeito adverso... ECC vitamina C: Taxa de gripe foi maior nos que receberam vitC mas achavam que recebiam placebo do que entre os que recebiam placebo mas achavam que recebiam vitC. The data suggest that the rate of colds was higher in subjects who received vitamin C but thought they were receiving placebo than in subjects who received placebo but thought they were receiving vitamin C. Thus we must be very concerned about lack of blinding of the subjects and its potential effects on the results of the study, particularly when we are dealing with subjective endpoints.

28 Questionnaire Study to Determine Whether Subjects Suspected Which Agent They Had Been Given
Suspected Drug Actual Drug Vitamin C Placebo Total 40 12 52 11 39 50 51 102

29 Tamanho do ensaio O número de participantes de um ensaio.
Tamanho obtido = número de participantes randomizados ou analisados no estudo. Tamanho previsto = número planejado de participantes a ser incluido no ensaio, geralmente determinado através de cálculo do poder estatístico. The number of participants in the trial. The intended sample size is the number of participants planned to be included in the trial, usually determined using a statistical power calculation. The sample size should be adequate to provide a high probability of detecting as significant an effect size of a given magnitude if such an effect actually exists. The achieved sample size is the number of participants enrolled, treated or analyzed in the study.

30 Cálculo do tamanho do ensaio
Por razões científicas e éticas, o tamanho da amostra precisa ser planejado cuidadosamente, com um balanço entre considerações clínicas e estatísticas. Elementos necessários para o cálculo do tamanho do ensaio: 1. O tamanho do efeito em cada grupo e da diferença do efeito entre os grupos. 2. O erro alpha (α) ou tipo I 3. O poder estatístico (1-β) ou tipo II

31 Tamanho do efeito Um tamanho de efeito tido como importante é inversamente relacionado ao tamanho da amostra necessário para detectá-lo; i.é., grandes amostras são necessárias para detectar pequenos efeitos. Alpha – probabilidade de achar um falso-positivo de achar (rejeitat a hipótese nula quando ela é verdadeira) Beta – aceitar a nula, quando ela é falsa.

32 Possible outcomes of a randomized trial
                                                                                                                                        Possible outcomes of a randomized trial

33 Cálculo do tamanho da amostra
erro tipo α = diferença estatisticamente significativa ao nível de 5% (p<0.05) ou 1% (p<0.01). Poder (1 – β) = probabilidade (80% ou 90%) de detectar uma diferença significativa (p<0.05) em um efeito de determinada magnitude, se este efeito realmente existir.

34 Como varia o tamanho da amostra conforme o poder desejado
No. de pacientes por grupo 10% 30 25% 70 50% 140 80% 270

35 Precisão “Não há evidência de benefício”.
(pode haver um benefício, mas o ensaio é muito pequeno ou mal desenhado para demonstrar isso). “Evidência de que não há benefício”. (o ensaio é grande o bastante e suficientemente bem desenhado para excluir a possibilidade de um efeito clinicamente importante).

36 ECR A maior parte do conhecimento aplicado à área da saúde não provem de estudos científicos. Medicina baseada em evidências  ECC = padrão – ouro para avaliação de novos tratamentos. Por isso, mais do que qualquer outra metodologia de pesquisa, os ECR são capazes de produzir um impacto imediato nos cuidados de saúde. Consort (Consolidated Standards of Reporting Trials - e ISNRCT (International Standard Randomised Controlled Trial Number -

37 Ensaio clínico para aprovação de um novo produto
“a No tempo limite para o fechamento do banco de dados de segurança, o paciente N 1708 foi incorretamente definido como um paciente do grupo haloperidol. Além disso, o paciente Nº 1831 foi randomizado duas vezes e recebeu um N extra de paciente, o N1877; este último número foi descartado. Os números totais de pacientes foram corrigidos no relatório final do estudo para: grupo X pacientes, grupo haloperidol pacientes.”

38 The Revised CONSORT Statement for Reporting Randomized Trials
A group of scientists and editors developed the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) statement to improve the quality of reporting of RCTs. The statement consists of a checklist and flow diagram that authors can use for reporting an RCT. Many leading medical journals and major international editorial groups have adopted the CONSORT statement. The CONSORT statement facilitates critical appraisal and interpretation of RCTs by providing guidance to authors about how to improve the reporting of their trials.

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40 Exercícios

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43 Revisões sistemáticas Metanálise

44 Revisões Sistemáticas
É a revisão de uma questão claramente formulada (1) através de métodos sistemáticos explícitos para identificar (2), selecionar (3), avaliar criticamente (4), coletar (5) e analisar (6) estudos. Metanálise pode ou não ser usada. Para limitar erros sistemáticos (viés) e reduzir a chance de acaso – possibilitando resultados mais confiáveis.

45 Revisão não sistemática
“Algumas comparações entre psicoterapia e tratamento medicamentoso sugeriram que o tratamento combinado pode apresentar vantagens sobre tratamentos isolados (ref). Outros estudos mostraram não haver diferenças entre psicoterapia e psicoterapia associada a medicamentos (ref) e ainda outros mostraram vantagens para pacientes com terapia cognitivo-comportamental......”

46 O processo de uma revisão
Elaboração de um PROTOCOLO Como em qualquer estudo científico, os métodos a serem usados necessitam ser estabelecidos de antemão. protocolo = reprodutibilidade (Alterações no protocolo não devem ser feitas com base na maneira como elas afetam os resultados.)

47 Objetivos de uma RS Fazer uma determinada comparação entre 2 opções de tratamento (ex., corticóides inalados x placebo na bronquiectasia). Foco mais amplo, como identificar todos os estudos em determinada área (ex., tratamentos tópicos para infecções fúngicas da pele e unhas do pé). Em seguida, identificar o melhor tratamento. Foco amplo demais, o uso da MA pode ser problemático = heterogeneidade 69 Reviews have different types of aims, and may therefore contain different approaches to analysis. (1) The most straightforward Cochrane Review assembles studies that make one particular comparison between two treatment options, for example, comparing inhaled steroids with placebo for bronchiectasis. Meta-analysis and related techniques can be used if there is a consistent outcome measure to: (i) establish whether there is evidence of an effect; (ii) estimate the size of the effect and the uncertainty surrounding that size; and (iii) investigate whether the effect is consistent across studies. (2) Some reviews may have a broader focus than a single comparison. The first is where the intention is to identify and collate all studies in a particular field. An example of such a review is that of topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the foot, which included studies of any topical treatment. The second, related aim is that of identifying a ‘best’ intervention. A review of interventions for emergency contraception sought that which was most effective (while also considering potential adverse effects). Such reviews may include multiple comparisons and meta-analyses between all possible pairs of treatments, and require care when it comes to planning analyses – see Which comparisons should be made? (3) Occasionally review comparisons have particularly wide scopes that make the use of meta-analysis problematic. For example, a review of media-based behavioural treatments for behavioural disorders in children covers diverse media-based treatments (including written material and film) and diverse behavioural problems (including Attention Deficit/Hyperactivity Disorder and enuresis). When reviews contain very diverse studies a meta-analysis might be useful to answer the overall question of whether there is evidence that, for example, media-based treatments can work (but see When not to use meta-analysis in a review). But use of meta-analysis to describe the size of effect may not be meaningful if the implementations are so diverse that an effect estimate cannot be interpreted in any specific context. (4) An aim of some reviews is to investigate the relationship between the size of an effect and some characteristic(s) of the studies. This is uncommon as a primary aim in Cochrane Reviews, but may be a secondary aim. For example, in the review of inhaled steroids for bronchiectasis, there was interest in whether the Cochrane Reviewers’ Handbook 4.2.2 administered dose of steroid affected its efficacy. Such investigations of heterogeneity need to be undertaken with care: see 8.8 Investigating heterogeneity. 8.1.1 Why perform a meta-analysis in a review? The value a meta-analysis can add to a review depends on the context in which it is used, as described in 8.1 Planning the analysis.

48 Princípios básicos de RS
Pacientes de um estudo nunca são diretamente comparados com pacientes de outro estudo. Cada estudo é analisado separadamente. Uma estatística-sumário é calculada para cada estudo. Estas estatísticas-sumário podem ser combinadas numa metanálise.

49 Etapas de uma RS FORMULAR A PERGUNTA
No contexto de um conhecimento bem estabelecido (biologia, epidemiologia, importância clínica e em termos de saúde pública e prática corrente). => introdução Idealmente, devem contemplar as escolhas que são feitas na prática. Devem contemplar desfechos significativos. Questions should address the choices (practical options) people face when deciding about healthcare. ?Reviews should address outcomes that are meaningful to people making decisions ?Reviewers should describe how they will address adverse effects as well as benefits ?The methods used in a review should be selected to optimise the likelihood that the results will provide the best current evidence upon which to base decisions. ?It is important to let people know when there is no reliable evidence, or no evidence about particular outcomes that are likely to be important to decision makers. ?It is not helpful to include evidence for which there is a high risk of bias in a review, even if there is no better evidence. ?Similarly, it is not helpful to focus on trivial outcomes simply because those are what researchers have chosen to measure. ?So far as is possible, it is important to take an international perspective. The evidence collected should not be restricted by nationality or language without good reason.

50 Etapas de uma RS 1. DEFINIR CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E DE EXCLUSÃO DE ESTUDOS Desenho: ensaio clínico, estudos observacionais Participantes: sexo, idade, características clínicas  Intervenção: dose, duração  Desfechos: morte, cura, melhora, prevenção (doença, internação)

51 Etapas de uma RS i. Referências bibliográficas de artigos
2. IDENTIFICAÇÃO DE ESTUDOS i. Referências bibliográficas de artigos ii. Bases eletrônicas Medline, Cochrane Controlled Trials Register, Biological Abstracts, Embase, Scisearch, Lilacs, bancos de dados da industria farmacêutica (Datastar Service e Dialog Service), bases de estudos por especialidade (PsycLit, Psyndex), entre outros. iii. Especialistas iv. Registros de ensaios clínicos  v. Congressos, simpósios vi. Busca manual

52 Etapas de uma RS 3. SELEÇÃO DE ESTUDOS
i. Preenchem critérios de inclusão/exclusão? ii. Pelo menos 2 investigadores iii. Estratégia para discordâncias

53 Etapas de uma RS 4. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DOS ESTUDOS
i. Considerar a avaliação de mais de um observador It is not helpful to include evidence for which there is a high risk of bias in a review, even if there is no better evidence. ii. Constam sempre da avaliação o processo de alocação, se houve ocultamento da alocação, mascaramento ou quebras de protocolo.

54 Uso da avaliação da qualidade
Como um critério para inclusão dos estudos. Como possível explicação para diferenças nos resultados entre os estudos em análises de sensibilidade. Em uma análise estatística ponderada dos resultados dos estudos, explorando a relação entre a validade e a magnitude do efeito. A fourth approach is to use statistical methods to weight studies according to their assessed validity or to use 'meta-regression' to explore the relationship between validity and the magnitude of effect across studies (see section 8.8.1).

55 Quality assessment – ex:
The methodological quality of the trials included in this review was assessed using the criteria described in the Cochrane Handbook (Mulrow 1999), based on the evidence of a strong relationship among the potential for bias in the results and the allocation concealment (Schulz 1995) and is defined as below: A. Low risk of bias (adequate allocation concealment) B. Moderate risk of bias (some doubt about the results) C. High risk of bias (inadequate allocation concealment)

56 Etapas de uma RS i. Formulário para extração de dados
5. EXTRAÇÃO DA INFORMAÇÃO i. Formulário para extração de dados ii. Mínimo de 2 investigadores - Obtenção da informação adicional: contacto com autores, re-análise de estudos individuais

57 Etapas de uma RS 6. ANÁLISE DOS DADOS
i. Escolha da medida (RR, OR, DR, DM) ii. Gráficos iii. Explorar fontes de heterogeneidade  iv. Análise de subgrupos v. Avaliar presença de viéses 

58 Etapas de uma RS 7. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS i. Viéses
ii. Força da evidência iii. Relevância para pacientes: benefícios x riscos

59 Sumarizar os resultados
Soluções inadequadas: “vote-counting” =“a maioria dos estudos encontrou uma associação entre.....”. O tamanho amostral dos estudos não é levado em conta. A magnitude do efeito dos estudos não é levada em conta.

60 Síntese dos estudos Qual a direção de efeito?
Qual o tamanho do efeito? O efeito é consistente entre os estudos? Qual a força da evidência que deste efeito? Metanálise responde 1, 2 e 3. 4 depende da avaliação da qualidade dos estudos e das medidas estatísticas de incerteza. 68 Whether analysis of included studies is narrative or quantitative, a general framework for synthesis may be provided by considering four questions: Meta-analysis provides a statistical method for (1)-(3). Assessment of (4) relies additionally on judgements based on assessments of study design and study quality, as well as statistical measures of uncertainty.

61 Razões para fazer uma MA
Aumentar o poder (= chance de detectar um efeito como estatisticamente significativo, se ele existir). Melhorar a precisão Resolver controvérsias advindas de estudos aparentemente conflitivos Gerar novas hipóteses. Reasons for considering including a metaanalysis in a review are: (1) To increase power. Power is the chance of detecting a real effect as statistically significant if it exists. Many individual studies are too small to detect small effects, but when several are combined there is a higher chance of detecting an effect. (2) To improve precision. The estimation of a treatment effect can be improved when it is based on more information. (3) To answer questions not posed by the individual studies. Primary studies often involve a specific type of patient and explicitly defined interventions. A selection of studies in which these characteristics differ can allow investigation of the consistency of effect and, if relevant, allow reasons for differences in effect estimates to be investigated. (4) To settle controversies arising from apparently conflicting studies or to generate new hypotheses. Statistical analysis of findings allows the degree of conflict to be formally assessed, and reasons for different results to be explored and quantified. Of course, the use of statistical methods does not guarantee that the results of a review are valid, any more than it does for a primary study. Moreover, like any tool, statistical methods can be misused.

62 Quando não fazer MA Laranjas + maças????
Se há diversidade nas comparações feitas ou nos desfechos que estão sendo avaliados. Decisões são inevitavelmente subjetivas e não cabem soluções estatísticas, mas sim julgamentos clínicos. Se os estudos são todos de qualidade duvidosa...metanálise dos erros? Se há obviamente viés de publicação... . with different comparators, each combination of which may need to be considered separately. Further, it is important not to combine outcomes that are too diverse. Decisions concerning what should and should not be combined are inevitably subjective,

63 Metanálise Análise estatística que combina e integra os resultados de estudos independentes, considerados combináveis, com o propósito de extrair uma conclusão sobre o conjunto da pesquisa. O efeito do tratamento/intervenção é calculado como uma média ponderada dos efeitos de cada estudo. O peso de cada estudo deve refletir a quantidade de informação que ele fornece e está associado ao tamanho da amostra.

64 Peso atribuído aos estudos
Influência de cada estudo = inverso da variância da medida do efeito estimado. => estudos com resultados mais precisos (menores intervalos de confiança) ganham maior peso. Também é possível atribuir peso de acordo com a validade (mais raro, pela dificuldade de arbitrar valores.) Statistical methods for combining the results of studies generally weight the influence of each study by the inverse of the variance for the estimated measure of effect. In other words, studies with more precise results (narrower confidence intervals) are given more weight. It is also possible to weight studies according to validity so that more valid studies have more influence on the summary result. The main objection to this approach is that there is no empirical basis for determining how much weight to assign to different validity criteria or for quantitatively relating differences on 'quality' scales to differences in the risk of bias between studies.

65 1.ª meta-análise (T.Chalmers)
Uso hospitalar de anticoagulantes em pacientes com infarto agudo do miocárdio em 26 ECC randomizados (entre 1959 e 1980):  redução de 22% na mortalidade por IAM no grupo que fez uso de anticoagulantes.   Meta-análise cumulativa: (ordenar os estudos conforme o ano de publicação) em 33 ECC randomizados (entre 1959 e 1988):  verificou que já era possível detectar este efeito em 1973, com 8 estudos.

66 Metanálise 1. Which trial showed the most beneficial effect? trial F
2.      Which trial showed the smallest effect? trial B 3.      Which trial showed the greatest harm? trial D 4.      Which trial’s results are the most certain (or precise)? trial B (it has the narrowest confidence intervals) 5.      Which trial’s results are the most uncertain (or imprecise)? trial D (it has the widest confidence intervals) 6.      Which trials have statistically significant results? trials A,C and F (their confidence intervals do not cross the line of no effect).

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68 Objetivo – Preparar, manter e disseminar revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados e sintetizar o conhecimento adquirido através de meta-análise.

69 Divergências entre os estudos
Qualquer variabilidade entre os estudos = heterogeneidade Sempre ocorre heterogeneidade em uma RS. Avaliação da heterogeneidade: chance características dos estudos Na presença de heterogeneidade, deve-se investigar as suas causas.

70 Heterogeneidade Vários tipos:
heterogeneidade clínica (participantes, intervenções e desfechos) heterogeneidade metodológica (no desenho e qualidade do estudo) heterogeneidade estatística (consequência da heterogeneidade clínica e/ou metodológica) Inevitably, studies brought together in a systematic review will differ. Any kind of variability among studies in a systematic review may be termed heterogeneity. It can be helpful to distinguish between different types of heterogeneity. Variability in the participants, interventions and outcomes studied may be described as clinical diversity (sometimes called clinical heterogeneity), and variability in trial design and quality may be described as methodological diversity (sometimes called methodological heterogeneity). Variability in the treatment effects being evaluated in the different trials is known as statistical heterogeneity, and is a consequence of clinical and/or methodological diversity among the studies.

71 Como lidar com a heterogeneidade?
Checar novamente os dados (ex: entrou EP em vez de DP =>IC + estreitos sem superposição). Não faça metanálise (especialmente se há inconsistência na direção do efeito). Explorar as causas. Ignorá-la (modelo de efeitos fixos) ou incorporá-la na análise (modelo de efeitos aleatórios). Mudar a medida de desfecho (a escolha foi inapropriada (ex: diferentes escalas foram usadas nos estudos e a média é inadequada). Remover os estudos mais heterogêneos (????)

72 Análise de subgrupos Considera que o efeito de uma intervenção varia com algumas características (dos pacientes, da dose, etc.) Ex: B-bloqueadores e IAM – benefício antes de 65 anos x dano após 65 anos Porém: Muitos achados de subgrupos não são confirmados posteriormente  Se um estudo é estatisticamente significativo ao nível de 5%, aumenta a chance de se achar uma diferença entre 2 subgrupos por acaso.

73 Heterogeneidade – ex:Carbamazepine for schizophrenia and schizoaffective psychoses
Three possible reasons for heterogeneity were pre-specified: (i) that responses differ between schizophrenia and schizoaffective psychoses; (ii) that response differ according to difference in the quality of the trial; and (iii) that response differ according to different lengths of follow up. These were assessed by looking at separate subgroups of trials.

74 Viés em metanálise Principais fontes de viés:
Uma série de fatores no processo de identificação e de seleção dos estudos podem levar a distorções nas conclusões de uma metanálise Principais fontes de viés: Publicação e relacionados: Idioma Citação Publicações múltiplas

75 Viés de publicação Objetivo é encontrar todos estudos sobre a questão, mas se não é possível... Os estudos encontrados são diferentes dos não encontrados, ou seja, essa incompletude introduziu viés na revisão? Os achados positivos estatisticamente significativos são: Mais provavelmente publicados (viés de publicação) Mais provavelmente publicados em inglês (de idioma) Mais provavelmente publicados mais de uma vez (viés de publicação múltipla) Mais provavelmente citados (viés de citação)

76 Viés de publicação Ocorre quando estudos inteiros, ou parte de seus dados, não são publicados em função do resultado obtido. Tal decisão tende a produzir um predomínio de publicações com resultados positivos (estatisticamente signicativos). 85% dos estudos publicados na área médica mostraram resultados “estatisticamente significativos”(Egger et al, 2001)

77 Viés de publicação – ex. Simes (Stat Med., 1986): mostrou que o resultado de uma metanálise sobre a efetividade de um agente alquilante associado à quimioterapia, comparado com o seu uso isolado no tratamento do câncer de ovário, era favorável quando só eram utilizados estudos publicados (RR=1,16, p=0,004). Quando todos os estudos eram incluídos na metanálise, a terapia associada não mostrava uma efetividade maior do que a terapia isolada (RR=1,06, p=0,17).

78 Viés de publicação – ex. Easterbrook et al. (1991): observaram que, entre os 154 estudos com resultados estatisticamente significativos aprovados pelo quadro de revisores institucionais em Oxford, no período de , 60% foram publicados. Já entre os 131 estudos que não apresentaram resultados estatisticamente significativos, apenas 34% foram publicados. Tempo médio de publicação de ensaios clínicos (“time lag bias”). Resultados estatisticamente significativos mediana = 4,7 anos. Resultados não estatisticamente significativos mediana = 8,0 anos.  Stern & Siemes (BMJ, 1997); Misakian & Bero (JAMA, 1998)

79 Viés de idioma Os estudos são identificados, mas excluídos em função da língua. A situação mais frequente é a exclusão de artigos publicados em outro idioma, que não o inglês, em metanálises publicadas em inglês. Egger et al (Lancet, 1997): artigos publicados por autores alemães mostraram que 63% dos artigos publicados em inglês tinha achados estatisticamente significativos (p>0,05) contra 35% daqueles publicados em alemão.

80 Viés de idioma Grégoire et al. (J. Clin. Epid., 1995) revisaram todas as 36 metanálises que apareceram durante 15 meses em 8 revistas médicas que publicam seus artigos em inglês. Dessas, 28 tinham restrição a incorporação de estudos em outros idiomas. Esses autores replicaram as estratégias de identificação de artigos usadas nessas metanálises, e encontraram 19 estudos que foram excluídos com base no idioma. Onze desses artigos mostraram-se potencialmente capazes de mudar as conclusões de 7 das 36 metanálises.

81 Viés em metanálise III. VIÉS DE CITAÇÃO
 Predominância, entre as referências bibliográficas, de artigos que dêem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referências.    IV. VIÉS DE MÚLTIPLAS PUBLICAÇÕES  Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter múltiplas publicações e apresentações em eventos científicos. Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca.

82 Como saber se há viés? Provavelmente perdemos alguns estudos sem resultados dramáticos, Não sabemos quantos, nem seus resultados mas, Podemos testar a probabilidade de termos perdido alguns estudos.

83 Viés de publicação: Gráfico em funil ex: estreptoquinase e IAM
1/SE(Effect size) 3.2 OR

84 Gráfico em funil Eixo vertical: medida de precisão do efeito (erro padrão, tamanho da amostra ou peso). Estudos com menores intervalos de confiança no topo do gráfico. Eixo horizontal: efeito do tratamento (OR ou RR) em escala logarítmica (para que a distância de 0-1 = 1-10) Uma linha vertical com o efeito estimado pela metanálise.

85 Gráfico em funil Estudos menos precisos, mais afetados pelo acaso, mais distantes da linha do efeito. Estudos maiores mais próximos da linha do efeito estimado. Forma triangular, de um funil invertido. Na ausência de viés, o funil é simétrico. Testes para detecção de assimetria (baixo poder): Teste de regressão de Egger Teste de correlação de Begg´s