IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia

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1 IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia
Diagnóstico e Tratamento das Infecções Broncopulmonares no Paciente com Fibrose Cística Bom dia a todos. É um prazer participar do IX Curso Nacional de Atualização em Pneumologia, abordando o tema: Diagnóstico e Tratamento das Infecções Broncopulmonares no Paciente com Fibrose Cística. Paulo de Tarso Roth Dalcin Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre

2 Pacientes Adultos com FC
Nenhum dado é tão expressivo em mostrar o enorme avanço no tratamento da FC nas últimas décadas do que a crescente população de adultos com FC que, hoje, atinge cerca de 40% dos pacientes com FC nos grandes centros de referência. E é justamente essa crescente população de pacientes que tem exigido o crescente envolvimento de médicos de adultos e, em especial, de pneumologistas no tratamento dessa doença. Dessa forma, o enfoque dessa apresentação visa o paciente adulto com FC. Chest 2004; 125:1S

3 Na sua prática clínica, você tem alguma forma de contato com pacientes com fibrose cística?
Sim Não Assim, gostaria de perguntar aos pneumologistas presentes se, na sua prática clínica, vocês têm alguma forma de contato com pacientes com fibrose cística.

4 Considerações sobre o Problema
Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com FC é robusta, sem anormalidade da imunidade celular ou humoral Em nível local, as defesas do trato respiratório são anormais predispondo às infecções Não há elucidação completa de toda a cadeia fisiopatológica que vai desde o defeito no transporte iônico epitelial das vias aéreas até a enorme predisposição à infecção respiratória na FC Na fibrose cística, a predisposição à infecção respiratória se apresenta como um aparente paradoxo biológico. Em nível sistêmico, a imunidade do hospedeiro com FC é robusta, sem anormalidade da imunidade celular ou humoral Em nível local, as defesas do trato respiratório são anormais predispondo às infecções No momento atual, não há elucidação completa de toda a cadeia fisiopatológica que vai desde o defeito no transporte iônico epitelial das vias aéreas até a enorme predisposição à infecção respiratória na FC Clin Chest Med 2007; 28:381

5 Do Defeito Genético à Infecção Broncopulmonar
No conhecimento atual, permanece obscuro o mecanismo exato de como a alteração na produção da proteína reguladora da condução transmembrana da FC (CFTR) resulta nas alterações patológicas observadas na doença. Existem algumas teorias sobre o assunto. A hipótese do baixo volume propõe que, devido ao prejuízo na secreção do cloreto e devido à alta absorção do sódio, a água é absorvida e o líquido na superfície da via aérea se torne depletado. Isto torna o batimento ciliar inefetivo, prejudicando o clearance mucociliar de secreções e bactérias. A hipótese do elevado teor de sal sugere que o prejuízo no trasnporte de cloreto resulte em uma concentração anormalmente elevada de sal no líquido de superfície das vias aéreas, reduzindo a efetividade dos antibióticos naturais como as defensinas , lisossimas e lactoferrina, favorecendo a infecção.

6 FC e Infecção Brônquica
Defeito genético Secreção brônquica viscosa Diminuição do clearance mucociliar Ambiente propício para a infecção brônquica Independente do mecanismo exato, a seqüência de eventos parece ser: o defeito genético da FC altera a CFTR responsável pelo transporte iônico transmembrana, levando a uma camada mucociliar e secreção brônquica mais viscosas, causando diminuição do clearance mucociliar e gerando um ambiente propício à infecção brônquica. Lancet 2003; 361:681

7 FC e Infecção brônquica
Outras Hipóteses Alteração pH das organelas celulares   sialização de glicoconjugados das membranas epiteliais   número asialoGMI (receptor para bactérias)  maior ligação bacteriana à célula epitelial Inativação de defensinas pela elevada concentração de sódio no muco ciliar Ainda, há evidências de que a alteração do pH das organelas celluares leva a uma diminuição da sialização de glicoconjugados das membranas epiteliais, causando um aumento do número de receptores asialoGMI com maior ligação bacteriana à célula epitelial. Também, a elevada concentração de sódio levaria à inativação de beta-defensinas humanas que atuam como antibióticos naturais no muco ciliar. Lancet 2003; 361:681

8 Ciclo Vicioso Infecção Inflamação Bronquiectasias Lesão brônquica
O resultado da infecção e da inflamação na parede brônquica é a lesão e a destruição de suas camadas elástica e muscular, levando às características dilatações das bronquiectasias. A distorção brônquica originada desse processo irá proporcionar ainda maior obstrução e retenção de secreção, aumentando o processo infeccioso. Lesão brônquica Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

9 Base do Tratamento da FC
Antibioticoterapia Clearance das vias aéreas Nutrição Os antibióticos são a pedra fundamental do tratamento da doença pulmonar na FC. Junto com as técnicas de higiene brônquica e abordagem nutricional, constitui um dos principais fatores responsáveis pelo melhor prognóstico da doença Chest 2004; 125:1S

10 Na rotina clínica para identificação microbiológica de patógenos respiratórios no paciente adulto com FC, qual a melhor estratégia a ser seguida? Coleta de swab profundo de orofaringe a cada consulta Coleta de escarro espontâneo a cada consulta Coleta de escarro induzido a cada consulta Realização de fibrobroncoscopia com LBA pelo menos 1 vez ao ano

11 A Rotina Clínica de Avaliação: O Escarro
Em cada consulta Gram e cultural com teste do escarro (ou pelo menos a cada 4 meses) No momento de identificação da exacerbação A cada meses Pesquisa de BAAR e cultural para micobactéria no escarro Pesquisa direta e cultural para fungos no escarro O escarro expectorado é um indicador acurado da microbiologia das vias aéreas inferiores na FC. É a principal fonte de secreção respiratória para o manejo clínico desses pacientes. Os pacientes com FC devem avaliados rotineiramente, idealmente a cada quatro meses, quanto à microbiologia e antibiograma do escarro. Entretanto, a coleta pode ser difícil em pacientes muito jovens e em pacientes com doença muito leve que não expectoram. Cystic Fibrosis Trust, 2002

12 Cultura de Swab Profundo da Orofaringe
Coleta induzindo a tosse Utilizada mais freqüentemente em crianças Sensibilidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 44% (IC 14% -79%) Especificidade para identificar infecção por P. aeruginosa = 95% (IC 90% - 99%) Dentre as opções para os pacientes que não expectoram, está a cultura de orofaringe. Esse método é mais utilizado em crianças e tem uma sensibilidade para identificar infecção por P. aeruginosa de 44% e uma especificidade de 95%. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

13 Fibrobroncoscopia e Lavado Broncoalveolar
O papel do LBA não está bem estabelecido Detecção de patógenos não-usuais Face à deterioração respiratória Frente a repetidas culturas de escarro negativas Como é realizado em apenas um único lobo, pode deixar de diagnosticar doença regional Embora o papel da fibrobroncoscopia com LBA não esteja bem estabelecido na FC, ela parece estar indicada para a detecção de patógenos não usuais, especialmente quando ocorre deterioração clínica do quadro respiratório frente a culturas negativas do escarro. Uma limitação é que, como o LBA é realizado em um único lobo, pode deixar de diagnosticar doença regional. Cystic Fibrosis Trust, 2002

14 Escarro Induzido com Solução Salina Hipertônica
Menos estudado na FC Pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de secreção representativa das vias aéreas inferiores Rendimento similar ao LBA na identificação de bactérias e fungos Menos estudado na FC, a indução do escarro com solução salina hipertônica pode ser uma alternativa para se obter uma amostra de secreção representativa das vias aéreas inferiores. Tem um rendimento similar ao LBA na identificação de bactérias e fungos. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

15 Anticorpos Anti-Pseudomonas aeruginosa
Dosagens regulares poderiam contribuir para identificação mais precoce da infecção por P. aeruginosa Compensaria a baixa sensibilidade das culturas em crianças e pacientes que não expectoram Poderia ser incluído na rotina anual de exames Técnica não disponível de rotina em nosso meio A dosagem regular de anticorpos anti-P. aeruginosa poderia contribuir para a identificação mais precoce da infecção por essa bactéria. Especialmente de interesse em crianças, poderia compensar a baixa sensibilidade das culturas no paciente que não expectora. Técnica que não é disponível em todos os centros, e que poderia ser incluída na rotina de exames anuais. Cystic Fibrosis Trust, 2002

16 A Rotina Laboratorial de Avaliação Microbiológica (1)
Bacterioscópico: exceto para swab de orofaringe Bacteriológico Semeadura primária Agar chocolate (Haemophylus influenza): 24/48 h Agar MacConkey (P. aeruginosa e bacilos Gram negativos em geral): 24/48 h Agar manitol (Staphylococcus aureus): 24/48 h Agar seletivo B. cepacia ( Complexo B. cepacia): 24/48/72 h A rotina do laboratório para a análise da amostra de secreção do paciente com FC deveria incluir: Exame bacterioscópico, exceto para o swab de orofaringe. Semeadura primária em: ágar chocolate (para H. influenza) com leitura em 24 e 48 h Ágar MacConkey (para P. aeruginosa e bacilos gram-negativos) com leitura em 24 e 48 h. Ágar manitol (para S. aureus) com leitura em 24/48 h. Ágar seletivo para B. cepacia com leitura em 24 e 48 h.

17 A Rotina Laboratorial de Avaliação Microbiológica (2)
Bacteriológico 2) Identificação Provas bioquímicas manuais: 24/24 h Provas bioquímicas semi-automatizadas (mini API 32 GN): 24/48h Provas moleculares: PCR (para Complexo B.cepacia) e RFLP(para determinação do genomovar específico do Complexo) 3) Antibiograma: 24 h A identificação do patógeno pode envolver ainda: Provas bioquìmicas manuais; Provas bioquímicas semi-automatizadas; Provas moleculares como o PCR (para o complexo B. cepacia) e a RFLP (Restricion Fragment Length Polymorphism) para determinação do genomovar específico co complexo É uma técnica de biologia molecular  que utiliza enzimas de restrição, que clivam o DNA bacteriano, gerando um perfil (RFLP), que é genomovar específico. Um abraço E, por fim, o antibiograma.

18 Qual dos patógenos abaixo é mais freqüentemente identificado nas culturas de secreção respiratória em pacientes adultos com FC? Haemophilus influenza Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Moraxella catharralis

19 Prevalência de Infecções na FC por Idade
A fibrose cística se caracteriza pela infecção causada por um grupo de patógenos que são adquiridos em uma seqüência dependente da idade. Inicialmente, os germes mais identificados são o S. aureus (linha verde – 40% no primeiro ano de vida e 30% na vida adulta) e o H. influenza (linha azul escura – 20% no primeiro ano de vida e menos de 10% na vida adulta). A P. aeruginosa é um dos patógenos mais freqüentes na FC e parece ter um significado clínico muito importante na fisiopatogenia da doença. Em linha vermelha, a P. aeruginosa tem uma prevalência de 30% no primeiro ano de vida e chega a 80% na vida adulta. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

20 Prevalência de Patógenos por Idade no HCPA
Aqui, um estudo de prevalência de patógenos na FC realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, mostrando a predominância do S. aureus com 80% na infância e caindo para 50 – 60% após os 20 anos. Segue a P. aeruginosa com 60% na infância, atingindo 80% na vida adulta. J Bras Pneumol 2004; 30:S154

21 Estratégias de Manejo da Infecção Broncopulmonar na FC
Tratamento da exacerbação Erradicação precoce Supressão crônica As estratégias para manejar a infecção broncopulmonar na fibrose cística podem ser divididas em três tipos: o tratamento da exacerbação, a erradicação precoce e a supressão crônica. Chest 2004; 125:1S

22 Exacerbação Infecciosa na FC Critérios Diagnósticos (1)
Piora na produção de escarro: volume, coloração e consistência Aumento da tosse Aumento da dispnéia Hemoptise Dor torácica Fadiga, mal estar e letargia Diminuição da tolerância ao exercício Os pacientes com FC estão sujeitos a exacerbações periódicas no quadro respiratório. Além da morbidade aguda, as exacerbações recorrentes têm um impacto negativo sobre a função pulmonar e sobre a sobrevida dos pacientes. Portanto, a pronta identificação do quadro de exacerbação pulmonar e o seu tratamento adequado são componentes fundamentais no cuidado dos pacientes com FC. Os critérios que têm sido empregados para identificação da exacerbação pulmonar da FC são os listados a seguir. Dois ou mais destes critérios presentes apontam para uma identificação de exacerbação. Chest 2004; 125:1S

23 Exacerbação Infecciosa na FC Critérios Diagnósticos (2)
Febre acima de 38 C Perda de apetite ou de peso (> 1 kg ou 5% do peso corporal prévio) Redução do VEF1 ou da CVF superior a 10% do exame prévio Deterioração na saturação de oxigênio Piora na ausculta pulmonar Infiltrado novo ao exame radiológico do tórax Chest 2004; 125:1S

24 Tratamento da Exacerbação
Antibiótico específico baseado em cultura e antibiograma de escarro recente Germes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. aeruginosa e B. cepacea Duração mínima de 7 a 14 dias Uma vez identificada a exacerbação do quadro respiratório, uma nova amostra de secreção respiratória deve ser coletada para exame microbiológico e os pacientes são tratados com curso de antibiótico baseados nos exames bacteriológicos mais recentes. A cobertura deverá abranger os germes mais freqüentes: H. influenza, S. aureus, P. aeruginosa e B. cepacia. A duração do tratamento devrá ser em torno de 7 a 14 dias. Chest 2004; 125:1S

25 Tratamento Ambulatorial da Exacerbação
Microrganismo Primeira opção Segunda opção Burkholderia cepacia Cotrimoxazol Doxiciclina Haemophilus influenzae Amoxicilina Amoxicilina-clavulanato Cefuroxime P. aeruginosa Ciprofloxacina Colistin IN Tobramicina IN Staphylococcus aureus Amoxicilina+clavulanato Cefalexina Clindamicina Eritromicina Stenotrophomonas maltophila Para aqueles pacientes que apresentam alguns dos critérios de exacerbação, mas não se encontram gravemente enfermos, o tratamento ambulatorial com antibiótico oral está indicado. Algumas orientações são: Cotrimexazol ou doxiciclina para a B. cepacia. Amoxicilina, amoxicilina+clavulonato ou cefuroxima para o H. influenza. Ciprofloxacina + colistin ou tobramicina inalatória para a P. aeruginosa. - Amoxicilina + clavulonato, cefalexina, clindamicina ou eritromicina para o S. aureus. Cotrimexazol ou doxiciclina para a Stenotrophomonas maltophila. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

26 Tratamento Hospitalar da Exacerbação
S. aureus sensível à meticilina Cefazolina: 1 g IV 8/8 h Oxacilina: 2 g IV 6/6 h S. aureus resistente à meticilina Vancomicina 500 mg IV 6/6 h Para os pacientes que apresentam a maioria dos critérios de exacerbação referidos ou que se apresentem gravemente enfermos, o tratamento padrão inclui a administração IV de antibióticos em nível hospitalar, também de acordo com os exames bacteriológicos mais recentes. Assim, frente à identificação de S. aureus nos exames recentes pode ser recomendado: Cefazolina ou oxacilina quando sensível a meticilina. Vancomicina quando houver resistência à meticilina.. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

27 Tratamento Hospitalar da Exacerbação
Pseudomonas aeruginosa Um dos seguintes: ceftazidime 2 g IV 8/8 h cefepime 2 g IV 8/8 h piperacilina/tazobactam 4,5 g IV 6/6 h ticarcilina 3 g IV 6/6 h imipenem mg IV 6/6 h meropenem 2 g IV 8/8 h aztreonam 2 g IV 8/8 h Mais um aminoglicosídeo: amicacina 5 – 7,5 mg / kg 8/8 h ou tobramicina 3 mg / kg IV 8/8 h Frente à identificação de P. aeruginosa, a combinação de antibióticos está indicada: Um dos seguintes... Associado a um dos aminoglicosídeos. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

28 Tratamento Hospitalar da Exacerbação
Burkholderia cepacia Mais um: amicacina 5 – 7,5 mg/kg IV 8 / 8 h ceftazidime 2 g IV 8/8 h SMX + TMP 4 – 5 mg / kg IV 12/12 h cloranfenicol 15 – 20 mg / kg IV 6/6 h minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h meropenem 2 g IV 8/8 h Para a B. cepacia, o esquema ideal é a associação de: Meropenen + um dos seguintes Nos casos graves, se houver disponibilidade de teste de sinergismo, uma terceira droga poderia ser associada. * Associar 3a droga se teste de sinergismo documentar benefício Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

29 Tratamento Hospitalar da Exacerbação
Stenotrophomonas maltophilia Ticarcilina/clavulonato 3 g IV ticarcilina 6/6 h ou SMX/TMP 4 – 5 mg IV 12/12 h + Aztreonam 2 g IV 8/8 h Para alguns patógenos menos freqüentemente isolados: Stenotrophomonas maltophila – associação de aztreonan + um dos seguintes Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

30 Tratamento Hospitalar da Exacerbação
Achromobacter xilosoxidans cloranfenicol 15 – 20 mg/kg IV 6/6 h + minociclina 100 mg IV ou VO 12/12 h ou ciprofloxacina 400 mg IV 12/12 h imipenem mg IV 6/6 h meropenem 2 g IV 8/8 h Para o Achromobacter xilosoxidans: Cloranfenicol + minociclina ou Ciprofloxacina + imipenem meropenem Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

31 Para qual dos patógenos abaixo a tentativa de erradicação precoce está melhor indicada (melhor fundamentada na literatura)? Haemophilus influenza Staphylococcus aureus Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Moraxella catharralis

32 Erradicação Precoce da P. aeruginosa (1)
A presença de P. aeruginosa cronicamente no escarro representa um fator de risco independente para a piora progressiva da função pulmonar e está associada à diminuição da sobrevida dos pacientes com FC O fato é que a presença de P. aeruginosa cronicamente na cultura do escarro representa um fator de risco independente para a piora progressiva da função pulmonar e está associada à diminuição da sobrevida dos pacientes com FC. Lancet 2003; 361:681

33 Erradicação Precoce da P. aeruginosa (2)
Diagnóstico recente de P. aeruginosa em cultura do escarro Colônias não-mucóide, multi-sensíveis menor densidade de colônias Hipótese: erradicação precoce melhora desfechos clínicos e funcionais Entretanto, a maioria dos estudos são controles históricos e não-controlados Apenas 1 estudo controlado Assim, frente ao diagnóstico recente de P. aeruginosa em cultura do escarro, a estratégia de erradicação precoce melhora os desfechos clínicos e funcionais pulmonares, em especial quando são identificadas colônias não mucóides, multissensíveis e com menor densidade de colônias. Cabe ressaltar que a maioria dos trabalhos a esse respeito são controles históricos. Existe apenas 1 estudo controlado. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

34 Qual a melhor estratégia terapêutica inicial para a tentativa de erradicação precoce da P. aeruginosa na FC? Tobramicina IV Ceftazidima IV + tobramicina IV Ciprofloxacina VO Colistin IN Colistin IN + ciprofloxacina VO

35 Erradicação Precoce da P. aeruginosa (3) 8 – 12 semanas se recorrência
Colistin UI IN 12/12 h + Ciprofloxacina 500 – 750 mg VO 12/12 h 3 semanas inicialmente 8 – 12 semanas se recorrência ou Tobramicina sem fenol 300 mg IN 12/12 h – 28 dias Tobramicina 80 mg IN 12/12 h Embora não exista um consenso a respeito dos esquemas para a erradicação precoce da P. aeruginosa na FC, os esquemas mais aceitos para o manejo inicial dessa bactéria são: O uso do colistin inalatório na dose de UI 12/12 h, associado ao uso oral da ciprofloxacina na dose mg h, por 3 semanas. Havendo recorrência na identificação da bactéria nas culturas de escarro, um curso mais prolongado de 8 a 12 semanas estaria indicado. A opção seria a utilização da tobramicina sem fenol (Tobi) inalatória, na dose de 300 mg 12/12h. Também há estudo com o uso inalatório da tobramicina comum na dose de 80 mg 12/12 h. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

36 Quais das alternativas abaixo não está indicada para supressão crônica em um paciente com FC e identificação crônica de P. aeruginosa fenótipo mucóide nas culturas de escarro? Ciprofloxacina VO 12/12 h contínua Colistin IN 12/12 h contínuo Tobramicina IN 12/12 h contínua Azitromicina 500 mg VO 2a, 4a e 6a-feira contínuo Dessas alternativas, o tratamento prolongado com a ciprofloxacina como tratamento supressivo crônico deve ser evitado, devido à emergência de P. aeruginosa e S. aureus resistente a essa droga.

37 Supressão Crônica: Antibiótico Inalatório
Indicação: infecção crônica por P. aeruginosa Colistin 1 milhão UI duas vezes ao dia Tobramicina sem fenol 300 mg duas vezes ao dia Gentamicina mg duas vezes ao dia Amicacina 250 a 500 mg duas vezes ao dia Tobramicina mg duas vezes ao dia Existem evidências de estudos controlados e randomizados de que o tratamento supressivo crônico com antibióticos em pacientes cronicamente colonizados / infectados por P. aeruginosa pode estabilizar a função pulmonar e diminuir a morbidade. O colistin, antibiótico do grupo das polimixinas, tem sido largamente utilizado na Europa e parece uma alternativa adequada para o manejo inicial destes pacientes. Sua dose é de UI a cada 12 h por via inalatória. Tem sido preconizada pelo consenso europeu como a droga de primeira opção. A tobramicina sem fenol é o antibiótico mais estudado. Sua dose é de 300 mg por via inalatória 12/12 h. Tem a vantagem de causar menos broncoconstrição. Teria indicação quando o colistin não é tolerado pelo paciente (broncoconstrição) ou quando o curso clínico não é favorável. As apresentações para uso IV da gentamicina, tobramicina e amicacina foram utilizadas por mais de 20 anos com essa indicação. Mais recentemente, considerações sobre a possível ação irritativa do conservante (fenol) sobre a via aérea tem diminuído a sua utilização. Mas ainda se constituem em alternativas, na falta das outras opções. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

38 Supressão Crônica: Antibiótico Oral
Indicação: uso preventivo ou na infecção crônica por S. aureus Controvérsia Estudos controlados mais recentes não mostraram benefícios O uso de cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por P. aeruginosa Não é mais recomendado frente às evidências atuais Risco de emergência de MARSA Quanto à supressão crônica com antibiótico oral para prevenção ou na infecção crônica por S. aureus – esse é um ponto de muita controvérsia. Já foi uma prática largamente utilizada em crianças, mas estudos controlados mais recentes não mostraram benefícios. Inclusive o uso da cefalexina se associou com maior freqüência de infecção por P. aeruginosa. Frente às evidências atuais, essa conduta não é mais recomendada. Existe risco de emergência de resistência. De forma que nos pacientes adultos a estratégia é tratar as exacerbações. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

39 Supressão Crônica: Antibiótico Oral
Macrolídeos Mecanismos de ação (?) Efeito sobre os patógenos (P. aeruginosa) Impacto nos mecanismos de defesa do hospedeiro e efeito antiinflamatório Cinco ensaios clínicos randomizados Principalmente infecção crônica por P. aeruginosa Azitromicina 500 mg VO 3 x / semana Melhora 6,2% no VEF1 em 6 meses,  exacerbações,  hospitalizações e ganho ponderal Acompanhamento por 6 – 12 meses Um outra estratégia terapêutica refere-se à supressão crônica com macrolídeo, em especial com a azitromicina. Os mecanismos de ação não são bem esclarecidos. As teorias a respeito envolvem a) o impacto dos macrolídeos sobre os patógenos bacterianos, em especial a P. aeruginosa; b) impacto sobre os mecanismos de defesa do hospedeiro e sobre a resposta inflamatória. Mais estudada nos pacientes com infecção crônica por P. aeruginosa, embora os ensaios mais recentes tenham incluído em torno de 30% de pacientes sem P. aeruginosa. Pelo menos 5 ensaios clínicos randomizados mostraram benefícios. A forma mais utilizada foi a azitromicina 500 mg 3 x na semana. Houve melhora de 6,2% no VEF1 em 6 meses, houve diminuição das exacerbações, houve diminuição das hospitalizações e houve ganho ponderal. Nesses estudos, o acompanhamento foi por 6 a 12 meses. Clin Chest Med 2007; 28:347

40 Supressão Crônica: Antibiótico IV
Cursos de antibióticos IV por 2 semanas a cada 3 meses, independente dos sintomas Baseado em estudos dinamarqueses retrospectivos e não controlados Estudos randomizados: sem benefício A estratégia de utilizar cursos programados de antibióticos IV anti-Pseudomonas 4 x por ano, independente do quadro clínico, como tratamento supressivo crônico foi baseado em estudos retrospectivos e não-controlados. Um estudo randomizado sobre o assunto não mostrou benefíco. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:918

41 Perspectivas Imunização ativa e passiva para P. aeruginosa
Prevenção da adesão bacteriana Estratégias anti-biofilmes Novos agentes anitmicrobianos Antibióticos de pó seco inalatório Terapia gênica Terapêutica com células tronco As perspectivas nessa área incluem: Imunização ativa (vacina conjugada contendo polissacarídeo O octavalente e exotoxina A) e passiva (Ig Y) para P. aeruginosa Prevenção da adesão bacteriana ao epitélio respiratório (dextran e xylitol) Estratégias anti-biofilmes (lactoferrina, alginato liase) Novos agentes antimicrobianos (defensinas e catelicidinas, histatinas) Antibióticos de pó seco O princípio da terapia gênica envolve a administração do ácido ribonucleico ou do ácido deoxiribonucleico para as células epiteliais das vias aéreas a fim de compensar o defeito genético.Embora os estudos experimentais apontassem um caminho promissor, o fato é que a terapia gênica não se converteu ainda em realidade clínica a despeito de inúmeros ensaios clínicos em humanos. Uma perspectiva de tratamento consiste na terapêutica com células-tronco. Tem sido demonstrado que várias populações celulares derivadas da medula óssea adulta ou do cordão umbilical podem localizar uma variedade de órgãos e adquirir características fenotípicas e funcionais de células orgânicas específicas maduras.Ocorre fusão das células derivadas da medula com as células residentes do órgão específico. Isso permitiria corrigir o defeito genético através da regeneração de células epiteliais respiratórias.Entretanto, o conhecimento das células-tronco pulmonares é muito escasso e a pesquisa está em fase muito inicial. Clin Chest Med 2007; 28:361

42 Obrigado!