Luiz Roberto Castello Branco

Apresentação em tema: "Luiz Roberto Castello Branco"— Transcrição da apresentação:

1 Estratégias para o desenvolvimento de novas vacinas contra TB no Brasil
Luiz Roberto Castello Branco Chefe do Lab. Imunologia Clinica. IOC/FIOCRUZ Diretor Cientifico Fundação Ataulpho de Paiva III Encontro Nacional de Tuberculose Salvador, 20 de junho de 2008

2 Estratégias P&D vacina TB
Novos candidatos no mundo Perspectivas Brasil Histórico Atual Proposta

3 Consenso sobre o modo de ação:
Prevenir infecção Prevenir doença Prevenir reativação de infecção latente Adjuvante a quimioterapia

4 Consenso sobre Prime-boost
Estratégia de prime-boost heterologa Amplifica a resposta immunológica induzida pelo BCG atual Deverá incluir o uso de BCG (rBCG) como primeira vacina Booster em adulto jovem

5 Rotas de imunização Parenteral X Mucosa

6 Candidatos

7 Boosting – pré-exposição
Nome descricao P&D Estagio Fim MVA85A rMVA expressando antigeno 85A Adrian Hill Oxford University Fase IIa Gambia e AS 2015 M72 Fusao dos antigenos Rv1196 e Rv0125 do M. tuberculosis e adjuvante GlaxoSmithKline Aeras Bill & Melinda Fase II paises endemicos 2014 AERAS-402 Vetor nao replicante adenovirus 35 expressando MTB Ag85A, Ag85B, e TB10.4 Crucell Aeras Fase I EUA e AS SSI Hybrid-1 Fusao M. tuberculosis antigenos Ag85B e ESAT-6 com adjuvante SSI TBVAC Africa SSI HyVac 4/AERAS-404 Fusao M. tuberculosis antigenos Ag85B and TB10.4 com adjuvante Intercell Aeras AERAS-405 Shigella- Nucleocapsideo M. tuberculosis Ag85A, Ag85B, Rv3407, antigenos de latencia Fase I 2008

8 Tc Aumento da resposta celular APC Th1
Veículo: vacina de DNA, Virus latente, Bacteria latente, Bacteria-DNA Introdução do antígeno no citoplasma APC Apresentação do antígeno as células Tc MHC I Citocinas: Inserção de gene, LPS, parede celular, Mycobacteria, Salmonella MHC II Tc Th1 Modificação da resposta das células T IL12, IFNg TNF, IL1, IL2…

9 Perspectivas Internacionais
Mercado - após 2020 Rotas - parenteral e mucosa Prime-boost - Maioria dos candidatos Grande possibilidade para vacina viva atenuada - rBCG para imunização primaria. Custo ?

10 Brasil Novas vacinas. Quais? Como estamos? Custo e tempo?
Centros para estudos pré-clínicos e clínicos P&D vacinas contra TB?

11 Brasil - O que temos? BCG Moreau Rio de Janeiro - 1930
Uso oral e intradérmico Efeitos adversos - mínimo Imunogenicidade - alta Certificado pela OMS 2004 Genoma 2006 Proteoma Uma das 3 estirpes antigas - Brosch 2007

12 BCG Geneology Distinct sub strains of BCG developed worldwide
MBP70 Low MBP70 High Adenitis High With Oral Delivery No Adenitis With Oral Moreau Pasteur Behr. et al: Science Vol. 284 p1520-3

13 História das vacinas 1798 Varíola 1885 Raiva 1897 Peste bubônica
1923   Difteria 1926   Coqueluche 1927   Tuberculose (BCG) – abandonada a via oral após o acidente de Lubeck 1927   Tétano 1935   Febre amarela 1955   Poliomielite injetável (IPV) 1962   Poliomielite oral (OPV) 1964   Sarampo 1967   Caxumba 1970   Rubéola 1981   Hepatite B

14 BCG Moreau Rio de Janeiro por via oral modula o tamanho do nódulo cutâneo no teste de Mantoux AA de Assis – 1945 – arquivos FAP

15 SISTEMA IMUNOLÓGICO COMUM DE MUCOSAS - MALT
GALT Saliva Intestino delgado Intestino grosso BALT Sistema respiratório NALT Anel nasal de Waldeyer GU-ALT Trato genito-urinário A vacina alcança as Placas de Peyer Células T e B deixam o intestino (linfáticos) e amadurecem na circulação periférica Os linfoblastos retornam para as diversas mucosas – NALT, BALT, GALT, GU-ALT

16 Ações desenvolvidas e em desenvolvimento
Vacina oral – Meios de cultura Certificação do BCG Moreau RJ BCG para câncer de bexiga Genoma do BCG Moreau RJ Controle de qualidade e rastreabilidade Proteoma do BCG Vacinas recombinadas – Tb e outros antígenos

17 Terminology to be used:
BCG Moreau RJ Certificada pela OMS Report on a WHO consultation on the characterization of BCG vaccines, WHO, Geneva, Switzerland 8 – 9 Dec 2004 Terminology to be used: For the purpose of this study and further revision of recommendations, the terminology agreed at the meeting to be used for the BCG sub-strains is Tokyo 172-1, Russian BCG-I, Danish 1331, Pasteur 1173-P2 and Moreau RDJ.

18 BCG oral Modificação do BCG oral – meio de cultura utilizado por Arlindo de Assis foi modificado após a sua morte, retorno ao método clássico em 1996, com otimização da produção e pesquisas. Problema – viabilidade curta (30 dias) e não funciona liofilizado. Solução - microencapsulação lipídica.

19 Genoma - melhoria da produção e contrôle de qualidade do BCG Moreau RJ (FAP/FIOCRUZ)
Definição de alvos moleculares para rastreabilidade, identificação molecular e avaliação da sua estabilidade genética em diferentes condições de cultivo e estocagem Identificação de ferramentas de avaliação da expressão gênica sob diferentes condições de cultivo e estocagem Métodos para a análise molecular e bioquímica da cepa vacinal, e ferramentas rápidas para avaliar viabilidade Propostas de melhoria do BCG Moreau como cepa vacinal através de técnicas moleculares, aumentando a sua segurança e capacidade vacinal; Propostas de melhoria do BCG Moreau (ou subunidades) como imunomodulador através de técnicas moleculares; Capacidade aumentada e precisa para construção de vacina heteróloga recombinante.

20 BCG como sistema de vacina oral
BCG originalmente desenvolvido como vacina oral Usada oralmente até o acidente de Lubeck Baixa taxa de respostas cutáneas eram observadas Se estabeleceu uma correlação entre imunidade e os testes cutâneos Desenvolvimento da cepa Moreau no Brasil a partir dos anos 30 Foi observado que protegia quando era administrada oralmente, sem produzir adenite cervical Usada oralmente no Brasil até o início dos anos 70 Uso parenteral em conformidade com EPI OPAS

21 Caracterização da resposta imunológica ao BCG via oral.
A vacina é brasileira O PPD é predominantemente negativo em indivíduos imunizados por via oral Existe resposta imunológica humoral e celular secundária a Imunização oral em humanos Voluntários vacinados previamente por via parenteral apresentam IgG, esta resposta modifica para SIgA após 2 imunizações orais A maioria dos indivíduos apresenta o teste Mantoux negativo, mas sua resposta em ensaios de proliferação ao PPD é tão grande quanto indivíduos imunizados por via parenteral

22 Resposta Imunológica após a imunização oral humana
80 60 IFNg IFNg BCG Oral 40 SI 20 7 14 Dias

23 Resposta citotoxica ao BCG Moreau oral

24 rBCG - Myc 3504 A imunização mucosa, incluindo primeira dose oral com Mycobacterium bovis BCG Moreau RJ e um booster intranasal com o rBCG Moreau 85B-ESAT-6 (proteína de fusão hibrido 1) é mais protetora em cobaias desafiados com M. tuberculosis que o BCG sozinho Estudos clínicos de fase I previstos para 2009/10

25 BCG Oral – “nova” vacina contra Tb?
A vacina esta disponível e foi utilizada pelo Prof. Arlindo de Assis nos anos 30, 40, 50 e 60 com segurança e proteção Retirada do programa nacional de imunizações em 1974 A vacina é feita a partir de lotes semente e com um meio de cultura único no mundo (IVM). É monoclonal e sensível aos antibióticos para o tratamento da tuberculose Promove uma resposta citotóxica específica contra micobactérias nos indivíduos adultos imunizados Esta vacina esta disponível. Seria utilizada como booster A previsão de mercado para esta vacina é de 5 anos.

26 Imunização primária e reforço heterologo? Prime-boost Brasileiro?
Fase IV - vacina oral contra a TB, AA Prime - ID Boost - Oral Populações em risco

27 Colaboradores St George’s Vaccine Institute St George's Hospital Medical School London UK Prof. DJM Lewis Ms R Giemsa Ms A Sexton Prof. GE Griffin Fundação Oswaldo Cruz Rio de Janeiro Dra Leila Mendonça Dr Wim Degrave Dr Paulo Antas Fundação Ataulpho de Paiva Dr Germano Gerhardt Renata Maia Dr T Hussell Dr A Williams Prof. G Dougan Prof DB You Centre for Molecular Microbiology & Infection, Imperial College London UK Institute Pasteur Paris Dra Nathalie Winter Dr Frank Aldwell - NZL