Ana Gonçalves; Ana Ruivo; Ana Varelas; Ana Correia; Ana Costa; Ana Barreira Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II 1.º Ano do Mestrado.

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1 Ana Gonçalves; Ana Ruivo; Ana Varelas; Ana Correia; Ana Costa; Ana Barreira Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica II 1.º Ano do Mestrado Integrado de Medicina 2010/2011 Seminário Orientado – SO4 Caso Clínico: Fenilcetonúria

2 Objectivos  1. Explicar a elevação dos valores de fenilalanina sanguínea;  2. Explicar como se pode evitar as consequências deletérias desta alteração bioquímica ;  3. Relacionar a alteração bioquímica existente na fenilcetonúria com a cor da pele e dos cabelos destes doentes ;  4. Reconhecer a importância desta alteração do metabolismo dos AA no desenvolvimento da criança.

3 FENILCETONÚRIA  É uma doença maioritariamente hereditária, autossómica recessiva causada por uma deficiência de uma enzima do metabolismo dos aminoácidos – fenilalanina hidroxilase aminoacidopatia O gene que codifica a fenilalanina hidroxilase está no cromossoma 12.

4 AMINOACIDOPATIAS -Cerca de ½ dos pacientes não atinge os 20 anos; - ¾ dos restantes falecem aos 30 anos.

5 A fenilalanina e tirosina  A fenilalanina (Phe) e a tirosina (Tyr) são ambos AA aromáticos, cetogénicos e glucogénicos;  Tyr não essencial, Phe essencial

6 Papel da BH4 na reacção da PAH

7 Tipos de PKU défice da actividade da fenilalanina hidroxilase deficiência da dihidrobiopetrina redutase defeito no gene de uma das enzimas envolvidas na biossíntese da tetraidrobiopterina deficiência na biossíntese de dihidrobiopterina deficiência de uma enzima de dihidrobiopterina sintetase PKU tipo I PKU tipo II PKU tipo III PKU tipo IV PKU tipo V

8 Metabolismo da Fenilalanina Responsável pelo odor fétido (“murino”) da urina Fig. 1: Catabolismo da fenilalanina (http://3.bp.blogspot.com/_btpyAerDQPU/SRF1TKzbufI/AAAAAAAAAJo/dsCMv_y0FDc/s400/degradacao_fenilalamina.gif, acedido em 9 de Março de 2011, as 14h47min)

9 Fenilcetonúria- Sintomatologia Atraso mental e do crescimento Dificuldade em caminhar e falar Tremor e microcefalia Convulsões, movimentos de torção Menos atento ao meio Deficiente pigmentação Sequelas neurológicas irreverssíveis

10 Fenilcetonúria- Diagnóstico  Diagnóstico  Teste de Guthri (Teste do pézinho):  Teste de Guthri (Teste do pézinho): Exame obrigatório para detecção da fenilcetonúria – 3º a 6ºdia de vida  Outros métodos (quantitativos) Fig. 2- Teste do pézinho (http://www.dn.pt/storage/ng1148790.jpg?type=big&pos=0 - acedido a 9 de Março de 2011 às 15h29)

11 Fenilcetonúria- Tratamento Suplemento adequado de tirosina Início da terapêutica o mais precoce possível Restrição dietética a proteínas

12 Bibliografia  DEVLIN, T. M; Manual de Bioquímica com correlações clínicas, 1ª edição, 2003; pp708-710.  MURRAY, R. K., et al; Harper's Illustrated Biochemistry; 28th ed., 2009; pp. 254-255.  KASPER, D.; BRAUNWALD, E. et al; Harrison’s Principles of InternalMedicine, 16 th Edition, McGraw-Hill Medical publishing division; pp. 2331-2334.  Laura Vilarinho, Ana Queirós, Paula Leandro, Isabel Tavares de Almeida, Isabel Rivera; Fenilcetonúria Revisitada, 2006 Arquimed.  Material de apoio – 4ª aula teórica de Bioquímica II: “Doenças do metabolismo dos aminoácidos”.

13 Caso Clínico

14 Antecedentes Pessoais  2º filho de um casal jovem, saudável, não consanguíneo;  Gravidez de termo;  Parto normal, peso à nascença de 3,2 Kg, comprimento 50 cm e 35 cm de perímetro cefálico;  “Teste do pezinho” após a 1ª semana de vida com alterações (segundo os pais, mas não sabem dizer quais); Antecedentes familiares:  Tia-avó paterna falecida aos 30 anos de idade, sofria de atraso mental severo, com microcefalia.

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16  Hiperfenilalaninémia: elevados níveis de fenilalanina no sangue 1. A que se deve a elevação de valores de fenilalanina sanguíneos neste caso? Estudos moleculares: Mutação no gene PAH Défice de actividade da fenilalanina hidroxilase Acumulação de fenilalanina no sangue

17   ingestão de alimentos ricos em fenilalanina   consumo de alimentos de origem animal: incluir o mínimo indispensável de proteínas de alto valor biológico;  Complementar a alimentação com uma mistura de aminoácidos livres provenientes de equivalentes de proteínas, vitaminas e de precursores energéticos. 2. Como se podem evitar as consequências deletérias desta alteração bioquímica?

18  Doença autossómica recessiva  Pais portadores sem manifestação da doença;  Sintomas da tia-avó: atraso mental severo com microcefalia  A tia-avó faleceu jovem (aos 30 anos)  esperança de vida reduzida característica da doença não tratada 3. Acha que a tia-avó referida na história sofria da mesma doença que o M.S.R.? Justifique. Fenilcetonúria Provável

19  PKU: deficiência de PAH (fenilalanina hidroxilase), no seu co-factor (tetrahidrobiopterina) ou nas enzimas responsáveis pela sua síntese (dihidropterina reductase ou dihidrobiopterina sintetase) 4. Estes doentes são frequentemente alourados, de cor clara, muitas vezes em contraste com a restante família. Porquê? Fenilalanina Tirosina MelaninaTirosinasePAH Não há formação de tirosina Não há formação de melanina Despigmentação da pele e do cabelo (Albinismo)

20  Dieta recomendada: pobre em alimentos ricos em fenilalanina  Alimentos adequados aos fenilcetonúricos  Um substituto do leite chamado PKU, que é uma mistura de aminoácidos isenta de fenilalanina.  Farinha, pão, massas e bolachas com baixo teor em fenilalanina  Ingestão de vegetais e frutas.  Dieta calculada por um nutricionista e ajustada periodicamente, de acordo com o desenvolvimento do indivíduo e os resultados dos exames médicos. 5. Que dieta se recomendaria a este doente e porquê?

21 Deficiência ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase. Diminuição dos valores de tirosina plasmática;  Doença hereditária do metabolismo da fenilalanina mais frequente: deficiência ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase. 6. O que deve esperar dos valores de tirosina plasmática na doença hereditária do metabolismo da fenilalanina mais frequente? Justifique.

22  Primárias  Deficiência na Fenilalanina Hidroxilase  Clássica ou PKU Típica (Severa): < 1% actividade da enzima  Não-Clássica, PKU Atípica (Moderada): 1-5% actividade da enzima  Defeitos no Metabolismo das Biopterinas  Deficiência na Guanosina-trifosfato-ciclohidrolase  Deficiência na 6 Piruvoiltetrahidropterina-sintetase  Deficiência na Dihidropteridina reductase  Deficiência na Tetrahidropterina carbinolamina. 7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo daquele AA, além da mais frequente. Qual a importância prática desta actuação? Causas da Hiperfenilalaninémia Neonatal

23  Diminuição da conversão enzimática de fenilalanina:  mutação no gene da fenilalanina hidroxilase ou deficiência na síntese ou na reciclagem das biopterinas  Necessidade do rastreio da deficiência no metabolismo das biopterinas Tetrahidrobiopterina (BH4): cofactor da hidroxilase da fenilalanina, tirosina, triptofano e também da NO sintetase. Erros no metabolismo deste cofactor: consequências na síntese de dopamina, serotonina e citrulina, produtos das hidroxilases da tirosina, triptofano e NO sintetase 7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas 7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo daquele AA, além da mais frequente. Qual a importância prática desta actuação? (cont.)

24  Em síntese  Rastreio: várias formas de hiperfenilalaninémias:  90% PKU típica  2% Défice no metabolismo das biopterinas  Outras – PKU materna  Diagnóstico diferencial: cada uma com tratamento e prognóstico diferentes. 7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo daquele AA, além da mais frequente. Qual a importância prática desta actuação? (cont.)

25  Verificou-se num estudo que o Q.I. médio de fenilcetonúricos tratados em poucas semanas após o nascimento era 93, em contraste com um grupo de controlo que começou a ser tratado após o 1º ano de vida, com Q. I. médio 53.  Precocidade do diagnóstico e tratamento: realização da triagem neonatal  Prevenção de danos cerebrais irreversíveis.  Realização do teste até ao 6ºdia após o nascimento  Início do tratamento até ao 21º dia de vida, tempo considerado ideal  Consultas de Pediatria e Nutricionismo: semanais durante os 6 primeiros meses, quinzenais dos 6 até aos 12 meses, mensais de 1 ano até 2 anos e a cada 2 meses a partir dos 2 anos de idade  Avaliação da necessidade de complementação vitamínica e mineral, para evitar possíveis deficiências nutricionais. 8. Qual a importância desta alteração do metabolismo dos AA para o futuro do bebé? Diagnóstico e tratamento precoce e a existência de uma equipa multidisciplinar são portanto importantes para o futuro do bébé, permitindo um desenvolvimento psico- motor normal e uma boa integração da criança na sociedade.