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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

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Apresentação em tema: "Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra"— Transcrição da apresentação:

1 Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
SO4 - Fenilcetonúria João Pedro de Sousa Mendes João Pedro Duarte Martins Rato João Pedro Leite Guerra João Pedro Santos Marques Joel Coelho Marques Jorge Emanuel Silva Ferreira Jorge Miguel Fernandes Reimão de Meneses Mafalda Cainé João Bioquímica II Seminários Orientados Turma 02 16 de Março de 2011

2 Objectivos 1. Explicar a elevação dos valores de fenilalanina sanguínea 2. Explicar como se pode evitar as consequências deletérias desta alteração bioquímica 3. Relacionar a alteração bioquímica existente na fenilcetonúria com a cor da pele e dos cabelos destes doentes 4. Reconhecer a importância desta alteração do metabolismo dos AA no desenvolvimento da criança 5. Exemplificar algumas das terapêuticas adoptadas no tratamento da fenilcetonúria

3 Caso Clínico → MSR , 6 meses, entrou no serviço de urgência com Convulsões. História Pregressa → desinteresse pelo meio que o rodeia desde os 3 – 4 meses; → tremor das extremidades → atraso no desenvolvimento psicomotor Antecedentes Pessoais → Filho de jovem casal saudável não consanguíneo → Á nascença: peso – 3,2 Kg; Comprimento 50 cm, Perímetro cefálico 35cm → Teste do pézinho ao fim da primeira semana com alterações (não sabem dizer quais)

4 Exame objectivo: → Apirética; → Pigmentação deficiente da pele e cabelo claro; → Atraso do desenvolvimento psicomotor relativamente à idade; → Microcefalia (perímetro cefálico abaixo do percentil 5); → Ligeiro tremor nas extremidades; → Sem hipertensão intracraneana; → Sem rigidez na nuca; → Cheiro “particular” na fralda; → Auscultação cardíaca e pulmonar sem alterações aparentes. DOENÇA HEREDITÁRIA DO METABOLISMO - HIPERFENILALANINÉMIA

5 Caso Clínico → Exames Complementares de Diagnóstico Actividade da fenilalanina hidrolase abaixo de 1% do normal; Fenilalanina no sangue cerca de 7 vezes superior ao normal (15mg/dl em que N=2mg/dl) Cromatografia de aminoacidos revelou um pico na região da Phe. Presença de Ácido Fenilpirúvico na urina. Estudos Moleculares revelam mutação nos genes PAH e LAT1. DIAGNÓSTICO CONFIRMADO - FENILCETONÚRIA

6 Metabolismo da Fenilalanina
Fenilalanina (PHE) é um aminoácido aromático essencial. Metabolizada no fígado. ¼ é incorporado em proteínas. ¾ são convertidos em tirosina (irreversível), pela PAH. Fenilalanina

7 Metabolismo da Fenilalanina
Imagem retirada de Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed.

8 Fenilcetonúria (PKU) Doença metabólica, maioritariamente
hereditária (autossómica recessiva); Associada ao cromossoma 12. Taxa de incidência na Europa: 1 em cada pessoas E.M.V anos se não tratada Hiperfenilalaninémia Excreção de fenilpiruvato, fenil-lactato e fenilacetato.

9 Fenilcetonúria (PKU) – Alterações Bioquímicas

10 Fenilcetonúria (PKU) – Alterações Bioquímicas
Fenilalanina hidroxilase (PAH) Co-factores: BH4 O2 Fe2+ 3% Possuem actividade de PAH normal

11 “Estudos Moleculares revelam mutação no gene LAT1(…)”
Trp Serotonina Phe LAT-1 Tyr Dopamina Norepinefrina

12 Sinais de Sintomas Microencefalia Eczema Distonia Atraso Mental

13 Sinais e Sintomas QI baixo (Inferior a 50) Vómitos
Pele clara e falta de pigmentação Cheiro a mofo na urina e suor Urina verde oliva Oligofrenia Reflexos hiperactivos Tremores Problemas de crescimento Deficiência motora

14 Classificação de Fenilcetonúria
Fenilcetonúria leve( чmol/L) ( mg) Fenilcetonúria moderada ( чmol/L) ( mg) Fenilcetonúria Clássica ( acima de 1200 чmol/L) (<250 mg)

15 Método de Fluorescência de Mccaman e Robins modificado
Diagnóstico Teste do pezinho Feita entre 1º e 2ª semana Teste de Guthrie Método de Fluorescência de Mccaman e Robins modificado Baseia-se na reacção de Ninhidrina com a fenilalanina

16 Diagnóstico e Terapêutica

17 Teste com cloreto de ferro (10%)
Diagnóstico Teste com cloreto de ferro (10%) Detecção de fenilpiruvato Positivo se cor da urina for verde oliva

18 Tratamento Dieta com conteúdo reduzido em fenilalanina (batatas, vegetais: alfaces, cenouras, tomates; frutas: maçãs, figos, ananás;) Terapia Génica (fenilalanina hidroxilase) Transplante Hepático

19 Tratamento – A Dieta Grupo Verde Grupo Amarelo Grupo Vermelho Frutas
Maçãs, Peras, Melancias, Cerejas Bananas Carnes Carne, Peixe, Ovos Vegetais Cenouras, Tomates, Pepinos Batatas, Batatas Fritas Lacticínios Manteiga, Margarina Leite PKU, Gelado Leite, Queijo Leguminosas Farinha, Pão, Massa, Arroz, Bolachas (Baixo Teor Proteico) Pão, Massa, Müesli (Teor Proteico Normal) Bebidas Limonada, Chá, Agua Polpa de Fruta Outros Chocolate

20 Tratamento - Farmacologia
PreKUnil (suplementos de triptofano e tirosina, competidores pelo LAT-1) Kuvan (cofactor sintético de fenilalanina hidroxilase)

21 Tratamento - Administração de fenilalanina amónia liase
Enzima derivada de bactéria Amónia Fenilalanina Decomposição Ácido transcinámico

22 Caso Clínico - Questões
1. A que se deve a elevação dos valores de fenilalanina sanguínea nestes casos? Devido à baixa actividade da PAH (ou mesmo inactividade) a fenilalanina ou acumula-se, elevando o seu nível sanguíneo, ou é transformada em fenilpiruvato. 2. Como evitar as consequências deletérias desta alteração bioquímica? As consequências deletérias podem ser evitadas através do tratamento: dieta pobre em fenilalanina, e rica em tirosina. Em último caso, poderá ser colocada a hipótese de transplante de fígado. 3. Acha que a tia-avó referida na história sofria da mesma doença que o MSR.? Justifique. Sim, pois a tia-avó apresentava atraso mental severo, microcefalia, e ainda faleceu dentro da E.M.V. de um doente fenilcetonúrico não tratado. Para além disso trata-te de uma doença autossómica recessiva.

23 Caso Clínico - Questões
4.Estes doentes são frequentemente alourados e de pele clara. Porquê? A baixa actividade da PAH impossibilita o transporte do grupo OH da fenilalanina para o carbono – 4 da tirosina, que não pode assim ser convertida pela tirosinase em DOPA, iniciando a cascata de reacções responsável pela produção de melanina que origina a pigmentação.

24 Caso Clínico - Questões
5. Que dieta recomendaria a este doente? Porquê? Uma dieta pobre em fenilalanina. Pois esta como não é transformada em tirosina, os seus elevados valores tornam-se tóxicos. 6.O que se deve esperar dos valores de tirosina plasmática nesta doença? Justifique. Uma diminuição dos seus valores, pois a via metabólica que medeia a sua síntese está bloqueada. Mostrar quadro da dieta.

25 Caso Clínico - Questões
7. Quando são detectados níveis elevados de fenilalanina no sangue devem ser rastreadas outras doenças hereditárias do metabolismo daquele AA, além da mais frequente. Qual a importância prática desta actuação? → Anomalia na fenilalanina hidroxilase - tratamento consistirá numa restrição dietética da fenilalanina, suplementada com tirosina. → Hiperfenilalaninémia é causada pela diminuição das concentrações do 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, então o tratamento terá em vista vários objectivos. → Pode ser causada por alterações em várias enzimas envolvidas na síntese de BH4 (GTPCH, PTPS, SR, PCD e DHPR)

26 Caso Clínico - Questões
8.Qual a importância desta alteração do metabolismo dos AA para o futuro do bebé? Esta alteração terá implicações na vida da criança: - O Q.I. médio de fenilcetonúricos tratados em poucas semanas após o nascimento era 93, em contraste com um grupo de controlo que começou a ser tratado após o 1º ano de vida, com Q. I. médio 53. - Possíveis danos cerebrais; - Tratamento contínuo com dieta muito restrita; - Problemas no desenvolvimento - Necessidade de consultas de Pediatria e Nutricionismo: semanais durante os 6 primeiros meses, quinzenais dos 6 até aos 12 meses, mensais de 1 ano até 2 anos e a cada 2 meses a partir dos 2 anos de idade Avaliação da necessidade de complementação vitamínica e mineral, para evitar possíveis deficiências nutricionais.

27 Bibliografia e Netografia
DEVLIN, Thomas M. (2006) Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas.6ª Ed. Nova Iorque STRYER, Lubert et al. (2008) Bioquímica. 6ª Ed. Rio de Janeiro NELSON, David L., COX, Michael M. (2000) Lehninger PRINCIPLES OF BIOCHEMISTRY. 4ªEd. Nova Iorque


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