INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA. L. C., ♀, 39 anos idade, empregada dom é stica Motivo de consulta – c ó licas abdominais, v ó mitos e diarreia l í quida com.

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1 INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

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3 L. C., ♀, 39 anos idade, empregada dom é stica Motivo de consulta – c ó licas abdominais, v ó mitos e diarreia l í quida com dejec ç ões m ú ltiplas por dia, desde h á 2 dias. Ingestão de cogumelos 3 dias antes Antecedentes pessoais – irrelevantes Exame objectivo – Consciente, colaborante, sem sinais de desidrata ç ão nem icter í cia. – Pulso: 88 ppm, TA=130 - 70 mmHg – ACP normal – Palpa ç ão do Abd ó men – hepatomegalia ligeiramente dolorosa e mole (eixo hep á tico ± 15 cm) – Não se palpa ba ç o Caso Clínico

4 Hemoglobina 11g/dL >12,5 VGM 90 80-100 Plaquetas 180.000/mm 3 >150000 Leuc ó citos 18.500/mm 3 4000-10000 AST 716 U/L <35 ALT 1.000 U/L <40 Taxa de protrombina < 10% 80-100 Ureia 7,2 mmol/L <7,1 Creatinina 92 μmol/L <133 Na + 132 mmol/L 135-145 K + 3,5 mmoll/L 3,5-5 Cl - 95 mmol/L 98-106 Caso Clínico Exames Laboratoriais

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7 Maioria de casos de óbito por ingestão de cogumelos Toxinas termo-estáveis octapeptídicas bicíclicas ( Faloidina e Amanotoxina ) Faloidina ou falotoxina (acção rápida, dose letal: 0,2mg/kg) Responsável pelos sintomas iniciais GI da intoxicação, induzindo alterações da membrana do hepatócito e morte celular ↓ tensão de O 2 Lesão hepatocelular (zona 3) Amanotoxina (acção lenta, dose letal: 0,1mg/kg) Interfere na transcrição do ADN: liga-se à polimerase II ARN do núcleo dos hepatócitos, bloqueando a síntese de proteínas  necrose celular Dose Baixa: lesão predominantemente renal Alta: lesão hepatocelular (-amanitina) Amanita Phalloides ou Capuz da morte Intoxicação

8 1º Período de latência 5 a 20 horas 2º Sintomas GI intensos Diarreia aquosa Abdominalgias Vómitos (oligúria, choque, cianose) 3º Período sem sintomas 12 a 24 horas 4º Falência hepato-renal 48 horas Amanita Phalloides Clínica da Intoxicação Sem terapêutica, as lesões hepáticas e renais induzem o coma e a morte

9 Evolução de sintomas e sinais num período < 3 meses Prevalência de sintomas e sinais num período < 6 meses Tipo depende do período entre o aparecimento de icterícia e o desenvolvimento de encefalopatia –Hiperaguda: < 7 dias –Aguda: 8 a 28 dias –Subaguda: 5 a 12 semanas Hepatopatia Aguda Clínica

10 – Intrínseca ou Esperada : paracetamol, tetracloreto de carbono - dose-dependente - susceptibilidade individual dependente de factores genéticos – Idiossincrática ou Imprevisível : halotano, clorpromazina, isoniazida - dependente de factores individuais: - metabolização - desenvolvimento da resposta imune - Síndrome de Reye - Esteatose hepática microvesicular - Aspirina em crianças < 12 anos e síndrome febril viral - Relação causal ainda não demonstrada Hepatopatia Induzida por Fármacos

11 Radicais livres de O 2 Lesão de macromoléculas Lesões do ADN Clivagens polissacáridos Peroxidação lipídica Inactivação: – Proteínas – Enzimas – Receptores – Transportes Hepatopatia Induzida por Fármacos

12 Hepatites A e E Hepatites B e C Hepatite D Vírus Epstein-Barr Citamegalovírus – Infecção aguda  infecção crónica – infecção concomitante pelo vírus B Insuficiência Hepática Aguda Virais

13 Hepatites Agudas Virais Inflamação do parênquima hepático Diagnóstico diferencial através de testes específicos

14 Picornavirus (RNA) Transmissão fecal-oral Incubação – 1 mês (replicação viral lenta) Factores de virulência – cápside – contagioso em fase pré e pós-sintomática Patogenicidade – células NK e T citotóxicas indução por anticorpos, complemento e IFN- Prevenção – saneamento básico higiene pessoal vacinação Infecção aguda, raramente fulminante (mortalidade < 0,5%) Hepatite A

15 Hepadnavirus (DNA) Transmissão – via sanguínea, sexual, parto Factores de virulência resistência a desinfectantes / esterilizantes desenvolvimento insidioso e assintomático da infecção Patogénese Contacto com HBV Infecção Replicação Viral (hepatotropismo) Libertação de antigénios HBs, HBc, HBe IFN-  Expressão MHC Apresentação de antigénios HBV ao sistema imune Activação citotóxicas células T Destruição de hepatócitos Fase assintomática Fase sintomática Hepatite B

16 Depende: – capacidade de desenvolver resposta imune contra o vírus -  na hepatite aguda, necrose hepática maciça, reversível -  necrose pouco extensa, permanência da infecção, progressão para hepatite crónica. - Complicações: cirrose, hepatocarcinoma – Infecção concomitante com agente  (HDV) - hepatite fulminante, potencialmente mortal Hepatite B Resolução

17 Dependentes da etiologia Sintomas e sinais frequentes Laboratório  Bilirrubina sérica (> 300 µmol/L  grave)  AST e ALT  Tempo de protrombina (medidor da gravidade) Hipoglicémia Hiponatrémia Hipomagnesémia Alcalose respiratória Acidose metabólica Hepatopatia Aguda Sintomas e Sinais

18 Fase inicial ­Anorexia ­Náuseas ­Vómitos ­Astenia ­Mal estar geral ­Artralgias ­Mialgias ­Cefaleias ­Fotofobia ­Faringite ­Tosse ­Sintomas gripais ­Febre – 38 a 39 ºC (hepatite A e E) Lesão hepática estabelecida ­Urina escura ­Fezes brancas ­Icterícia (+ tardia) ­Hepatomegália ­Dor hipocôndrio direito ­Encefalopatia Menor frequência ­Colestase - obstrução biliar extrahepática (raro) ­Esplenomegália ­Adenopatias cervicais Laboratório ­ AST e ALT (ALT>AST) ­ Bilirrubina ­Neutropenia e linfopenia transitórias, seguidas por linfocitose (com linfócitos atípicos) ­  globulina ­IgG e IgM aumentadas Hepatite Viral Aguda Sintomas e Sinais

19 Hipertensão intracraniana Hipoperfusão e lesão neurológica Edema citotóxico (tumefacção dos neurónios cerebrais) Alteração da neurotransmissão nos SNC e SNeuro-muscular, associada à [amónia] elevada no sangue Edema vasogénico (lesão da barreira hemato-encefálica) Insuficiência Hepática Aguda ENCEFALOPATIA

20 Astenia Icterícia Prurido Xantomas Síndrome de mal-absorção Laboratório Fosfatase alcalina e -glutamil transpeptidase aumentadas Défice de vitaminas lipossolúveis (A, D, K) Insuficiência Hepática Aguda COLESTASE Sintomas e Sinais

21 s idade, empregada dom é stica Motivo de internamento – Homem de 47 anos, natural e residente em Mirandela, divorciado, desempregado, com h á bitos alco ó licos de 120 g/dia desde os 17 anos. – Aos 37 anos teve hematemeses, melenas (transfundido). – Aos 40 anos teve icter í cia, alt. Comportamento e personalidade, desorienta ç ão temporo-espacial e tremor involunt á rio das extremidades. – Aos 45 anos edemas dos membros inferiores, escroto e ascite. – Foi recentemente internado por hematemeses, melenas, equimoses, gengivorragias, epist á xis, ascite, icter í cia e olig ú ria. – Exame objectivo: hepatomegalia, aranhas vasculares, ginecomastia e eritema palmar. Exame objectivo Caso Clínico

22 GV 2800000/uL >4600000 VGM 110 80-100 TP 29/11,5 seg 12/11,5 Leuc ó citos 18.500/mm 3 4000-10000 AST 275U/L <35 ALT 85 U/L <40 Bilirrubina Total10,8 mg/dl <1,2 Fosfatase alcalina 180 U/L (20-90) Gamaglobulinas 2,4 g/dl <1,6 Creatinina 10 mg/dl <1,2 Anticorpos Anti-VHC Positivos Caso Clínico Exames Laboratoriais

23 s idade, empregada dom é stica Motivo de internamento – Ao 15° dia de internamento veio a falecer. – A autopsia revelou cirrose micronodular e n ó dulo de carcinoma hepatocelular (hepatoma). Exame objectivo Caso Clínico

24 Doença hepática alcoólica Cirrose Carcinoma hepatocelular

25 BEBIDAS ALCOÓLICAS etanol congéneres metanol butanol aldeídos ésteres fenóis histamina taninos ferro chumbo cobalto …

26 ABSORÇÃO METABOLIZAÇÃO GÁSTRICA desidrogenase do álcool (H>M)

27 DISTRIBUIÇÃO EXCREÇÃO 2-10% ar expirado suor urina

28 ETANOL 1g  1,25 ml

29 10 g etanol (7-11 g) 340 ml115 ml 43 ml QUANTIFICA Ç ÃO DO ETANOL NAS BEBIDAS ALCO Ó LICAS

30 METABOLIZAÇÃO ETANOL ACETALDEÍDO ACETATO ± 10 g/h

31 400 mg/dl 20 mg/dl ALCOOLEMIA 80-100 mg/dl Alterações cognitivas, comportamentais e psicomotoras Narcose induzida pelo álcool Morte

32 Tolerância Estão descritos casos de pessoas vigis com alcoolemia de 600 mg/dl !

33 Tolerância Capacidade de lidar eficazmente com doses progressivamente maiores da substância Tolerância farmacocinética Tolerância comportamental Tolerância farmacodinâmica ou celular Aprendizagem Indução da ADH e do sistema MEOS Adaptação celular

34 METABOLISMO DO ETANOL ETANOL (CH 3 CH 2 OH) ACETALDEÍDO (CH 3 CHO) ACETATO NAD + NADH ADH NAD + NADH ALD H NADPH, O 2 NADP, O 2 -, H 2 O 2 MEOS (CYP 2E1) H2O2H2O2 H2OH2O CAT O2O2 O 2 -, H 2 O 2 XO O2O2 O 2 -, H 2 O 2 AO ATPAMP Acetil tiocinase CoA ACETIL- CoA

35 MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS GERAIS CONSUMO EXCESSIVO DE BEBIDAS ALCOÓLICAS ETANOL MÁ NUTRIÇÃO PRIMÁRIA CONGÉNERE S MÁ NUTRIÇÃO SECUNDÁRIA Interferências Sinergismos Antagonismos EFEITOS PRÓPRI OS INDUÇÃO DOS SISTEMAS MICROSSÓMICOS DE OXIDAÇÃO VIAS NÃO OXIDATIVAS (→etilésteres de ác. gordos) ACETALDEÍD O NADH R * O 2 * ENDOTOXINA CITOCINAS (IL1, FNT, IL6, IL8...) EFEITOS DIRECTOS (membranas)

36 HEPATOMEGALIA ICTERÍCIA ASCITE EDEMAS *ERITEMA PALMAR *ANGIOMAS AUMENTO DAS PARÓTIDAS AUMENTO DAS GLÂNDULAS LACRIMAIS CLUBBING ESPLENOMEGALIA DIMINUIÇÃO DO TECIDO MUSCULAR *ALOPÉCIA GINECOMASTIA *ATROFIA TESTICULAR SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

37 ALCOOLISMO SEMIÓTICA CLÍNICA HEPATOMEGALIA  A hepatomegalia mede-se pela distância vertical em centímetros entre a zona de transição do timpanismo e macissez na superfície anterior do tórax e o bordo inferior do fígado (em inspiração profunda).

38 Exame abdominal com fígado palpável 5 cm abaixo do rebordo costal direito, consistência aumentada, bordo rombo Método de palpação do fígado: Para palpar o bordo hepático colocar os dedos logo abaixo da margem costal e pressionar com firmeza. Pedir ao doente que inspire profundamente. Pode sentir-se o bordo hepático contra os nosso dedos ou deslizar sob a nossa mão na expiração. Um fígado normal não é doloroso.

39 Doença hepática alcoólica Esteatose (fígado gordo ) Esteato-hepatite alcoólica (ASH) (hepatite alcoólica) Fibrose hepática Cirrose

40 Doença hepática alcoólica Fígado gordo Esteatose Células hepáticas balonizadas e contendo vacúolos de gordura

41 Doença hepática alcoólica Esteato-hepatite alcoólica esteatose, inflamação acinar com neutrófilos e necrose megamitocôndrias CAB corpos hialinos de Mallory (CHM) AE1/AE3

42 Doença hepática alcoólica Fibrose hepática Esclerose perivenular e perissinusoidal e fibrose portal CAB

43 Doença hepática alcoólica Cirrose hemossiderose cirrose micronodular regeneração nodular e esteatose Tricrómio Perls

44 Doença hepática alcoólica Cirrose Carcinoma hepatocelular

45 Á LCOOL E CARCINOG É NESE  O etanol não parece ser um carcinogénio directo  O acetaldeído é mutagénico e pode actuar como promotor  Há congéneres que podem ter acção carcinogénica Efeitos indirectos  Activação de procarcinogénios  Penetração de carcinogénios nas mucosas (solvente)  Citotoxicidade e regeneração  Cirrose (regeneração - proliferação celular)  Carências nutricionais  Infecção pelos vírus das hepatites C e B  Imunossupressão  Alteração do metabolismo dos estrogénios  Alteração do metabolismo do ADN  Carência de vitamina A (aumento da degradação hepática de retinol)

46 SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS

47 ESTÁDIO I a – Asterixis (+), desorientação intermitente e confusão ESTÁDIO II a – Asterixis (++), sonolência e comportamento alterado ESTÁDIO III a – Asterixis (+/-), estupor, mas responde a estímulos dolorosos ESTÁDIO IV a – Asterixis (-), coma, não responde a estímulos Asterixis é um tremor grosseiro, em adejo, que se demonstra mais facilmente nas mãos ESTÁDIOS CLÍNICOS DA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

48 ASTERIXIS

49 DESCONHECIDA a – Amónia (fígado bypassado) b – Mercaptanos (metionina) c – Ácidos gordos de cadeia curta d – Fenóis e – GABA f – Octopamina g – Aminoácidos aromáticos h – Benzodiazepinas endógenas ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - PATOGÉNESE

50 1 AUMENTO DA SOBRECARGA DE SUBSTÂNCIAS AZOTADAS a – Hemorragia gastro-intestinal b – Excesso de proteínas na dieta c – Azotemia d - Obstipação 2 ALTERAÇÕES ELECTROLÍTICAS a – Hipocaliemia b – Alcalose c – Hipóxia d - Hipovolemia 3 MEDICAMENTOS a – Opióides, tranquilizantes, sedativos b - Diuréticos 4 DOENÇA VENO-OCLUSIVA (cirurgia, infecção) FACTORES PRECIPITANTES DE ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

51 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: EEG

52 ASCITE

53 Cirrose : - Hipoalbuminemia (diminuição da pressão oncótica plasmática) - Aumento da resistência vascular intra-hepática (aumento da pressão portal) - Aumento da drenagem linfática hepática - Diminuição do volume intravascular efectivo (diminuição da perfusão renal (Renina-angiotensina-aldosterona – retenção de Na+) ASCITE

54 HIPERTENSÃO PORTAL

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56 VARIZES ESOFÁGICAS: ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA

57 HIPERTENSÃO PORTAL: CONSEQUÊNCIAS

58 GINECOMASTIA

59 TELANGIECTASIAS FACIAIS (spider naevi)  pequenos vasos arteriais a partir dos quais irradiam numerosos vasos dilatados, facilmente obliterados pela pressão  Constituem ESTIGMAS DE DOENÇA HEPÁTICA CRÓNICA juntamente com o eritema palmar, alts. do sistema piloso, alts. das unhas, dedos em baqueta de tambor, ginecomastia. ARANHA VASCULAR

60 TESTES DE FUNÇÃO/LESÃO HEPÁTICA

61 ICTERÍCIA

62 Pré-hepática Intra-hepática Pós-hepática Hepatopatias Colestase

63 Hiperbilirrubinémia Conjugada –  transportadores de membrana (S. Dubin-Johnson, Rotor) – Obstrução ao fluxo biliar Não-conjugada – Produção excessiva de bilirrubina - Anemia hemolítica - Reabsorção de sangue - hemorragia interna - Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia – Deficiência da captação hepática - induzida por drogas - def. enzimática genética – S. Gilbert – Deficiência da conjugação hepática - Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar - hepatite viral ou induzida por drogas - cirrose Colestase

64 Obstrução pré- hepática Colestase Hiperbilirrubinémia Não-conjugada – Produção excessiva de bilirrubina - Anemia hemolítica - Reabsorção de sangue - hemorragia interna - Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia –Deficiência da captação hepática - induzida por noxas - def. enzimática genética – S. Gilbert

65 Hiperbilirrubinémia Não-conjugada – Deficiência da conjugação hepática - Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar - hepatite viral ou induzida por drogas - cirrose Obstrução intra-hepática Colestase

66 Hiperbilirrubinémia Conjugada –  transportadores de membrana (Síndrome Dubin-Johnson, Rotor) – Obstrução fluxo biliar Obstrução pós-hepática Colestase

67 HIPERGAMAGLOBULINEMIA

68 1 HEPATITE (vírica, medicamentosa, isquémica) a - Aguda b – Crónica 2 CIRROSE a - Alcoólica b - Pós-necrótica c - Biliar d - Hemocromatose e - Outras (D. Wilson, galactosemia, fibrose quística do pâncreas, deficiência de α1-antitripsina) CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

69 3 DOENÇAS INFILTRATIVAS a - Glicogénio b – Gordura C – Amilóide D – Linfoma/leucemia E - Granuloma 4 LESÕES OCUPANDO ESPAÇO a - Carcinoma hepatocelular b - Abcesso c - Quisto d - Gomas CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

70 5 DOENÇAS FUNCIONAIS ASSOCIADAS A ICTERICIA a - Gilbert b – Crigler-Najjar c – Dubin-Johnson e Rotor d – Colestases da gravidez e recorrente benigna CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

71 1 OBSTRUÇÃO BILIAR EXTRA-HEPÁTICA a - LITIASE b – ESTENOSE c – TUMOR 2 COLANGITE a – Séptica b – Cirrose biliar primária c – Colangite esclerosante d – Medicamentosa e - Tóxica CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA BILIAR

72 1 CIRROSE CARDÍACA E ESTASE PASSIVA CRÓNICA 2 TROMBOSE DA VEIA HEPÁTICA 3 TROMBOSE DA VEIA PORTA 4 MALFORMAÇÕES ARTERIOVENOSAS 5 DOENÇA VENO-OCLUSIVA CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA VASCULAR

73 SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS

74 1 HEPATITE VIRAL (A, B, C, D, E, F) 2 ÁLCOOL 3 METABÓLICA a – Hemocromatose b – Doença de Wilson c – Deficiência de α1 antitripsina d – Fibrose quística e – Galactosemia f - Porfírias 4 DOENÇA BILIAR a – Obstrução biliar extra-hepática b – Obstrução biliar intra-hepática c – Cirrose biliar primária d – Colangite esclerosante primária CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

75 5 OBSTRUÇÃO DO FLUXO VENOSO a – Síndrome de Budd-Chiari b – Doença venosa-oclusiva c – Insuficiência cardíaca direita 6 FÁRMACOS, TOXINAS, DROGAS E QUÍMICOS 7 DOENÇAS IMUNOLÓGICAS a – Hepatite auto-imune 8 OUTRAS a – Sarcoidose b – Neoplasias primárias ou metastáticas c – Criptogénica CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

76 METABOLISMO DOS GLÍCIDOS a – Metabolismo da glicose diminuído (Hiperglicemia) b – Perturbações da neoglicogénese e da glicogenólise (Hipoglicemia) METABOLISMO DOS LÍPIDOS a – Défice de LCAT (Hipocolesterolemia) b – Síntese e reabsorção de sais biliares (Esteatorreia) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICAS DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

77 METABOLISMO PROTEICO a – Aumento da amoníaco plasmático (encefalopatia) b – Aumento plasmático de aminoácidos aromáticos (alcalose metabólica) c – Aumento de falsos neurotransmissores (encefalopatia) d – Aumento de neurotransmissores inibidores (serotonina e GANBA) (encefalopatia) e – Hipoalbuminemia (edemas e ascite) f – Deficiente síntese de factores da coagulação dependentes da vitamina K : II, VII, IX e X (Diátese hemorrágica) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

78 FUNÇÃO BILIAR a – Conjugação ou eliminação da bilirrubina (icterícia) b – Fluxo biliar (colestase intra-hepática) (prurido) METABOLISMO HIDROSSALINO a – Retenção de sódio e água (edemas, ascite, hidrotórax) METABOLISMO HORMONAL a – Aumento dos níveis de estrogénios (ginecomastia, eritema palmar, aranhas vasculares) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

79 Lenta Perda de tecido hepático  capacidade de regeneração acentuada. Lesões contínuas  podem originar processo de regeneração patológico grave  Cirrose. Mediadores químicos envolvidos – Hepatic Growth Factor (HGF ou factor de crescimento hepático) – TGF- Hepatopatia Regeneração