Paracoccidioidomicose. Etiologia/Epidemiologia “Uma mycose pseudococcidica localisada na bocca e observada no Brazil. Contribuição ao conhecimento das.

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1 Paracoccidioidomicose

2 Etiologia/Epidemiologia

3 “Uma mycose pseudococcidica localisada na bocca e observada no Brazil. Contribuição ao conhecimento das hyphoblastomycoses americanas”

4 Etiologia/Epidemiologia Introdução Sinonímia: Antigamente conhecida como blastomicose sul- americana ou moléstia de Lutz-Splendore e Almeida Doença sistêmica causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis A partir de 1940: Introdução da sulfapiridina Desafios atuais: Relação parasito-hospedeiro e terapêutica Forma de apresentação predominante: Crônica do adulto Endêmica na América Latina Importante problema de Saúde Pública

5 Etiologia/Epidemiologia Agente Etiológico Paracoccidioides brasiliensis Crescimento lento a 25 °C Patognomônico: Brotamentos múltiplos em aspecto de “roda de leme” Fonte Anatpat - UNICAMP

6 Etiologia/Epidemiologia Paracoccidioides brasiliensis Dimorfismo parece estar diretamente ligado à virulência Micélio: ß-glucana Levedura: α-glucana

7 Etiologia/Epidemiologia Fontes de infecção e transmissão Não ocorre transmissão inter-humana nem de animal para homem ou vice-versa Modo de transmissão: Por inalação do fungo. Contaminação por meio de ferimentos cutâneos e mucosas é extremamente rara Período de incubação: De 1 mês a anos. Tatus são reservatórios da PCM

8 Etiologia/Epidemiologia Fator de risco Profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo

9 Etiologia/Epidemiologia Epidemiologia 8ª causa de mortalidade por doença infecciosa predominantemente crônica entre as doenças infecciosas e parasitárias Abertura de novas fronteiras agrícolas: panorama atual da PCM Micose sistêmica mais importante da América Tropical Todos os casos diagnosticados fora da América Latina residiram ou viajaram para áreas endêmicas anteriormente

10 Distribuição geográfica América Central: casos autóctones na Costa Rica, Guatemala e Honduras América do Norte: casos autóctones no México No Brasil: Regiões Sudeste, Sul e Centro-Oeste. Maior número de casos registrados em São Paulo. Amazônia: área de baixa endemicidade Nordeste: PCM esporádica Etiologia/Epidemiologia

11 Outros aspectos Infecção: Adquirida nas duas primeiras décadas de vida (pico de incidência: 10-20 anos) Evolução para doença: 30-50 anos (reativação de foco endógeno latente) 9 homens: 1 mulher (17-ß-estradiol) Grupos mais expostos: Lavrador e jardineiro (contato direto com o solo) Fatores associados: Alcoolismo, tabagismo e desnutrição

12 Etiologia/Epidemiologia Objetivo - Esta doença não é objeto de vigilância epidemiológica nacional; mas, em alguns estados brasileiros, a PCM integra o rol das doenças de notificação compulsória. No Brasil, constitui-se na micose que causa maior número de óbitos, sendo considerada como condição definidora de AIDS. Fonte: Secretaria de Vigilância em Saúde / MS / 2008

13 Fisiopatogenia Via de infecção A infecção ocorre por inalação de conídeos produzidos pela fase micelial do paracoco Propágulos -> alvéolos -> transformação em células leveduriformes Infecções progressivas por traumatismo em pele e mucosa são raras (apenas sinal de entrada), com infecção frustra. Mascar gramíneas ou higiene anal com vegetais não implicam risco Grande fator de risco: profissões ou atividades relacionadas ao manejo do solo contaminado com o fungo (agricultura, preparo do solo, jardinagem, etc).

14 Fisiopatogenia Resposta Imune A resposta imune celular (geralmente Th 1) controla a infecção por citocinas que ativam macrófagos e linfócitos T CD4+ e CD8+ (IL 2, 12, INF-γ) -> formação de granulomas compactos - células epitelióides, células gigantes, fungos no citoplasma Th1 inibe a replicação do fungo; formas quiescentes podem persistir no granuloma Deficiência de Th 1 -> evolução para doença (gravidade proporcional à imunodepressão)

15 Fisiopatogenia Resposta Imune Nas formas mais graves há predomínio de Th 2 (IL 4, IL 5, IL 10, TGF-β) -> ativação de linfócitos B, hipergamaglobulinemia e altos títulos de Ac específicos (proporcional à gravidade e disseminação da doença) -> granuloma frouxo - necrose e supuração, maior quantidade de fungos - ↓↓↓ T CD4 Progressão da forma da doença depende: - da virulência do inóculo - da quantidade de inóculo inalado - da qualidade da defesa do hospedeiro

16 Fisiopatogenia Evolução Complexo primário - Geralmente involui espontaneamente, pode haver fungemia com focos metastáticos - Cicatrizes se tornam estéreis ou permanecem com o fungo quiescente - Em raros casos: sinais e sintomas a partir da lesão inicial -> forma aguda ou subaguda (juvenil) - Se assemelha ao da primoinfecção tuberculosa

17 Fisiopatogenia Evolução Progressão para a doença (pulmonar ou outros órgãos) - Mais comum em homens -> estrogênio nas mulheres - Quebra do equilíbrio patógeno-hospedeiro - Forma crônica - Pessoas com mais de 30-40 anos - Fatores de risco: tabagismo, alcoolismo, deficiência nutricional e imunodepressão; reinfecção no retorno para área endêmica; fatores genéticos (HLA) Tempo entre infecção primária e forma crônica pode ultrapassar 40 anos

18 Fisiopatogenia Evolução Disseminação - Hematogênica: mucosas oral, anal, retal, intestinal e cutânea - Linfática: adenomegalias hilar e mediastinal -> disseminação constante - Canalicular - Contigüidade

19 Fisiopatogenia Evolução Cura - Raramente espontânea - Falta de tratamento com antifúngicos sistêmicos -> evolução com grande disseminação e óbito - Depende do grau de cicatrização e fibrose das lesões - Mesmo em paciente tratados -> quadro clínico residual (forma sequelar, geralmente no trato respiratório, gânglios, adrenais e tecido nervoso)

20 Fisiopatogenia Lesões Pulmonares Forma crônica - MACRO: Lesões para-hilares, com septos fibróticos disseminando- se centrifugamente; ápices, bases e periferia pulmonares relativamente preservados - MICRO: Processo inflamatório mononuclear nos alvéolos e fungos livres ou no citoplasma de macrófagos; granulomas peribrônquicos intersticiais com células gigantes e fibrose em torno; lesões também em linfonodos e vasos pulmonares; fungos em meio ao colágeno - Reativação endógena -> regiões hilares -> inversão do fluxo da linfa -> padrão RX em “asa de borboleta”; lesões miliares, nodulares e cavitações são observadas

21 Fisiopatogenia RX em “asa de borboleta”

22 Fisiopatogenia Lesões Tegumento cutâneo e mucoso - Mucosas: lesões pápulo-erosivas, com pontilhado hemorrágico (estomatite moriforme). Podem ser ulcerações extensas ou úlcerovegetantes em gengivas, língua, palato mole e mucosas labial, nasal, faríngea e laríngea. Com tratamento -> fibrose e severas deformidades - Pele: lesões polimorfas (pápulas, ulcerações, lesões verrucosas e infiltrativas); também há granulomas, pode haver necrose, supurações e abscessos

23 Fisiopatogenia Deformidade oral Lesão facial

24 Fisiopatogenia

25 Lesões Linfonodos - Lesões frequentes (formas juvenis agudas e subagudas) - 2 padrões: granulomas compactos com poucos fungos, e forma supurativa com necrose (amolecimento, aderência e fistulização purulenta com fungos) Supra-renais - ↑ [corticóides] -> condições ideais para a multiplicação do fungo - Grandes granulomas com necrose caseosa e gomóide - Tendem a comprometer ambas as glândulas -> insuficiência crônica (Addison)

26 Fisiopatogenia Linfonodo com paracocco

27 Fisiopatogenia Lesões Sistema Nervoso Central - Meningite crônica granulomatosa, geralmente basal, que lembra tuberculose - Nos vasos sanguíneos -> endarterite supurativa -> isquemia - Proliferação colágena concêntrica mimetiza a goma luética cerebral Outros órgãos - Granulomas em quase todos os órgãos (principalmente nas formas disseminadas): fígado, baço, intestinos, olhos, ossos, pâncreas, testículos, ovários, útero, peritônio, tireóide - Intestino -> síndrome de má-absorção

28 Fisiopatogenia Lesões Lesões pseudo-tumorais Paracoccidioidoma -> simula neoplasias - Tamanho variável, geralmente grande e único no órgão afetado - Expansivo e compressivo; cápsula fibrosa circundante - Necrose circundada por áreas mais sólidas de reação inflamatória e fibrose - Crescimento localizado, circunscrito e não tende a infiltrar

29 Fisiopatogenia Lesões Lesões pseudo-tumorais - Fibrose reduz a perfusão (prejudica defesa do hospedeiro e ação de medicamentos) e aumenta a necrose, mantendo a lesão - Muitas vezes ressecados cirurgicamente como neoplasias - Associados a recrudescências

30 Clínica Polimorfismo clínico, influenciado por : Meio ambiente Patogenicidade do parasita Resposta imune do hospedeiro

31 Clínica 1) Infecção subclínica Paracoccidioidomicose doença Forma regressiva Forma aguda ou subaguda (juvenil) Forma crônica (adulto) Sequelas

32 Clínica 1) Infecção subclínica Ausência de sinais e sintomas Teste intra-dérmico com PCM positivos Obs.: latência de infecção primária (ex.: nódulos pulmonares).

33 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%) Após disseminação hematogênica Rápida evolução, 4 a 12 semanas após instalação da doença Linfonodomegalia > Manifestações digestivas > Hepatoesplenomegalia > Ósteo-articular > Pele Manifestações extra-pulmonares

34 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%) Pode haver progressão da infecção primária para doença pulmonar grave e de curso agudo Crianças na 1ª década: abdome agudo, febre, emagrecimento, diarréia, tumefação abdominal, linfadenites superficiais, anemia, hepatoesplenomegalia

35 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.1) Forma aguda ou subaguda (3 a 5%) Fistulização e necrose de adenomegalias Adenomegalias podem confluir – obstruções Lesões cutâneas múltiplas Comprometimento ósteo-articular (simulando osteomielite ou sepse)

36 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (> 90%) Progressão mais lenta e silenciosa- Reativação de focos quiescentes Reinfecção exógena

37 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%) I) Forma crônica unifocal II) Forma crônica multifocal

38 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (> 90%) Manifestações pulmonares: tosse, dispnéia, expectoração mucopurulenta, lesões ulceradas de pele e mucosa da nasofaringe, odinofagia, disfagia, disfonia, etc.

39 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%) Lesões mucosas: orofaringe, laringe, mucosa nasal Lesões dolorosas Sialorréia intensa

40 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%) Ulceração: diferenciar de carcinoma espinocelular, histoplasmose, leishmaniose e tuberculose.

41 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%) Lesões na laringe: edema – obstrução respiratória – traqueostomia Lesões cutâneas: polimorfismo Resultantes de disseminação hematogênica (múltiplas) ou de propagação de lesão mucosa ou de linfonodos

42 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%) Adrenais: graus variáveis de disfunção SNC: tumor ou lesão meníngea Pulmões: Raio-X, TCT axial

43 Clínica 2) Paracoccidioidomicose doença 2.2) Forma crônica do adulto (90%) Doenças associadas: tuberculose, criptococose, neoplasias, estrongiloidíase, AIDS

44 Clínica 3) Sequelas Resultam da reparação cicatricial Disfonia, DPOC Cicatrizes atróficas Insuficiências adrenal e respiratória Síndrome disabsortiva Crise convulsiva

45 Diagnóstico Exame direto Escarro, pús, raspado de lesões cutâneo-mucosas e fragmentos de tecidos Lâmina com solução de KOH a 10% Método rápido e barato.

46 Diagnóstico Cultura: Meio de Sabouraud-glicose a 2% ou meio seletivo com antibióticos Crescimento Lento (15-30 dias) Colônias brancas, aveludadas, com curtas hifas hialinas aéreas Reversão da colônia filamentosa a fase leveduriforme (dimorfismo) - subcultivo em meio de ágar infuso de cérebro e coração (BHI). 5-10 dias: colônias de cor creme, aspecto cerebriforme, composta de elementos arredondados multibrotantes idênticos as das formas parasitárias.

47 Diagnóstico Cultura

48 Diagnóstico Cultura em meio Sabouraud-glicose a 2%

49 Diagnóstico Subcultivo em meio de ágar infuso de cérebro e coração

50 Diagnóstico Histopatologia: Coloração Gomori-Groccott (nitrato de prata metenamina) ou ácido peiódico de Schiff (PAS) Numerosos granulomas com células gigantes do tipo Langhans e/ou tipo corpo estanho com presença de elementos parasitários de diversos tamanhos, com brotamentos simples ou múltiplos. As gemulações múltiplas, em aspecto de roda-de-leme são consideradas patognomônicas.

51 Diagnóstico Roda de Leme – Método Groccott

52 Diagnóstico Roda de Leme – Método PAS

53 Diagnóstico Roda de Leme – Microscopia Eletrônica

54 Diagnóstico Sorologia Auxílio diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento Métodos de imunodifusão dupla (ID),contraimunoeletroforese (CIE), imunofluorescência indireta (IFI), ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoblot (IB) Métodos de imunodifusão dupla em gel Agar: principal método de diagnóstico sorológico devido ao baixo custo, alta especificidade (>90%) e alta sensibilidade (>80%)

55 Diagnóstico diferencial A Síndrome Verrucosa: - Uma ou várias lesões verrucosas em área exposta da pele - Unilateralmente Doenças com síndrome verrucosa (Plect) - Paracoccidioidomicose - Leishmaniose - Esporotricose - Cromomicose - Tuberculose

56 Infecto-parasitários Não infecciosos Tuberculose Esporotricose Histoplasmose Leishmaniose Cromomicose Sífilis Sarcoidose Hanseníase Actinomicose Linfomas Hodgkin Outras neoplasias (CBC e CEC) Diagnóstico diferencial

57 Paracoccidioidomicose X TB H:M (15:1) Lavradores, jardineiros Idade preferencial 30~50 anos O acometimento pulmonar - Campos médios

58 Diagnóstico diferencial Tuberculose H:M Maior variação etária O acometimento pulmonar - Campos superiores e posteriores - Calcificações extensas - Efusão pleural

59 Diagnóstico diferencial

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63 Esporotricose Relação com o solo  Restos vegetais Jardineiros Agricultores Contato com animais  Tatu (Uruguai)  Gato  Cão

64 Diagnóstico diferencial Esporotricose Pacientes jovens em áreas endêmicas

65 Diagnóstico diferencial Esporotricose

66 Diagnóstico diferencial Esporotricose X PCM

67 Diagnóstico diferencial Histoplasmose D. das cavernas - Contato com dejetos  Galinheiros, grutas - Geralmente P.I. < 25 dias

68 Diagnóstico diferencial Leishmaniose Cutânea - Progressão: pápulas, placas com ulceração central e escaras atróficas - Lesões circunscritas - Úlceras arredondadas com margens externas elevadas

69 Diagnóstico diferencial Leishmaniose Mucosa - Destruição ulcerativa progressiva da mucosa naso- orofaríngea e dos tecidos circundantes. - Destruição da cartilagem nasal - Desfiguração da face

70 Diagnóstico diferencial Leishmaniose

71 Diagnóstico diferencial Leishmaniose

72 Diagnóstico diferencial Sífilis Linfonodo cotovelo Roséolas \ Cancro História de exposição

73 Diagnóstico diferencial Sífilis

74 Diagnóstico diferencial PCM

75 Diagnóstico diferencial Carcinoma Basocelular

76 Diagnóstico diferencial Carcinoma Espinocelular

77 Tratamento Objetivo principal: Permitir o controle das manifestações clínicas da micose e evitar as recaídas Tratamento de longa duração Tratamento e acompanhamento até a obtenção dos critérios de cura

78 Tratamento Critérios de Cura: Cura clínica: remissão dos sinais e sintomas - Involucao das linfadenopatias - Recuperacao do peso - podem persistir sintomas residuais (seqüelas) Cura radiológica: estabilização do padrão das imagens - intervalo de três meses. Cura imunológica: negativação dos títulos de Imunodifusão ou baixos níveis e estáveis ( 2 amostras/intervalo 6 mesdes)

79 Tratamento Suporte às complicações clínicas Terapêutica antifúngica específica - Sulfamídicos (Sulfametazol-Timetropim) - Anfotericina B - Azólicos ( Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol)

80 Tratamento Forma leve a moderada: Itraconazol  dificuldade de disponibilidade 200 mg/dia – única tomada Sulfametoxazol – Trimetroprim  primeira escolha para adultos 2 a 3 comp -12 /12h

81 Tratamento Forma grave: Critérios: perda ponderal maior que 10% dificuldade de deglutição insuficiência respiratória sinais e sintomas neurológicos comprometimento de Adrenais Internação hospitalar

82 Tratamento Forma grave: Anfotericina B 1mg/Kg/dia SFM-TMP IV 2 ampolas – 8/8h Voriconazol – Neuro PCM

83 Tratamento Tratamento na gestação Alto risco de óbito fetal e materno Anfotericina B - não há relatos de efeito teratogenico SMT-TMP -seguro após as 4 primeiras semanas -deve ser suspenso uma semana antes do parto p/ evitar kernicterus. Os azólicos - teratogênicos

84 Tratamento Tratamento na Insuficiência Renal Itraconazol Sulfamídicos e Anfotericina B podem ser Nefrotóxicos

85 Tratamento Tratamento nas alterações hepáticas Enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite normal Azólicos – evitar - Fluconazol tem menor hepatoxicidade Sulfas – usadas com cautela: hepatotoxicidade. Anfotericina B desoxicolato - menos restrições (preparações lipídicas revelam certo grau de hepatoxicidade)

86 Tratamento Tratamento em crianças Sulfametoxazol/ trimetoprim - eficácia conhecida, boa tolerabilidade e facilidade de administração. Apresentação na forma de xarope; Dose recomendada: 8 a 10 mg/kg/dia da trimetoprim, em duas tomadas diárias.

87 Tratamento Tratamento em crianças Leucopenia é freqüente – usar Ácido Folínico. Vantagem -administração IV quando VO não pode ser usada (ex: suboclusão intestinal) - mesma dosagem, administrada 2-4x Itraconazol pode ser usado como segunda opção 5 a 10 mg/kg/dia, uma vez ao dia.

88 Tratamento Acompanhamento pós-terapêutico Impossibilidade de erradicação do P.brasiliensis -Risco de reativação Após a interrupção do tratamento (observados os critérios de cura) deve ser feito acompanhamento ambulatorial,uma vez ao ano, com exame clínico e sorológico, se necessário. A positivação ou aumento do valor do título da reação de imunodifusão dupla pode preceder a recaída clínica.

89 Medidas de Controle Não há medida de controle disponível. Deve-se tratar os doentes precoce e corretamente, visando impedir a evolução da doença e suas complicações. Indica-se desinfecção concorrente dos exudatos, artigos contaminados e limpeza terminal. (Guia de Vigilância do Ministério da Saúde 2008)

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