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Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros Postnatal infection is associated with.

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1 Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros Postnatal infection is associated with widespread abnormalities of brain development in premature newborns Vann Chau, Rollin Brant, Kenneth J. Poskitt et al Pediatr Res 2012;71(3):274-9 Realizado por Paulo R. Margotto Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília/SES/DF Brasília, 7 de setembro de 2013

2 Introdução Lesão da substância branca é o padrão mais comum de lesão cerebral nos recém-nascidos prematuros (1,2). A infecção perinatal é agora reconhecida como um fator de risco importante para lesão na substância branca (1-4). Quase metade dos recém-nascidos (RN) prematuros, com infecção pós-natal apresenta deficiências no neurodesenvolvimento em follow-up,mesmo quando a infecção é apenas evidente clinicamente sem culturas positivas(5). Desconhece-se se estas infecções "clínicas também aumentam o risco de lesões no cérebro do recém-nascido prematuro. Embora alguns estudos sugerem que os efeitos das infecções pós-natais no neurodesenvolvimento sejam mediadas pela lesão da substância branca (3),outros acreditam que não (1).

3 Assim torna-se imperativo determinar se as infecções pós-natais, mesmo na ausência de culturas positivas, estão associadas com anormalidades no desenvolvimento inicial do cérebro. Introdução

4 Usando o estado da arte da imagiologia cerebral e caracterização detalhada de infecção em uma coorte prospectiva de recém-nascidos prematuros, os autores abordam a hipótese de que a infecção pós-natal precede as anormalidades generalizadas no desenvolvimento inicial do cérebro. Introdução

5 Métodos Foram estudados 117 RN pré-termo (24-32 semanas de gestação) prospectivamente em uma mediana de 32,0 e 40,3 semanas de idade pós-concepção com a ressonância magnética (lesão na substância branca, hemorragia), espectroscopia por ressonância magnética (metabolismo) e imagem por tensor de difusão (microestrutura). Os recém-nascidos foram classificados como tendo "nenhuma infecção "," infecção clínica ", ou" infecção com cultura positiva, ocorrendo acima de 3 dias de vida. Foram comparadas as lesões cerebrais, assim como o desenvolvimento metabólico e microestrutural em todos estes grupos de infecção.

6 Resultados Em 34/117 recém-nascidos estudados, sinais clínicos foram acompanhados por culturas positivas enquanto 17 apresentavam apenas sinais clínicos de sepse. Lesão da substância branca foi identificada em 34 RN. Em modelos de regressão multivariada, os recém-nascidos infectados apresentavam medidas de imagens do cérebro indicativas de atraso do desenvolvimento Essas anormalidades cerebrais generalizadas foram encontrados em ambos grupos de RN com infecção (cultura positiva e apenas com clínica de infecção)

7 Resultados Infecção pós-natal e outros fatores de risco para a lesão cerebral Comparado com os neonatos não infectados, aqueles com infecção pós-natal apresentavam menores idade gestacional e peso, com mais doença sistêmica (tabela 1). Entre os 44 recém-nascidos com hipotensão, 11 apresentaram durante um episódio de infecção, 5 durante episódio de enterocolite necrosante e o restante na primeira semana de vida. Infecção pós-natal e lesão cerebral A lesão na substância branca foi encontrada em 34 (29%) dos RN : 10 leve, 14 moderada e 10 grave Leucomalácia periventricular cística foi encontrada no ultrassom em apenas 4 RN. Numa análise univariada, a presença de infecção pós-natal associou- se com aumento do risco de hemorragia cerebelar (tabela 1).

8 Tabela 1. Características clínicas dos RN com e sem infecção pós-natal (antes da primeira RM)

9 Em uma análise multivariada ajustando para o peso ao nascer e idade gestacional, o risco de lesão na substância branca no primeiro scan aumentou com a infecção com cultura positiva (OR:3,1;95%; IC de ,4 - p=0.04) No entanto, tal associação não ocorreu com a infecção somente clínica (OR:2,1;IC a 95% de p=0.3) Resultados

10 Examinando a relação entre a infecção com cultura positiva e lesão na substância branca no primeiro scan, ajustando para a idade gestacional, peso ao nascer, canal arterial pérvio, enterocolite necrosante, hipotensão e dias de ventilação mecânica, infecções com culturas positivas persistiram como um fator de risco significante para a lesão na substância branca (OR=3,4;IC a 95%:1,06-10,6 – p=0,04)

11 Resultados O risco de hemorragia cerebelar aumentou na infecção com cultura positiva (OR:8,9;IC a 95%:1, – p=0.02). O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva (OR=15,7;IC a 95%:1, p=0.01), quando ajustado para a idade gestacional ao nascer, peso ao nascer e severidade da hemorragia intraventricular

12 Resultados Infecção pós-natal: associação com desenvolvimento cerebral anormal Ao examinar as medidas do desenvolvimento microestrutural da substância branca da primeira ressonância magnética a equivalente a termo, com ajuste para a idade gestacional e presença de lesão da substância branca, a anisotropia fracional foi menor em RN com infecção em relação aos RN sem infecção (total: -6,5%, 95% CI: -11,2 para -1,8%, P = 0,006). Há uma significante interação de infecção e regiões da substância branca,com diferença mais pronunciada na região posterior da substância branca (figura 1). O efeito da infecção na anisotropia fracional não diferiu significativamente entre RN com infecção clínica somente e aqueles com infecção e cultura positiva (P = 0,63).

13 Fig. 1. Anisotropia fracional nos RN infectados em relação aos RN não infectados;a diferença média, com intervalo de confiança de 95% é colocado para o efeito global e cada região de interesse na substância branca CC:corpo caloso;PLIC: lábio posterior da cápsula interna;WM:substância branca

14 Discussão Anormalidades generalizadas no desenvolvimento cerebral são vistas em RN com infecção pós-natal e são independentes de prematuridade extrema e comorbidades neonatais comuns. Anormalidades cerebrais são vistas mesmo quando a infecção é apenas clínica, sem culturas positivas. Estes achados são consistentes com o aumento do risco de significante neurodesenvolvimento adverso observado em RN prematuros: déficits em função motora e cognitiva são mais evidente em RN prematuros com infecções pós-natais, mesmo quando elas são apenas clínicas.

15 Interessante foi que o espectro de anormalidades cerebrais relacionadas com a infecção não foi aparente na ressonância magnética (RM) convencional e nem foi totalmente aparente sobre a avaliação mais tardia da RM. Com a imagem quantitativa do cérebro em série, o impacto da infecção pós-natal foi mais facilmente detectada na idade a termo equivalente, sugerindo uma diminuição do desenvolvimento do cérebro em curso. Assim, está indicado rigoroso acompanhamento do neurodesenvolvimento destes RN de alto risco, mesmo na ausência de culturas bacteriológicas positivas ou evidência de lesão na substância branca demonstrada na RM. Estes dados também fornecer novas luzes sobre como a infecção afeta o cérebro e aponta para a necessidade crucial não só para evitar a lesão da substância branca, mas também para otimizar o acompanhamento do desenvolvimento do cérebro após uma infecção pós-natal. Algumas destas citocinas podem ser tóxicas ao desenvolvimento das células imaturas da substância branca (9) Discussão

16 Desenvolvimento inicial do cérebro: efeito da infecção A infecção e inflamação constituem um dos principais mecanismos que iniciam na patogênese da lesão do cérebro imaturo. Os marcadores da ativação das células T intra- uterinas e aumento da concentração sérica e liquórica de citocinas pro-inflamatórias foram observados nos RN prematuros com lesão na substância branca na RM (8). Discussão

17 As anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro observadas nesta coorte seguindo à infecção são consistentes com as mudanças no desenvolvimento do trato corticoespinhal nestes RN estudados com a tratografia por tensor de difusão (6). Juntos com estes achados pode explicar a progressiva lesão da substância branca após a infecção pós-natal (4) uma vez que a população de células vulneráveis (o progenitor oligodendróglia) pode ter falhado para amadurecer à oligodendrócitos resistente formadores de mielina. Discussão

18 Através do estudo metabólico e da anisotropia fracional, evidenciou-se que a meningite afeta a microestrutura da substância branca de uma maneira além da visualizada com a RM como lesão da substância branca Discussão

19 Relatos recentes de que a corioamnionite (infecção pré- natal) não foi um fator de risco significativo para o desenvolvimento anormal do cérebro (7,13), contrasta com a associação de infecção pós-natal com o desenvolvimento cerebral prejudicado. Os germens envolvidos na corioamnionite e nas infecções pós-natais podem ser diferentes, além de que, fora do útero, o RN pode ser mais vulnerável às consequências da infecção, além da presença de outros fatores de risco, como a ventilação mecânica, nutrição limitada, hipotensão (14). O mecanismo da lesão cerebral nos RN com infecção clínica sem cultura positiva permanece não esclarecido. Discussão

20 Nos modelos experimentais, é reconhecido que a infecção e inflamação potencializam os efeitos da hipoxia-isquemia (17). Assim, as anormalidades na substância branca relacionada com infecção, com ou sem as culturas positivas, pode relacionar com a inflamação ou com distúrbio no fluxo sanguíneo cerebral ou alguma combinação das duas. Já e do nosso conhecimento que a circulação cerebral dos prematuros é pressão passiva (15). Discussão

21 Conclusão A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um importante fator de risco para anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista metabólico como microestrutural. Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais com a RM convencional, como a lesão na substância branca. A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza tratável e evitável desta condição.

22 ABSTRACT

23 Referências em forma de links! 1-Miller SP, Ferriero DM, Leonard C, et al. Early brain injury in premature newborns detected with magnetic resonance imaging is associated with adverse early neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2005;147:609–16. 2-Leviton A, Allred EN, Kuban KC, et al. Microbiologic and histologic characteristics of the extremely preterm infants placenta predict white matter damage and later cerebral palsy. the ELGAN study. Pediatr Res 2010;67:95–101.ArticleArticle 3-Shah DK, Doyle LW, Anderson PJ, et al. Adverse neurodevelopment in preterm infants with postnatal sepsis or necrotizing enterocolitis is mediated by white matter abnormalities on magnetic resonance imaging at term. J Pediatr 2008;153:170–5, 175.e1.ArticleArticle 4-Glass HC, Bonifacio SL, Chau V, et al. Recurrent postnatal infections are associated with progressive white matter injury in premature infants. Pediatrics 2008;122:299–305. ArticleArticle 5-Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infection. JAMA 2004;292:2357–65. Article Article

24 6-Adams E, Chau V, Poskitt KJ, et al. Tractography-based quantitation of corticospinal tract development in premature newborns. J Pediatr 2010;156:882–8, 888.e1.ArticleArticle 7-Chau V, Poskitt KJ, McFadden DE, et al. Effect of chorioamnionitis on brain development and injury in premature newborns. Ann Neurol 2009;66:155–64.ArticleArticle 8-Ellison VJ, Mocatta TJ, Winterbourn CC, et al. The relationship of CSF and plasma cytokine levels to cerebral white matter injury in the premature newborn. Pediatr Res 2005;57:282–86.ArticleArticle 9-Back SA. Perinatal white matter injury: the changing spectrum of pathology and emerging insights into pathogenetic mechanisms. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2006;12:129–40. ArticleArticle 10-Volpe JJ. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol 2009;8:110– 24.ArticleArticle 11-Lehnardt S, Lachance C, Patrizi S, et al. The toll-like receptor TLR4 is necessary for lipopolysaccharide-induced oligodendrocyte injury in the CNS. J Neurosci 2002;22:2478–86.PubMedPubMed

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26 18-Patel S, Dammann O, Martin CR, Allred EN, Leviton A; ELGAN Study Investigators. Presumed and definite bacteremia in extremely low gestational age newborns. Acta Paediatr2011;100:36–41. ArticleArticle 19-Loron G, Olivier P, See H, et al. Ciprofloxacin prevents myelination delay in neonatal rats subjected to E. coli sepsis. Ann Neurol 2011;69:341–51.ArticleArticle 20-Cornette LG, Tanner SF, Ramenghi LA, et al. Magnetic resonance imaging of the infant brain: anatomical characteristics and clinical significance of punctate lesions. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002;86:F171–7. ArticleArticle 21-Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ, et al. Natural history of brain lesions in extremely preterm infants studied with serial magnetic resonance imaging from birth and neurodevelopmental assessment. Pediatrics 2006;118:536–48.ArticleArticle 22-Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002;110:285–91.ArticleArticle 23-Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr 1978;92:529–34.ArticleArticle

27 24-Kreis R, Hofmann L, Kuhlmann B, et al. Brain metabolite composition during early human brain development as measured by quantitative in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy.Magn Reson Med 2002;48:949–58.ArticleArticle 25-Mukherjee P, Miller JH, Shimony JS, et al. Diffusion-tensor MR imaging of gray and white matter development during normal human brain maturation. AJNR Am J Neuroradiol2002;23:1445–56PubMedPubMed 26-Drobyshevsky A, Song SK, Gamkrelidze G, et al. Developmental changes in diffusion anisotropy coincide with immature oligodendrocyte progression and maturation of compound action potential. J Neurosci 2005;25:5988–97.ArticleArticle 27-Team RDC 2007 R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna R: Foundation for statistical computing. (http://www.R-Project.org.)http://www.R-Project.org 29-Burnham KP, Anderson DR. Understanding AIC and BIC in model selection. Sociol Methods Res 2004;33:261.ArticleArticle

28 Do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também Estudando juntos!

29 [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet May;34(5): Portuguese. Quando se compara os resultados do estudo atual com dados de outros serviços, observa-se que a incidência de hemorragia intraventricular grave está acima do esperado, o que aponta para a necessidade de aprimorar os cuidados oferecidos a esses pacientes, bem como de controle mais cuidadoso dos fatores de risco associados à lesão cerebral, como a sepse neonatal, que foi elevada neste estudo

30 Linder et al relataram aumento de oito vezes na incidência de hemorragia intraventricular em RN pré-termos com sepse precoce. Glass et al. evidenciaram associação significativa entre infecção neonatal recorrente e lesão da substância branca (OR=10,9; IC95% 2,5–47,6; p<0,01) e essa associação manteve- se significativa após ajuste para a IG e presença de displasia broncopulmonar (p<0,04).

31 Após ajustes de variáveis perinatais, a corioamnionite associou-se significativamente à paralisia cerebral (OR:2,45;IC a 95%:1,11-5,4) Corioamnionite vs Paralisia Cerebral: mecanismos –Lesão celular direta –Interrupção da troca gasosa e fluxo sanguíneo placentários, com hipóxia cerebral fetal –Febre materna, aumentando a temperatura fetal que atrapalha o desenvolvimento cerebral, podendo causar isquemia –Infecção dos tecidos neurológicos fetais, embora seja raro. Corioamnionite histológica e neurodesenvolvimento do pré-termo Autor(es): Soraishmam AS et al. Apresentação:Silvia Caixeta de Andrade, Paulo R. Margotto

32 Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016) Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância branca em recém-nascidos prematuros Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim Bezerra, Lucas Queiroz, Paulo R. Margotto

33 Patogênese da associação é desconhecida –Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?) Infecções em outros sítios: Agressão a pré- oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão Estudos em prematuros mostram relação de níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

34 Há evidências, principalmente em estudos com animais, de que a endotoxina leva à lesão na substância branca, provavelmente por um efeito direto na mielinização periventricular das células gliais ou devido a efeito no endotélio vascular, com impacto secundário nas células gliais. A endotoxina estimula a produção, a partir dos leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são altamente tóxicos à oligodendróglia. Há evidências atuais de que as citocinas podem ser mediadoras da lesão neuronal e da substância branca. Kadhim et al. detectaram alta expressão de TNF-alfa nos cérebros dos RN com LPV, principalmente no grupo com infecções bacterianas, assim como alta expressão de interleucina-2, que por sua vez poderia induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias neurotóxicas (TNF-alfa e interleucina -1β). Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento Autor(es): Paulo R. Margotto (capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição, ESCS, 2013

35 Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLL- LIKE RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a micróglia contem TLR4, um receptor especifico para a lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de muitos microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que são altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos podem ser em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o link entre infecção e a vulnerabilidade dos pré- oligodendrócitos aos ROS e RNS no componente difuso da LPV Lesão na substância branca cerebral – mais comum do que você pensa; ultrassonografia / ressonância magnéticaesão na substância branca cerebral – mais comum do que você pensa; ultrassonografia / ressonância magnética Paulo R. Margotto


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