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Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low.

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1 Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants Michael Cotton C, Taylor S et al Pediatrics 2009;123:58-66 Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES;DF – Internato em Pediatria Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF Brasília, 8 de março de Apresentação:Eduardo Honorato, Frederico de Paula, Henrique Vieira Coordenação:Paulo R. Margotto Duração prolongada da antibioticoterapia empírica está associada com aumento das taxas de enterocolite necrosante e morte nos bebês de extremo baixo peso

2 Dr. Paulo R. Margotto;Ddos Eduardo, Henrique e Frederico

3 Introdução Virtualmente todos os recém-nascidos de baixo peso extremo (ELBW) (peso ao nascer de <1000g) admitidos nas enfermarias de cuidados intensivos recebem antibioticoterapia (ABT) empírica no primeiro dia pós-natal, embora culturas a partir de sítios estéreis normalmente não evidenciam qualquer crescimento de agentes bacterianos e apesar da incidência de sepse bacteriana comprovada por cultura seja baixa neste grupo.

4 Introdução Estudo anterior sugeriu que a seleção de cefotaxima em vez de gentamicina para os 3 primeiros dias pós-natal foi associada com maior risco de mortalidade, mesmo para os RN mais prematuros. Uma preocupação em relação terapia empírica prolongada e tratamento com agentes terapêuticos de amplo espectro como a cefotaxima é que a terapia prolongada perturba a colonização da flora intestinal neonatal.

5 Introdução Não se sabe se variações na duração do curso de antibioticoterapia inicial em ELBW, na ausência de resultados positivos de cultura de sangue ou líquido cefalorraquidiano, estão associados com o risco subseqüente de morte ou enterocolite necrosante (NEC). Hipóteses: Múltiplos fatores, incluindo a idade gestacional, estariam associados com o risco de morte ou NEC entre ELBW com resultados de cultura pós-natal inicial estéril.

6 Objetivo Identificar os fatores associados com a duração do primeiro curso de antibiótico iniciado nos primeiros 3 dias pós-natais e avaliar as associações entre a duração do curso de antibioticoterapia inicial e subseqüente enterocolite necrosante ou morte nos neonatos de extremo baixo peso com resultados de cultura pós-natal inicial estéril.

7 Métodos Análise retrospectiva de coorte. Incluídos na análise: Neonatos com peso entre 401 e 1000g ao nascimento, que sobreviveram além do 5º dia pós-natal, nasceram ou foram admitidos dentro das primeiras 24 horas de vida, sem grandes malformações ou anomalias congênitas, e receberam tratamento empírico inicial com 1 ou mais agentes antibacterianos nos 3 primeiros dias pós-natal, e não tinha sepse de início precoce (SIP). Foram utilizadas estatísticas descritivas para caracterizar centro práticas, análises bivariadas para identificar fatores associados com antibioticoterapia empírica prolongada ( > 5 dias), e análise multivariada para avaliar associações entre a duração da terapia, terapia empírica prolongada, e subseqüentes enterocolite necrosante ou morte.

8 Métodos Investigação pessoal incluiu dados maternas sociodemográficos e gravidez. Feito coleta de dados logo após o nascimento. Dados das crianças foram coletados a partir do nascimento até 120 dias pós-natal, tanto a descontinuidade na pesquisa, ou morte. Os registros incluem dados sobre: -Sepse de início precoce (SIP) (definida com base na hemocultura positiva nos 3 primeiros dias pós-natais e tratados por > 5 dias) -Sepse de início tardio (SIT) (Infecções com culturas positivas após 3º dia pós-natal) -Organismos infectantes. Durante o período do estudo, a fiscalização de infecção foi ampliada para incluir dados detalhados sobre o uso materna de antibiótico intraparto, os resultados de todas culturas de sangue e líquido cefalorraquidiano, e todos os antibióticos utilizados nos recém- nascidos, independentemente do estado da cultura. Dados sobre febre materna intraparto não foram colhidos.

9 Definições Antibioticoterapia empírica inicial = Primeiro tratamento antibiótico iniciado nos primeiros 3 dias pós-natais. Se 2 antibióticos foram iniciados no 1 º dia pós-natal e em seguida 1 antibiótico foi iniciado no 3º dia pós-natal, foram incluídos apenas os antibióticos administrados no 1º dia pós- natal. Antibioticoterapia empírica inicial prolongada = > 5 dias de tratamento antibiótico inicial empírico com resultados de cultura estéril. Duração do tratamento antibiótico empírico inicial = Número de dias de administração de antibióticos até a interrupção de todos inicialmente administrados.

10 Definições Foram avaliados os dias de administração e não a freqüência de administração de terapia iniciada ou descontinuada. Dias de uso de antibiótico inicial pode ter sido superestimada em 1 dia, em alguns casos. A duração da antibioticoterapia empírica inicial parou com o primeiro resultado positivo de cultura mesmo se a administração do antibiótico foi continuado depois disso. NEC foi classificada de acordo com os critérios modificados de Bell, e o estágio > 2 da NEC foi incluída nas definições do resultado.

11 Análises Para identificar fatores associados com a duração de ABT empírica inicial, a duração média e freqüência da ABT empírica inicial prolongada foram analisadas para todos os RN e para os RN em diferentes centros. Características básicas materna e neonatal colhidas nos primeiros 3 dias pós-natais foram comparados a neonatos que receberam e não receberam tratamento antibiótico empírico inicial prolongado. Significância estatística para as comparações foi determinada com testes X² para as variáveis categóricas e com testes Wilcoxon para variáveis contínuas. Testes não paramétricos foram utilizados para determinar significância para as comparações envolvendo variáveis contínuas, porque algumas das variáveis contínuas não foram normalmente distribuídas. Modelos de regressão logística foram utilizados para avaliar as associações entre a duração da ABT empírica inicial e ao uso de ABT empírica inicial prolongada e os 3 resultados do interesse primário, isto é, NEC ou morte, NEC somente, e morte somente.

12 Análises Variáveis categóricas : RN PIG, raça, sexo, ruptura de membranas por > 24h, tratamento com corticosteróide pré-natal, tratamento antibiótico pré-natal, hipertensão materna, hemorragia materna, nascimentos múltiplos, Apgar no 5º minuto de < 5, e outros. Variáveis contínuas: Idade gestacional e duração da antibioticoterapia empírica inicial.

13 Análises Um termo quadrático para a duração da ABT empírica inicial foi inicialmente incluídos em cada modelo para avaliar se a relação entre duração e resultado foi linear. O termo foi estatisticamente significativo para o resultado de morte por si só. Terapia utilização nos RN doentes pode indicar que se encontram em maior risco para os desfechos estudados. Na tentativa de minimizar esta preocupação, as associações entre a duração inicial de ABT empírica e os resultados foram avaliadas entre as crianças doentes como um subgrupo. Para esta análise, as crianças doentes foram definidas como crianças para as quais foi iniciada ventilação mecânica no 1 º dia pós-natal e continuou ao longo de, pelo menos, 7 dias ou até à morte (caso antes de 7 dias). Para todos os grupos o resultado foi calculado utilizando o Odds Ratio (OR) associado a ABT inicial empírica prolongada no modelo de regressão logística para ajustar os resultados de interesse.

14 Análises Outras análises complementares analisaram o impacto da alimentação enteral precoce em associações com a duração da ABT empírica inicial e ABT inicial prolongada e cada resultado primário, bem como o secundário de SIT ou morte. Os modelos de regressão logística para cada resultado foram reanalisados incluindo um indicador para a alimentação enteral precoce (iniciado nos primeiros 4 dias de vida versus iniciado no 5º dia ou posterior), bem como uma interação entre este indicador e o ABT inicial empírica variável no modelo. Um modelo de regressão logística que incluiu covariáveis foi utilizado para a análise primária. Todos os dados foram analisados usando SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NF), a RTI International (Research Triangle Park, NC).

15 Resultados Grupo estudado Dos prematuros extremo baixo peso admitidos em 19 centros e incluídos na base de dados, 1654 foram excluídos da análise. (1.161 que morreram < 5 dias de vida, 174 que foram admitidos 24h após o nascimento, 125 crianças com defeitos congênitos, 80 crianças que tinham SIP e 114 crianças que não receberam antibioticoterapia nos 3 primeiros dias vida).

16 Resultados Restaram 4039 crianças. 96% foram tratadas com gentamicina e Ampicilina. Duração media no tratamento inicial com antibioticoterapia empírica para cada criança foi de 5 dias. Essa duração variou significativamente entre os centros, a partir de 3 a 9,5 dias (P<0,001).

17 Duração da antibioticoterapia empírica inicial e a frequência do prolongamento da antibioticoterapia empírica inicial de acordo com o Network Center (N4039)

18 Resultados Mais de metade das crianças (53%) do estudo coorte recebeu tratamento empírico 5 dias. A variação entre os centros foi de 27% a 85% para recém-nascidos que receberam 5 dias de tratamento empírico na ausência de resultados de cultura positivos.

19 Número de bebês estudados de acôrdo com a duração da antibioticoterapia empírica inicial

20 Fatores de risco Os recém-nascidos que receberam terapia prolongada sem cultura positiva foram: Menor idade gestacional; Menor escores Apgar; Negros; Nascidos com mais de 24h de bolsa rota; Baixo peso.

21 Características associadas com o prolongamento da antibioticoterapia empírica inicial

22 Análise da Duração da antibioticoterapia inicial e prolongada associada com a NEC ou morte 11% dos estudados tiveram diagnostico de NEC. Desses 46% no estagio de Bell 2a, 2b, ou 3a NEC e 54% Bell fase 3b (NEC cirúrgico). Análise multivariada para fatores risco e centro de terapia prolongada foi associada ao aumento da probabilidade de enterocolite necrosante e morte ou só morte.

23 Duração da antibioticoterapia empírica inicial e a proporção de bebês que receberam a antibioticoterapia empírica inicial prolongada de acordo com o desfeicho (enterocolite necrosante e/ou morte)

24 Regressão Logística Multivariada da duração da antibioticoterapia e enterocolite e/ou morte

25 Discussão A antibioticoterapia empírica em ELBW é justificada pela imaturidade imunológica, alta mortalidade por infecções e a maior prevalência de sepse nestes pacientes Os presentes resultados sugerem a possibilidade do tempo prolongado da antibioticoterapia estar associada a um aumento do risco de NEC e morte em ELBW com cultura negativa

26 O estudo de Ayers et al investigou as práticas do uso de antibioticoterapia empírica em 790 RN, incluindo 695 RN com culturas estéreis (30 Hospitais acadêmicos em 24 Estados): em mais de 50% dos RN receberam antibioticoterapia por sepse precoce com cultura negativa acima de 3 dias; sem diferença nos risco entre RN que receberam antibiótico 7 dias (culturas estéreis) Assim, a decisão de usar maior tempo ou menor tempo está relacionada a normas da Instituição, mais do que a gravidade do paciente Discussão

27 Estudos realizados em animais demonstram que o tempo prolongado de antibióticos altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal, podendo estar associado com aumento do risco de NEC Além disso, a redução da flora bacteriana pode predispor a colonização por fungos aumentando o risco de candidíase neonatal

28 O presente estudo não analisou as práticas neonatais precoces que poderiam influenciar no risco de (embora houvesse dados do início da dieta, não se conhecia se foi usado leite humano ou fórmula, assim como a quantidade) Discussão

29 Os dados do estudo propõe que o uso da antibioticoterapia empírca superior a 4 dias pode não ser benéfica Isso não quer dizer que ela não pode ser usada em todos ELBW com cultura negativa, pois a validade de hemocultura com volume menor que 1-2ml não é confiavel É necessário exames com maior fidelidade

30 Conclusão A antibioticoterapia inicial prolongada pode estar associada com o aumento do risco de NEC ou morte em ELBW Assim seu uso deve ser feito com precaução

31 Abstract OBJECTIVES. Our objectives were to identify factors associated with the duration of the first antibiotic course initiated in the first 3 postnatal days and to assess associations between the duration of the initial antibiotic course and subsequent necrotizing enterocolitis or death in extremely low birth weight infants with sterile initial postnatal culture results. METHODS. We conducted a retrospective cohort analysis of extremely low birth weight infants admitted to tertiary centers in 1998–2001. We defined initial empirical antibiotic treatment duration as continuous days of antibiotic therapy started in the first 3 postnatal days with sterile culture results. We used descriptive statistics to characterize center practice, bivariate analyses to identify factors associated with prolonged empirical antibiotic therapy (5 days), and multivariate analyses to evaluate associations between therapy duration, prolonged empirical therapy, and subsequent necrotizing enterocolitis or death. RESULTS. Of 5693 extremely low birth weight infants admitted to 19 centers, 4039 (71%) survived 5 days, received initial empirical antibiotic treatment, and had sterile initial culture results through the first 3 postnatal days. The median therapy duration was 5 days (range: 1–36 days); 2147 infants (53%) received prolonged empirical therapy (center range: 27%–85%). Infants who received prolonged therapy were less mature, had lower Apgar scores, and were more likely to be black. In multivariate analyses adjusted for these factors and center, prolonged therapy was associated with increased odds of necrotizing enterocolitis or death and of death.Each empirical treatment day was associated with increased odds of death, necrotizing enterocolitis, and the composite measure of necrotizing enterocolitis or death. CONCLUSION. Prolonged initial empirical antibiotic therapy may be associated with increased risk of necrotizing enterocolitis or death and should be used with caution. Pediatrics 2009;123:58–66

32 Referências do Artigo 1. Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Reported medication use in the neonatal intensive care unit: data from a large national data set. Pediatrics. 2006;117(6):1979– Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Empiric use of ampicillin and cefotaxime, compared with ampicillin and gentamicin, for neonates at risk for sepsis is associated with na increased risk of neonatal death. Pediatrics. 2006;117(1):67–74 3. Stoll BJ, Hansen NI, Higgins RD, et al. Very low birth weight preterm infants with early onset neonatal sepsis: the predominance of Gram-negative infections continues in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 2002–2003. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(7): 635– Gewolb IH, Schwalbe RS, Taciak VL, Harrison TS, Panigrahi P. Stool microflora in extremely low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80(3):F167–F Lemons JA, Bauer CR, Oh W, et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1995 through December Pediatrics. 2001;107(1). Available at: 6. Walsh M, Kleigman R. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am. 1986;33(1): 179– Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, Phillips EA, Phillips JB, Wright LL. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: biodemographic and clinical correlates. J Pediatr. 1991; 119(4):630– Ambalavanan N, Carlo WA, Bobashev G, et al. Prediction of death for extremely low birth weight neonates. Pediatrics. 2005; 116(6):1367– Hintz SR, Kendrick DE, Stoll BJ, et al. Neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants after necrotizing enterocolits. Pediatrics. 2005;115(3):696– Kurlat I, Stoll BJ, McGowen JE Jr. Time to positivity for detection of bacteremia in neonates. J Clin Microbiol. 1989;27(5): 1068–1071

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