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EFEITO DA IMUNOMODULAÇÃO DA NUTRIÇÃO ENTERAL EXPERIMENTAL ASSOCIADA A SEPSE Dr. SÉRGIO SLIVA Dr. SÉRGIO SLIVA.

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2 EFEITO DA IMUNOMODULAÇÃO DA NUTRIÇÃO ENTERAL EXPERIMENTAL ASSOCIADA A SEPSE Dr. SÉRGIO SLIVA Dr. SÉRGIO SLIVA

3 Introdução Além de nutrir, dietas enterais especializadas podem ter efeitos farmacológicos, modulando as respostas inflamatória e imunológica, e melhorando a morbidade e mortalidade de pacientes críticos e imunosuprimidos.

4 Introdução Nutrientes Imunomoduladores MACRONUTRIENTESMICRONUTRIENTES Aminoácidos Glutamina* Arginina Vitaminas Vitamina A Vitamina C Vitamina E Lipídios Omega-3* Minerais Zinco Selênio Zaloga et al al. Nutr Clin Pract, 19, 2004

5 Glutamina Constitui >50% dos aminoácidos do músculo esquelético Transporta nitrogênio do músculo para outros órgãos Aminoácido não-essencial, mas condicionalmente essencial no hipercatabolismo

6 Combustível metabólico Biossíntese nucleotídeos Síntese hexosaminas Coleção de amônia Sinalização de moléculas Biossíntese da glutationa Pool de aa Síntese uréia Modulação da resposta inflamatória Síntese protéica Biossíntese glicose/glicogênio GLUTAMINA Equilíbrio ácido-básico INTEGRIDADE DA MUCOSA INTESTINAL PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS IMUNES SÍNTESE DE GLUTATIONA Montgomery et al. Biochemistry. A Case-oriented Approach, 1996 Glutamina – Principais Funções

7 Glutamina e Stress Redução das Concentrações Sanguíneas: Trauma Choque Grandes cirurgias Sepse Conseqüências: Alterações na dinâmica protéica Atrofia da mucossa intestinal Depressão da função imune Pior prognóstico do paciente Montgomery et al. Biochemistry. A Case-oriented Approach, 1996

8 ESTUDONMÉTODORESULTADOS Ziegler et al. Ann Intern Med, TMO (controle=24) 26d – 0,57g/kg/d Gln BN, infecções, re-colonização do TGI, permanência hospitalar Schloerb et al. JPEN, TMO (controle=16) 30d – 2,83 g/100mL/d Gln Cultura microbiana positiva ORiordain et al. Ann Surg cirúrgicos (controle=10) 6d – 0,18g/kg/d Gly- Gln Síntese DNA células T Van der Hulst et al. JPEN, dça inflamat, câncer (contr=10) 12d – 0,23g/kg/d Gln Tempo de vida das células intestinais Powell-Tuck et al. Gut, c/ indicação (controle=85) 8d – 20g/d Gln Permanência hospitalar em cirúrgicos Jiang et al. JPEN, cirúrgicos (controle=60) 6d – 0,5g/kg/d Ala- Gln BN, preservação da permeabilidade intestinal, permanência hospitalar Van Acker et al. Am J Clin Nutr, cirúrgicos (controle=10) 8-10d – 0,21g/kg/d Ala-Gln Suplementação não inibiu síntese endógena de Gln Glutamina – Estudos Clínicos Selecionados

9 ESTUDOMÉTODORESULTADOS Ling et al. JPEN, 2001 NPT + Desafio bacteriano intraperitoneal Resposta imune local, sistêmica e de órgaos remotos Ikeda et al. JPEN, 2002 NPT + Injúria intestinal: isquemia/reperfusão Sobrevida Yeh et al. World J Gastroenterol, 2005 NPT + peritonite séptica Expressão do RNAm das citocinas inflamatórias e TNFα Yeh et al. Cytokine, 2005 VO (dieta semi-sólida) + sepse derivada do intestino Resposta imune Singleton et al. Crit Care Med, 2005 Gln IV c/ SF + sepse derivada do intestino Preveniu injúria pulmonar, disfunção metabólica do tecido pulmonar e mortalidade Singleton et al. Shock, 2005 Gln IV c SF + sepse e ARDS Sobrevida, atenuação da ARDS Glutamina e Peritonite/Sepse Estudos Experimentais Selecionados

10 Tem efeito imunomodulador Controvérsia: suplementação na sepse? Não: Ochoa et al, Nutr Clin Pract, 19, 2004 Heyland et al, Nutr Clin Pract, 19, 2004 Sim: Zaloga et al, Nutr Clin Pract, 19, 2004 Seu benefício ou risco parece depender da quantidade administrada Arginina - Conflitos

11 Zaloga et al al. Nutr Clin Pract, 19, 2004 ON Metabolismo da Arginina

12 Zaloga et al al. Nutr Clin Pract, 19, 2004 Óxido Nítrico Mediador da resposta imune Neurotransmissor Radical livre citotóxico Vasodilatador Fator antiaterogênico, antiproliferativo e antitrombolítico Forma peroxinitrito potente oxidante Injúria e morte celular (macrófagos e fagócitos)

13 Lipídios Triglicerídeos de Cadeia Longa (TCL) n-3: óleo de peixe n-6: óleo de soja n-9: óleo de oliva Triglicerídeos de Cadeia Média (TCM) Óleo de coco Montgomery et al. Biochemistry. A Case-oriented Approach, 1996

14 Linder, MC. Nutritional Biochemistry and Metabolism with Clinical Applications, 1991 Ômega-6 e Ômega-3

15 Problemas dos Ômega-6 Alteração da contagem total de linfócitos, sua proliferação e citotoxicidade Alteração da produção de citocinas e células NK Efeitos imunomoduladores na geração de mediadores lipídicos durante hipercatabolismo, sepse, choque e trauma Pacientes críticos: adm. recomendada < 0,12g/kg/hora Montgomery et al. Biochemistry. A Case-oriented Approach, 1996

16 Lipídios na Resposta Inflamatória e Imune Depende da proporção de n-3:n-6 A competição do n-3 com o n-6 resulta em: Supressão da formação de mediadores pró- inflamatórios (LT4 e TX2) Favorecimento da formação de mediadores com potencial inflamatório (séries 5 e 3) Montgomery et al. Biochemistry. A Case-oriented Approach, 1996

17 A melhor proporção de n-3:n-6 é de 1:2 Duarte, Ômega-3 e Ômega-6 – Conclusão relação LTB5/LTB4 Modulação mais favorável da síntese de mediadores lipídicos

18 ESTUDOMÉTODORESULTADOS Chyi et al. Clin Nutr, 2000 Dieta VO - Oleo peixe x Açafrão – sepse intestinal Sem diferença na sobrevida. Chao et al. Nutrition, 2000 NPT – Óleo de peixe x Açafrão – sepse intestinal Sem diferença nos níveis de citocinas e LTB4. OP: acúmulo de gordura hepática Lanza-Jacoby et al. Nutrition, 2001 NPT x 4 dias – Óleo de peixe x Soja – sepse intestinal Sobrevida; evitou a supressão induzida pela sepse da proliferação de linfócitos e a liberação da IL-2 Ômega-3 e Peritonite/Sepse Estudos Experimentais Selecionados

19 Duarte, Sepse Causa principal de morte e complicações em pacientes cirúrgicos e vítimas de trauma => disfunção de múltiplos órgãos. Pouca melhora do índices de mortalidade desde Prováveis razões: Falha no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas dificuldades: interpretação errônea de dados pré-clínicos e de estudos experimentais (não mimetizam adequadamente a sepse humana)

20 Duarte, Sepse Experimental - Modelos Infusão Endovenosa de Endotoxinas Ratos: necessidade de infusão de grande quantidade (tóxica). Humanos: sensíveis à pequenas quantidades. Modelo de choque endotóxico, mas não de sepse Riedemannn et al. J Clin Invest, 112, 2003 Infusão Endovenosa de Bactérias Vivas Bom para grandes animais – induz alterações graves no débito cardíaco e na perfusão tecidual Silverstein et al. Infect Immun, 68, 2000 Ligadura e Perfusão do Ceco Representa situação mais próxima da peritonite em humanos Wicherman et al, J Surg Res, 29, 1980

21 Sepse Experimental - Modelos 4) Inoculação Intraperitoneal de Bactérias Fecais Animais parecem tolerar suas próprias fezes 5) Inoculação Intraperitoneal de Escherichia coli Desenvolvimento de sepse em ratos com alta mortalidade – simula foco séptico, com liberação contínua e lenta de bactérias ou suas toxinas na circulação Ahrenholz e Simmons. Surgery, 88, 1980 Sebben et al. Acta Cir Bras, 21(3), 2006

22 Objetivo Geral Avaliar peso e tempo de sobrevida de ratos, antes e após insulto inflamatório, com o uso de fórmula enteral imunomoduladora (grupo de estudo) ou fórmula padrão-normal (grupo-controle).

23 Objetivos Específicos Comparar a evolução de peso dos ratos do GI e do GP, antes, após a indução da inflamação e no momento da morte; Comparar, após a morte, os níveis de neutrófilos pulmonares entre os grupos de dieta imunomoduladora (GI) e dieta padrão-normal (GP); Comparar o tempo de sobrevida entre os dois grupos.

24 Método 1. Tipo de Estudo Randomizado, prospectivo e experimental 2. População 30 ratos adultos, 15 recebendo dieta padrão (GP) e 15 recebendo dieta imunomoduladora (GI)

25 PADRÃO NORMALIMUNOMODULADORA Calorias/mL2,0 Distribuição calórica Proteína: 25% Carboidratos: 55% Lipídios: 20% Proteína: 25% Carboidratos: 55% Lipídios: 20% Fonte de ProteínasCaseinato de cálcioCaseinato de cálcio + glutamina suplementar (160 mg/dia: 35 g/dia para homem de 70 kg: rato de 275 g ou 0,275 kg = ~0,14 g/dia) Fonte de Carboidratos Oligossacarídeos (polímeros de glicose) Oligossacarídeos (polímeros de glicose) Fonte de LipídiosTriglicerídeos de cadeia longa ômega-6 (óleo de soja) (100%) Triglicerídeos de cadeia longa ômega-6 e ômega 3 (2:1) (óleo de soja + óleo de peixe) Proteínas (g/dia)54,85 + 0,15 de glutamina Carboidratos (g/dia) 11 Lipídeos (g/dia)1,8 de óleo de soja1,2 de óleo de soja e 0,6 de óleo de peixe Volume total40 mL Formulação das Dietas

26 Dia 0Dia 1Dia 7Dia 8Dia 9 Dias subseqüentes Peso inicial dos ratos Início das dietas às 8:00 h Término da dieta às 17:00 h Peso dos ratos Jejum Indução da sepse pela manhã Oferecidas ração e água na gaiola Peso na morte Análise de neutrófilos pulmonares Método

27 Ratos pesados em balança única e padronizada. Seleção de peso aproximado de g. Indução da sepse: Peritonite por meio da inoculação de suspensão padrão de Escherichia coli 0,5 x 108 UFC/ml (Laboratório de Microbiologia da PUCPR). Via peritoneal, 0,8 ml da solução => punção da região do quadrante inferior direito;uso de agulha 13 x 4,5 G. Bactéria Escherichia coli, ATCC 25922, LOTE Após óbito: laparotomia e coleta de secreção peritoneal para cultura, sendo semeada em meio seletivo para bactérias gram- negativas, ágar Mac Conkey (Laboratório de Microbiologia da PUCPR). Método

28 Dieta PadrãoDieta Imunomoduladora PeríodoInício (todos) Final da Dieta MortepFinal da Dieta Mortep N Peso (g) 287,4 6,6270,3 16,9267,9 6,6 0,001* 0,6** 285,1 13,6268,9 5,8 0,5* 0,0002** Neutrófilos pulmonares (cel/campo) -- 12,5 3, ,2 3,1 NS Média DP; *p entre início e final da dieta; **p entre final da dieta e morte Resultados Peso e Mediadores Inflamatórios entre os Grupos

29 ± Desvio padrão ± Erro padrão Média Grupo de Estudo Grupo Controle p=0,1287 NEUTROFILOS (cel/campo) Resultados Resultados Neutrófilos Pulmonares Após a Morte

30 Evolução de peso nos três momentos p<0,001 para o grupo controle do início ao término da dieta; p=0,01 nos pesos no final da dieta, entre os dois grupos; p=0,0002 para o grupo de estudo, do término da dieta até o óbito. Resultados

31 Conclusão A dieta imunomoduladora com manipulação da glutamina e dos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3: 1) Preservou o peso dos ratos Melhora do anabolismo? Otimização das calorias e nutrientes ingeridos? 2) Não apresentou diferença no tempo de vida 3) Não apresentou diferença na resposta inflamatória Tamanho da amostra?

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