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Hepatite C em Transplantes de Órgãos Sólidos Edson Abdala Serviço de Transplantes do Aparelho Digestivo Grupo de Infecção em Imunodeprimidos HCFMUSP 2012.

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1 Hepatite C em Transplantes de Órgãos Sólidos Edson Abdala Serviço de Transplantes do Aparelho Digestivo Grupo de Infecção em Imunodeprimidos HCFMUSP 2012

2 VHC - Tx Transplantes Fígado Rim Coração Pulmão Questões Epidemiologia Impacto sobre a evolução pós-tx Medidas preventivas Tratamento pós-tx Transplante duplo (rim/fígado) Doador soropositivo (VHC+)

3 Tx Fígado HCFMUSP – Lista de Espera

4 Tx Fígado Sobrevida enxerto e paciente menor do que nas outras indicações de transplante Recidiva Replicação viral: 100% Histológica: aproximadamente 70% em 1 ano Rakela J et al. Liver Transpl 2002; 8 (10B): S3-S6 Samuel D et al. J Hepatol 2006; 45: Terrault NA et al. Liver Transpl 2006; 12:

5 Tx Fígado Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11: Recidiva - História Natural

6 Tx Fígado - Recidiva Hepatite C aguda: ger. em 6m pós-tx; hepatite lobular com necrose focal Hepatite C crônica: histologia semelhante à dos não-tx; casuísticas com até 80% de incidência em 1 ano de tx Hepatite C colestática: icterícia grave com rápida progressão para insuficiência hepática; 1 a 10%; ger. em 6m pós-tx Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11: Berenguer M et al. Liver Int 2012; 32: Dificuldades no diagnóstico diferencial Progressão fibrose: 0,3-0,8 graus/ano (imunocompetentes: 0,1-0,2)

7 Tx Fígado - Recidiva Berenguer M. Clin Liver Dis 2007; 11: Biópsia Marcadores indiretos Laboratoriais; modelos matemáticos Elastografia Gradiente pressão venosa hepática Progressão Fibrose - Pobre correlação com aumento de enzimas

8 Tx Fígado - Recidiva HCFMUSP – Bx Programada 43 pacientes – 2002 a % recidiva histológica (hepatite crônica) 40% antes 6 meses Campos SV et al Liver Transpl 2007; 13:S184

9 Tx Fígado Fatores Associados a Progressão da Fibrose Doador > 40 anos Imunossupressão excessiva (pulsos de corticosteróides ou uso de anticorpos antilinfocíticos no tratamento de rejeição) Tempo de isquemia prolongado Lesão de preservação do enxerto Infecção por citomegalovírus Alta carga viral pré-transplante Infecção por genótipo 1 Diabetes mellitus pós-transplante Retransplante Aumento precoce da carga viral após o transplante Mismatch HLA MELD Polimorfismo IL 28 D/R

10 Tx Fígado – Polimorfismo IL28

11 Tx Fígado 8809 pac. VHC + tx entre Imunossupressão

12 Tx Fígado Tratamento pré-transplante Terapia preemptiva Tratamento pós-transplante Prevenção

13 Tx Fígado Protocolo MS Terapia Antiviral

14 Tx Fígado - Tratamento Pré-Transplante EstudosTipo de Estudo / PopulaçãoDesfechosResultados Forns e col., 2003 Série de casos Prospectivo 30 pacientes tratados IFN alfa 3MUI/dia + RBV, início aprox. 4m antes do tx RV RVP ( 2 log) Recidiva pós-tx Progressão pós-tx 9 RV, 9 RVP 26 Tx: Pós-tx – recidiva: Todos não respondedores 3/9 respondedores (33%) RVP: menor carga viral pós-tx 21% ascite ou encefalopatia ou HDA Limitações: estudo realizado em condições ideais de suporte de UTI e de perspectiva de TX Everson e col., 2003 Série de casos Prospectivo 102 pacientes tratados IFN alfa 3MUI 3x/sem + RBV, LADR RV RVS Recidiva pós-tx 40 RV 21 RVS Pós-tx – recidiva: 22/22 não respondedores 0/9 respondedores Limitações: tempo curto seguimento (6 meses)

15 Tx Fígado - Tratamento Pré-Transplante EstudosTipo de Estudo / População DesfechosResultados Iacobellis e col., 2007 Prospectivo 66 pacientes tratados (plaquetas , cr 2,0, sem HCC) 63 controles (pacientes que recusaram tto) PEGIFN alfa 2b 1,0mcg/kg/sem + RBV, 24 semanas RV RVS EA 32 RV 13 RVS – 19,7%, IC 95%, 10-29% Mais infecção – OR 2,43, IC 95%, 1,02- 5,77 Limitações: não randomizado; viés de controles

16 Tx Fígado Objetivos: suprimir ou diminuir a replicação viral diminuir o risco e/ou a progressão da recidiva pós-tx Contra-indicações absolutas: vigência de ascite, encefalopatia grau 2 ou mais ou ocorrência de HDA nos últimos 2 meses Esquema terapêutico PEGIFN + RBV, por pelo menos 48 semanas com RV Critérios de suspensão: não suspender se RV e perspectiva de tx em até 2 meses Tratamento Pré-Tx

17 Tx Fígado Prospectivo, randomizado Terapia Preemptiva

18 Tx Fígado – Tratamento Fase Aguda EstudosTipo de Estudo / População DesfechosResultados Castells e col., 2005 Tratamento hepatite aguda Série casos 24 pacientes tratados / 24 controles PEGIFN + RBV RV RVS EA RV 62,5% RVS 34,7% 1 rejeição aguda Limitações: não randomizado; dificuldade estabelecimento diagnóstico etiológico

19 Tx Fígado EstudosTipo de Estudo / População DesfechosResultados Selzner e col., 2009 Série casos Retrospectivo Hepatite crônica 166 pacientes 36 IFN + RBV 136 PEGIFN + RBV RVS Evolução histológica Sobrevida RVS 50% Melhora histológica significativa (comparação pré e pós-tto) Sobrevida 5a: 96% respondedores vs 69% não respondedores, p<0,0001 Limitações: retrospectivo; protocolo de tratamento não uniforme Tratamento Fase Crônica

20 Tx Fígado – Tratamento Fase crônica EstudoTipo de Estudo / População DesfechosResultados Selzner e col., 2009 Série casos Retrospectivo Hepatite crônica 166 pacientes 36 IFN + RBV 136 PEGIFN + RBV RVS Evolução histológica Sobrevida RVS 50% Melhora histológica significativa (comparação pré e pós-tto) Sobrevida 5a: 96% respondedores vs 69% não respondedores, p<0,0001 Limitações: retrospectivo; protocolo de tratamento não uniforme EstudoTipo de Estudo / População DesfechosResultados Gordon e col, 2012 Série casos Retrospectivo 125 pacientes PEGIFN + RBV RVS RVS 28.8% Não informa grau fibrose

21 Tx Fígado – Benefícios Tratamento EstudosTipo de Estudo / População DesfechosResultados Berenguer e col., 2008 Retrospectivo 89 pacientes tratados (IFN ou PEGIFN) 75 controles pacientes não tratados Sobrevida Progressão para cirrose Descompensação clínica Sobrevida 7a:74% vs 62% (p 0,04) Progressão para cirrose NS Descompensação clínica 5a: 33% vs 16% (p 0,04) Limitações: viés controles Selvan e col., 2010 Revisão sistemática Cochrane Apenas ensaios clínicos randomizados Benefícios do tratamento Comparação esquemas terapêuticos 425 pacientes, 12 estudos Sem diferença em: mortalidade, rejeição, eventos adversos sérios e re- tx Conclusão: não há evidência para recomendar terapia antiviral Limitações: drogas e esquemas terapêuticos muito variáveis

22 Tx Fígado - Tratamento HCFMUSP Tempo pós-tx (mediana)47,2 CSA/FK9/16 Micofenolato (S/N)3/22 Genótipo (1/não 1)15/10 Tratamento prévio (S/N)16/9 PCR pré-tratamento (UI/ml – mediana) Fibrose (mediana)2 APP (mediana)3 IMC (mediana)25 Uso eritropoetina (%)80 Uso filgastrina (%)76 Complicação infecciosa (%)40 Tempo tratamento (semanas, mediana) 48 Redução doses (%)72 Descontinuação prematura tratamento (%) 28 RV72% RVS48% Gotardo DRM et al. Liver Transpl 2007; 13:S152

23 Tx Fígado - Tratamento individualizado EstudosTipo de Estudo / População DesfechosResultados Lee e col., 2010 Série de casos Prospectivo 25 pacientes Tto PEGIFN + RBV Tempo de tto flexível e individualizado RVS EA RVS 64% 3 óbitos por infecção Limitações: número de casos, sem controles Takada e col., 2011 Série de casos Prospectivo 34 pacientes Tto PEGIFN+ RBV por 12 meses após negativação PCR RVS RVS 50% Limitações:número de casos, sem controles

24 Tx Fígado - Terapia Manutenção EstudosTipo de Estudo / População DesfechosResultados Testino G e col, 2011 Retrospectivo 32 pacientes tratados PEGIFN 2a + RBV Manutenção em NR Impacto estágio fibrose em NR em terapia manutanção 6 pac. em terapia de manutenção – melhora escore fibrose em 1 e estável em 5 Limitações: sem controles, resumo acessível Ued Y e col., 2010 Retrospectivo 40 pacientes tratados PEGIFN + RBV 17 não-RVS – manutenção 12 não-RVS – sem manutenção Seguimento 2 anos Atividade inflamatória e fibrose Fibrose estável ou melhora em 13/17 não-RVS- manutenção Fibrose piora em 12/12 não- RVS-não manutenção Limitações: retrospectivo, número de casos

25 Tx Fígado Indicações: Hepatite crônica com F 1 ou APPl 3 Hepatite colestática fibrosante Contra-indicações absolutas: Plaquetas < Vigência de rejeição Se cirrótico - vigência de ascite, encefalopatia grau 2 ou mais ou ocorrência de HDA nos últimos 2 meses Esquema terapêutico PEGIFN + RBV, por pelo menos 48 semanas com RV Critérios de suspensão: NR: queda menor de 2 log na 24ª semana ou PCR qualitativo positivo na 48ª semana R: após 48 semanas de PCR negativo Tratamento Fase Crônica

26 Tx Fígado – Terapia com DAA Publicações + Abstracts Congressos (AASLD 2012) – 204 pacientes Maioria ainda sem avaliação de RVS Aumento incidência eventos adversos – anemia, infecções bacterianas Interação importante com inibidor calcineurina, principalmente tacrolimus Coilly A et al. Antimicrob Agents Chemother Boceprevir, 5 pacientes, média 14 sem tratamento/seguimento Todos anemia, 3 com ribavirina, nenhuma transfusão sangue Werner CR et al. Liver Transpl Telaprevir, 9 pacientes, 12 semtratamento/seguimento 6 pacienetes: ribavirina e transfusão sangue

27 Tx Rim Prevalência e incidência variáveis em pacientes em hemodiálise, porém mais alta do que na população geral Carbone M et al. Int J Nephrol 2011

28 Tx Rim Turquia 1811 tx / 100 VHC+ Ruhi Ç et al. Turk J Gastroenterol 2011; 22:165-70

29 Tx Rim RESITRA – 1302 receptores / 105 VHC+ López-Medrano F et al. Transplantation 2011; 92:543-9 Maior risco para (Análise multivariada): Infecção corrente sanguínea (p=0,02) Rejeição celular aguda (p=0,045) Retransplante (p=0,017) Sem diferença mortalidade

30 Tx Rim VHC – Pós-tx: Maior viremia Progressão fibrose – estudos contraditórios Relação com imunossupressão – aparentemente progressão mais rápida com imunossupressão acentuada (uso anticorpos) Vallet-Pichard A et al. J Hepatol 2011; 55:474-82

31 Tx Rim Limitações Pré-Tx Dificuldade uso RBV risco anemia grave Pacientes com cirrose : risco associado ao tratamento + risco de descompensação pós-tx tx duplo? Pós-Tx Risco rejeição – 50 a 60% Terapia Antiviral Vallet-Pichard A et al. J Hepatol 2011; 55: Morales JM, Aguado JM. Curr Opin Organ Transplant, 2012; 17:609-15

32 Tx Rim 32 pacientes, PEGIFN 2a mg RBV/sem + EPO se necessário 20 – 1000mg/sem RBV + EPO preventiva RVS global 50% Sem diferenças entre os dois grupos quanto a: RVS, EA Tratamento Pré-Tx Deltenre P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:454-61

33 Tx Coração EUA / SRTR – receptores / 443 VHC+ Lee I et al. J Heart Lung Transplant 2011; 30:

34 Tx Coração Estudo retrospectivo, 385 pacientes / 20 VHC+ Lin MH et al. Transplant Proc 2012; 44:890-3

35 Tx Coração 3 pacientes, PEGIFN 2b + RBV 2 tratamento completo RVS 1 redução doses por EA NR Sem eventos cardíacos ou rejeição Durante-mangoni E et al. Transplant Proc 2011; 43: Tratamento Pós-Tx

36 Tx Pulmão EUA – Inquérito + Avaliação Sobrevida (9259 receptores VHC- / 170 VHC+) 10/29 centros (34,5%) não transplantam receptores VHC+ Dos 19 que consideram o tx, apenas 5 realizam se viremia positiva Fong TL et al. Transplantation 2011; 91: Porém maioria não-virêmica

37 Tx Pulmão IFN + RBV Doucette KE et al. Transplantation 2007; 83: Tratamento Pré-Tx

38 Tx Duplo Rim/Fígado Pacientes doença renal terminal + cirrose VHC compensada: tx rim isolado ou tx duplo? Estudo retrospectivo, 37 pacientes – 9 cirróticos, 28 não- cirróticos Sobrevida 1a: 89,9% x 96,3%1 (NS) Sobrevida 3a: 77,9% x 89,9% (NS) Fong TL et al. Transplantation 2012; 94:411-6

39 Doador VHC+ Transplante de Fígado Dados UNOS, Tx receptores VHC+ / doadores VHC+ Burr At et al. World J Surg 2011; 35: P=0,57P=0,78

40 Doador VHC+ Transplante de Rim USRDS, , Tx receptores VHC+, doadores VHC+ Abbott KC et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: P 0,001

41 Doador VHC+ Transplante de Rim UNOS e USRDS, Comparação entre renais crônicos VHC+ e transplantados VHC+ Risco de óbito por 100 pacientes: 11,63 lista de espera 2,84 transplantados DHCV- 5,76 transplantados DHCV+ Abbott KC. Am J Transplant 2004; 4:2032-7

42 Doador VHC+ Transplante de Pulmão 3 Tx doadores VHC+, receptores muito graves Os 3 receptores VHC+ e PCR+ pós-tx, 1 com hepatite colestática e óbito Transplante de Coração 261 Tx doadores VHC+ - maior mortalidade 1a, 2a e 5a (p<0,001), maior mortalidade por doença hepática Transplantation 2005; 80:320-5 Gasink LB etal. JAMA 2006; 296:1900-1

43 Doador VHC+

44 VHC Tx - Resumo Tx Fígado Menor sobrevida enxerto e hospedeiro associada a recidiva/progressão da doença Prevenção: diminuir riscos progressão fibrose (evitar pulsos de corticóide e anticorpos), tratamento pré-tx Tratamento: fase crônica precoce, hepatite colestática Doador VHC+: possível para pacientes virêmicos, se histologia doador normal Tx Rim Menor sobrevida enxerto, menor sobrevida hospedeiro longo prazo causas? Prevenção/Intervenção: tratamento pré-tx Doador VHC+: possível para pacientes virêmicos Tx Coração (poucos dados) Menor sobrevida enxerto e hospedeiro; Intervenção: provavelmente tratamento pré-tx Tx Pulmão (poucos dados) Sobrevida?; Intervenção: tratamento pré-tx Perspectiva Inibidores protease / polimerase

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