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Insulinas Davide Carvalho Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Hospital de S. João / Faculdade de Medicina do Porto.

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1 Insulinas Davide Carvalho Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Hospital de S. João / Faculdade de Medicina do Porto

2 Insulinoterapia na Diabetes tipo 2 Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo

3 Insulinoterapia na Diabetes tipo 2 Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo

4 O Controlo Glicémico Permanece mau na Diabetes Tipo 2 com as Actuais Terapêuticas Belgica França Alemanha Itália Holanda Espanha Suécia UK Bom < 6,5%Limiar 6,5%-7,5%Mau > 7,5% A1c Controlo por País Patients (%) Liebl A, et al Diabetologia 2002;45:S23-S

5 12 © 55%45% Controlados Não controlados NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey. Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20 Percentagem de Doentes Adultos com Diabetes tipo 2 com A1c <7% 64% 36% NHANES III ( )NHANES A Taxa de Controlo Glicémico Está a Piorar nos EUA

6 O Uso da Insulina nos EUA não se Alterou Apesar do Mau Controlo Entre o NHANES III ( ) e NHANES 1999 – 2000 a % de doentes tratados com AOs aumentou ~7% - NHANES III ( ) NHANES AOs + Insulina Constante: 27% dos doentes tratados com insulina AOs Só Dieta Apenas Insulina Doentes (%) NHANES III ( ) versus NHANES Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20

7 Factores que Podem Atrasar o Início da Insulinoterapia Receio dos doentes que as injecções sejam dolorosas e difíceis de administrar 25-50% dos doentes estão preocupados ou ansiosos com a injecção de insulina 76% expressam sentimentos negativos sobre as injecções Somente 2% indicaram que apreciariam a insulinoterapia 34% dos doentes já tinham recusado a insulinoterapia As hipoglicemias e o ganho de peso são preocupações de médicos e doentes Heinemann L. Eur J Endocrinol 2004;151(suppl 2):T23-27; Hunt L, et al. Diabetes Care 1997;20: ; Korytkowski M. Int J Obes 2002; 26 (Suppl 3): S18 -24; ZambaniniA et al Diabetes Res Clin Prta 1998; 46:

8 Insulina No Mercado Europeu (mega-unidades/por milhão de hab /Dez 2003) Alemanha (R+H) Suécia Finlândia (R+H) Holanda Noruega Espanha (R+H) Reino Unido (R+H) Hungria (R+H) Polónia (R+H) Rep.Checa (R+H) Eslovénia Bélgica (R+H) Dinamarca Áustria (R+H) Grécia Eslováquia (R+H) Itália (R+H) França (R+H) Irlanda Portugal Letónia Lituânia Suiça (R+H) MAT Dec 2003 Insulina UI mega unidade/ milhão hab. MAT Dec Insulina UI mega undade/ mil hab.

9 Insulinoterapia na Diabetes tipo 2 Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo

10 Como? Terapêutica combinada ADO + insulina Insulinoterapia convencional Insulinoterapia intensiva Terapêutica por objectivos Glicemia em jejum e pré-prandial mg/dL Glicemia pós-prandial até 140 mg/dL A1c - < 6,5% Am Coll Endocrinology 2002

11 Uso precoce da Terapêutica Insulínica na D. Tipo 2 Vias para a Insulinoterapia Tradicional vs Precoce Estilo de vida (dieta e A. Física) Adicione metformina ( titule a dose ) Adicione SU ( titule a dose ) Adicione Glitazona ( titule a dose ) Inicie insulina (continue metformina) ( e titule a dose ) TraditionalEarly insulinTradicional >10 passosPrecoce >5 passos Estilo de vida (dieta e A. Física) Adicione metformina ( titule a dose )

12 Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2 Glicemia de jejum >126 mg/dL (2 determinações) Modificação do estilo de vida + metformina Sim Não Adicione GT s/hipoglicemia Adicione SU mais barato Adicione Insulina mais eficaz A1c>7% Não Adicione SU Sim Adicione GT Adicione Insulina Intensifique Insulina Não Sim Adicione Insulina Basal ou Intensifique A1c>7% Não Insulinoterapia intensiva+metformina +/- Gt A1c>7% Nathan D. A consensus statement from ADA/EASD. Diabetes Care 2006; 29:1963

13 NORMAS PRÁTICAS Como iniciar a Insulina Basal Continue o(s) agente(s) oral (is) na mesma dose (eventualmente reduza) Adicione uma única dose de insulina à noite (cerca 10 a 14 U) NPH (ao deitar) 70/30 (ao jantar) Glargina (ao deitar ou em qualquer outro momento) Ajuste a dose pela monitorização glicemia ambulatória Aumente a dose de insulina semanalmente como necessário Aumente 4 U se GJ >140 mg/dL Aumente 2 U se GJ = 110 até 140 mg/dL Trate para atingir o alvo (GJ <110 mg/dL)

14 Tipo de InsulinaInícioPicosFim Insulinas Prandiais- Rápidas Insulina lispro10 min60 min3-4 h Insulina aspártica10 min60 min3-4 h Insulinas Prandiais – Curtas Insulina cristalina30-60 min2-4 h6-8 h Insulinas Basais – Intermédias Insulina NPH1,5 h4-12 h10-16 h Insulina lenta2,5 h7-15 h10-16 h Insulinas Basais – Prolongadas Insulina ultralenta4 h8-16 h18-20 h Insulina glargina4-6 hNenhum24 h Insulinas Bifásicas - Pré-misturas fixas* 90/10; 80/20;70/30, 60/40; 50/50; 75/25 0,5-1,0 hDuplo (NPH/C)12-20 h 75/25; 50/5010 minDuplo (NPL/L)(NPA/A)12-20 h

15 Injecção de Insulina de Acção Prolongada na Diabetes tipo 2 Efeito da Insulina Deitar NPH Glargina

16 Terapêutica Combinada com Insulina Glargina – Perfil de Glicemia de Jejum Durante uma Semana

17 A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias Nocturnas Confirmadas 0,87% NPH Lantus A1c previsível (Fimdo estudo) Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

18 NPH Lantus _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7 NPH A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias Nocturnas Confirmadas A1c previsível (Fimdo estudo) Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)

19 Ganho de Peso - Menor Ganho de peso com a Glargina do que com a NPH Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631 Variação média no Peso Corporal do Início para o Fim (Kg) * 0,0 0,2 0, 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 Insulina Glargina SC Insulina Basal SC (Insulina Glargina uma vez/dia ou NPH uma ou duas vezes/dia) + Insulina Regular pré-prandial *p <0,0007 Duração do Estudo 28 semanas; n=518 Tipo 2

20 Insulinoterapia na Diabetes tipo 2 Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro …

21 Inicie insulina de acção intermédia ao deitar ou acção prolongada de manhã ou ao deitar – 10 u ou 0,2u/Kg Determine a GJ por auto-vigilância diária e aumente a dose 2u de 2/2 ou 3/3 dias se glicemia > ou 4 u se >180 Se hipoglicemia ou GJ <70 mg/dL reduza 4 u à dose da noite ou 10% se dose > 60 U A1c > 7% aos 3 m Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2 Não Continue o esquema e determine A1c de 3/3m Se GJ no alvo (70 a 130), verifique G antes Almoço, Jantar e Deitar; dependendo dos re- sultados adicione 2ª injecção, comece com ~ 4u e ajuste 2u cada 3 dias até atingir o alvo Se G antes do Almoço fora do al- vo adicione insulina rápida ao PA Se G antes do Jantar fora do al- vo adicione insulina NPH ao PA ou rápida ao almoço Se G antes da ceia fo- ra do alvo adicione in- sulina rápida ao jantar A1c > 7% aos 3 m Verifique antes da refeição e se fora do alvo adicione outra injecção; se A1c fora do alvo verifique G pós-prandial e ajuste a dose

22 Esquemas de 2 administrações de insulina Dose Matinal (antes do Pequeno almoço): 2/3 da dose total do dia (2/3 da dose intermédia, 1/3 de acção curta ou rápida) Dose Vespertina : 1/3 da dose total diária (metade de acção intermédia, metade de acção curta ou rápida) Esquema Basal (acção intermédia) + Bólus MomentoTipo de insulina% da dose diária total Dose Matinal (NPH ou lenta) Acção intermédia20% Antes das refeiçõesAcção rápida ou curta15%, 15%, 20% Dose Vespertina (NPH ou lenta) Acção intermédia30% Esquema Basal ( acção prolongada) + Bólus Antes das refeiçõesAcção rápida ou curta15%, 15%, 20% Ao deitarGlargina50%

23 INSULINOTERAPIA Multiplas Injecções Diárias (MID) NPH + Cristalizada Cristalizada NPH NPH ao PA e Ceia + Regular ao PA e JNPH à Ceia + Cristalizada às refeições Efeito da Insulina PAJACeiaPA Efeito da Insulina PAJACeiaPA Cristalizada NPH 6-24

24 Como ajustar a dose de insulina rápida ou curta após estabilização do esquema insulínico <50 mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL > 400 mg/dL Reduzir a dose de antes da refeição em 2-3 u; administrar a insulina no fim da refeição Reduzir 1-2 u Administrar a mesma dose Aumentar 1 u Aumentar 2 u Aumentar 3 u Aumentar 4 u; atrasar a refeição 10 a 20 minutos Aumentar 5 u; atrasar a refeição mn; pesquisar B-hidroxibutirato Aumentar 6 u; atrasar a refeição mn Aumentar 7u; atrasar a refeição 30 minutos Se glicemiaInsulina

25 Efeito do DCCT e das Insulinas de Acção Rápida nas Hipoglicemias em Diabéticos Tipo 1 Chase, HP Garg SK et al. Diabetes Care. 2001;24: Ano A 1c (%) ,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 Hipoglicemias graves Episódios (sujeitos por ano) HbA 1c (%) Hipoglicemias graves Insulina lispro DCCT *P <,001 vs ano anterior * * *

26 NPL (Suspensão de Insulina Protamina Lispro): O análogo de insulina Lispro é cristalizado com protamina para produzir uma insulina basal DeFelippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb;87(2): Insulina humana NPH H protamina NPL L protamina Insulina Lispro

27 A NPL foi desenvolvida devido à troca entre insulina Lispro e insulina humana na NPH com armazenamento prolongado L H 1 24 NPH NPL H L H L + L L L L

28 Humalog® Mix25 vs Humulin® 30/70 na diabetes tipo 2: excursão glicémica pós-prandial Tempo desde a refeição (hrs) Humulin 30/70 Mix25 Mix25 associada a uma menor excursão glicémica pós-prandial após 2 horas (p<0,001) N=82 doentes Mix25 N=82 doentes 30/70 Excursão glicémica (mg/dl) Malone J et al. Diabetes Metab 2000;26: Ambas as insulinas foram injectadas 5 min antes da refeição (pequeno-almoço)

29 Humalog® Mix25 (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina: Diminuição da A 1c Lantus + MetMix25 + Met 8,7 7,8 -0,93 8,7 7,4 -1,32 p<0,001 * Mix25 + Met ficou associado a menores valores médios da HbA 1c *(p=0,002) e a uma maior variação da HbA 1c média (p=0,003) do que Lantus + Met Início (N=71 doentes DM tipo 2) Endpoint (N=71) Variação em relação ao início (N=67) A 1c média (%) Dose diária de insulina (Média ±DP)(U/kg) 0,57 ±0,37 **0,62 ±0,37 ** p<0,001 Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

30 Humalog® Mix25 (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina : Perfil glicémico de 8 pontos * p<0,05 Mix25 + Met ficou associado com valores menores da glicémia após o pequeno-almoço, o jantar e ao deitar mas com valores mais elevados da glicémia em jejum do que Lantus + Met Mix25 + Met Lantus + Met PP 2-hr Antes almoço Antes jantar Deitar 3:00 Jejum * * * * * Glicemia média (ng/dL) PP 2-hr Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

31 Humalog® Mix25 (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina: Percentagem de doentes que atingiu os objectivos Lantus + Met Valores HbA 1c 7,0% Glicemia em jejum 126 mg/l Glicemia pós-prandial de manhã 180 mg/l Percentagem de doentes Houve uma percentagem maior de doentes tratados com Mix25 + Met a atingir os objectivos terapêuticos excepto a glicemia em jejum Mix25 + Met p<0,001 p=0,036 p=0,019 p<0,001 Malone JK et al. Clin Ther 2004;26: Glicemia pós-prandial à tarde 180 mg/l

32 Humalog® Mix25 (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina : Hipoglicemia total e nocturna Média Episódios/doente/30 dias Lantus + Met Mix25 + Met p=0,041 p=NS Hipoglicemia (total) Hipoglicemia (nocturna) N=101N=100N=101N=100 Dados extraídos de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:

33 Insulinoterapia na Diabetes tipo 2 Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro …

34 Insulinoterapia na Diabetes tipo 2 Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo ???

35 O Pulmão como Portal para Administração Sistémica de Fármacos Sistema pulmonar – uma árvore ramificada que termina em alvéolos revestidos de uma fina membrana Tortora GJ, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed. New York, NY: Wiley & Sons; Van De Graaff KM, et al. Synopsis of Human Anatomy and Physiology : William Dubuque, Iowa C. Brown, Publishers; Brônquio Primário Brônquio Secundário Brônquio terciário Bronquíolo primário Bronquíolo terminal Vénula Pulmonar Arteríola Pulmonar Rede Capilar na superfície do alvéolo Fluxo Sanguíneo Alvéolo

36 EXUBERA Insulina em Pó Patton JS, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43: As partículas de EXUBERA são desenhadas para terem 1 a 3 µm, o tamanho óptimo da janela para absorção pulmonar - EXUBERA consiste em insulina humana recombinante mistu- rada com uma pequena quantidade de excipientes O pó de insulina esta embalado em pequenos blisteres A inalação oral proporciona ~10% da insulina biodisponível relativamente à insulina sc Os blisteres fechados de pó de insulina é estável à tempe- ratura ambiente durante 2 anos

37 Inalador Nuvem de Insulina EXUBERA Libertação Pulmonar

38 Vasos san- guíneos pulmonares Sacos alveolares

39 EXUBERA Libertação Pulmonar Partícula de EXUBERA Câmara alveolar

40 EXUBERA Libertação Pulmonar Partícula de EXUBERA Fluído alveolar Epitélio pulmonar Endotélio capilar Capilar Após contacto com o fluído de revestimento alveolar, a partícula de EXUBERA dissolve-se rapidamente e é absorvida através da fina membrana alveolar

41 PAJACeiaPA Efeito da Insulina I-Sensibilizador Glargina I- Secretagogo PAJACeiaPa Insulina Inalada Glargina Efeito da Insulina Glargina ao Deitar + AO ou Insulina Inalada 6-56

42 EXUBERA Diabetes Tipo 2 após Falência de Monoterapia Oral (SU ou Met) Benefício estatisticamente significativo para doentes com A 1c > 9,5% A1c Pos-tratamento (%) Falência SU 1 Falência Met 2 A 1c : -0,38% (P = 0,002) A 1c : -0,37% (P = 0,004) 1. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29: , 2. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29: ,5 6,5 7,5 8,5 9,5 SU + EXUBERA SU + MetMet + EXUBERA Met + Glibenclamida

43 67 ©Pfizer Inc All rights reserved. Version 1 Diferença ajustada à 12ª semana (LOCF): EXUBERA – 1,18%; IC 95% -1,41 a -0,95; EXUBERA+AO –AO: -1,67; IC 95%, -1,90 a -1,44 RosenstockJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Variação Média na A1c % 2 AOsEXUBERA + 2 AOs Variação na A 1c * * ?-0,2 ?-1,4 ?-1,9 EXUBERA Diabetes Tipo 2 após Dupla Falência A O LOCF – last observation carried forward

44 EXUBERA Eficácia Comparável à Insulina SC na Diabetes tipo 2 Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004; 27: Insulina SC +NPH 2-3x (n = 140) EXUBERA + UL deitar (n = 134) Base Rastreio Duração do Tratamento (sem) A1c Média (%) ± DP

45 Controlo Glicémico Mantido com EXUBERA até 4 anos Ensaio aberto, a longo prazo Skyler J, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2):A115. Duração de Tratamento (meses) ,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 Type 2 diabetes A1c Média (%)

46 Terapêutica com Bomba Infusora (CSII) Reduz a A1c na diabetes tipo 2 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 8,2 8,4 CSIIMID Base Fim do estudo (24 semanas) Raskin et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A128. A1C (%) n=127

47 Variação na pontuação (unitdades em bruto)da base até final Conveniência Menos sobrecarga Menos embaraçoso Aconselharia a outros Preferência Satisfação Geral Flexibilidade < interferência no dia a dia Menos dor Menos limitações sociais MIDCSII Satisfação do Uso de Bombas em Doente na Diabetes Tipo2 Testa et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):1781

48 Na Diabetes tipo 2... A terapêutica deve ser orientada por objectivos As glicemias de jejum e pré-prandiais de 80 a 110 mg/dL, pós- prandiais 140 mg/dL e A1c <6,5% são os objectivos actuais Dado o carácter progressivo da doença é frequente a necessidade do recurso a insulinoterapia para atingir aqueles objectivos A terapêutica combinada é uma boa opção para eliminar a relutância em aderir à insulinoterapia que alguns doentes apresentam, embora caso não se atinjam os objectivos, possa ser abandonada em favor de uma terapêutica mais intensiva

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