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" Trombocitopenia Imune Primária: Avanços no Tratamento " Dr. João Carlos de Campos Guerra Programa de Hematologia e TMO - HIAE.

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1 " Trombocitopenia Imune Primária: Avanços no Tratamento " Dr. João Carlos de Campos Guerra Programa de Hematologia e TMO - HIAE

2 Pluripotent Stem Cell Myeloid Stem Cell CFU-GEMM BFU-EBFU-Meg CFU-GM CFU-G B Stem CellT Stem Cell Pre B Cell Prothymocyte CFU-Bas CFU-Mast CFU-M CFU-Eo CFU-ECFU-MegMyeloblast Monoblast Myeloblast B Lymphoblast Proerytoblast Erythrocyte Megakaryocyte Neutrophilic Myelocyte Promonocyte Eosinophilic Myelocyte Basophilic Myelocyte PlateletsNeutrophilMonocyteEosinophilBasophilB CellT Cell Macrophage Mast CellPlasma Cell T Lymphoblast

3 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 69 Trombopoiese

4 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 71 Trombopoiese

5 Outras Causas Transfusão Maciça Hiperesplenismo Destruição Destruição Produção Produção Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica AplasiaQTRTInfecçãoToxinaDrogasInfiltração Anemia Megaloblástica CIVDPTTSHUVasculitesCEC Drogas(TIH) AloImune Auto Imune P Neonatal PPT PTILESLPHIVHCV TROMBOCITOPENIA Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina. Trombocitopenias Hereditárias

6 Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção

7 Trombocitopenia Imune secundária Auto-imune: Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Dçs. Linfoproliferativas: LLC LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

8 A prevalência de hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI). Hematology 2008 ASH Education Program Book

9 Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori. Cazzola et al Hematology 2008 ASH Education Program Book

10 Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma resposta na contagem de plaquetas. Hematology 2008 ASH Education Program Book Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008

11 Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro,, C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

12 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

13 Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

14 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

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17 Detalhamento das Outras Causas Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

18 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

19 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

20 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

21 Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto) Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia. Amostra: 10 ml de sangue em EDTA. Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter. Material: - Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641); - CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416); - Tampão PBS-EDTA. Método: As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo. João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

22 Controle Negativo Plaquetas – /mm³

23 CSM/20 anos (Masc.) Plaquetas – /mm³ CSM

24 AVS/31 anos (Fem.) Plaquetas – /mm³ AVS

25 Distribui ç ão por Resultado Obtido Anticorpo anti-plaquetas Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

26 Anticorpo anti-plaquetas Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

27 A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Conclusão

28 A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). Conclusão

29 References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103: As plaquetas são prematuramente destruídas sendo fagocitadas no ba ç o Os receptores Fc dos macrófagos ligam-se a anticorpos na superfície das plaquetas Autoanticorpos ( imunoglobulinas ) revestem a superfície das plaquetas Produção inadequada das Plaquetas 1-4 Destruição das Plaquetas 1,2 Patogênese da PTI O turnover das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea.

30 MO – PTI X 10

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32 Achados Clínicos e Evolução da PTI References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88: Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Adultos 1-5 Crônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Não possue rela ç ão direta com outras patologias Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea <10%Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Refrat á rio em 30 – 50%Refratário em 15 – 30% Mortalidade 8 -16% (refrat á rio); 5% de hemorragia fatal (aguda) Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Crianças 1-5

33 TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO 1,2 References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Weaver CH RISCO DE HEMORRAGIA NÚMERO DE PLAQUETAS 20–50,000/mm 3 10–20,000/mm 3 <10,000/mm % 10% 21% 20

34 Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas 1 cm2 cm3 cm Escala atual: Petequias

35 RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal e hemorragia Sinais e sintomas de trombocitopenia

36 PTI – TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

37 Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq.> /mm 3 Drogas de 1 a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig Tto. de 2 a linha: Esplenectomia Pacientes refratários: Rituximab Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Novas terapias: Receptores agonistas de trombopoetina PTI – TRATAMENTO ADULTO

38 Corticoester ó ides: Prednisona (1mg/kg/dia): % resposta, < 20% se mantem em 1 ano 5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses 2. IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transit ó rio, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doen ç a mediada por c é lula T 1. Anti-RhD ( mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hem ó lise imune, Custo reduzido versus IgIV 5-7. PTI – TRATAMENTO ADULTO 1.Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

39 Esplenectomia Laparoscopica: Normaliza ç ão inicial das plaquetas em 75 – 85% dos casos, por é m 25 a 50% de reca í da em anos 5-7. Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 10 9 / L) 3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x, 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa, sendo que 35% apresentaram resposta completa 4. Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc 5-7. PTI – TRATAMENTO ADULTO 1.Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

40 International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5 Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11 Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17 Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21 BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

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45 DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III ASH Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al. Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al. CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients. CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients.

46 Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P) Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P)Conclusion: HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

47 Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P) Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P)Conclusion: Patients treated with eltrombopag 1 year –No evidence of clinically relevant increases in bone marrow abnormalities or clinical findings typically associated with myelofibrosis based on blood smears and bone marrow biopsy data HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

48 PROLONGED RESPONSE TO ELTROMBOPAG IN PATIENTS WITH CHRONIC IMMUNE THROMBOCYTOPENIA G. Cheng1*, H. Frederiksen2, K. Bakshi3, C. Bailey3, A. Brainsky3 1Prince of Wales Hospital, Shatin, China; 2Odense University Hospital, Odense, Denmark; 3GlaxoSmithKline, Collegeville, United States of America Aim: To evaluate prolonged platelet responses to eltrombopag in the EXTEND study. Methods: Patients in EXTEND had received eltrombopag or placebo in one of the following studies: two 6-week phase 2 and phase 3 studies (TRA100773A/B), a 6-month phase 3 study (RAISE), or a phase 3 study of intermittent treatment (REPEAT). Dosing in EXTEND is individualized according to platelet counts with a goal of maintaining platelets 50,000/mL and <200,000/mL while minimizing the use of concomitant ITP medications. Patients remain in the study until withdrawal or commercial availability of eltrombopag. An adhoc analysis was conducted to evaluate the proportion of patients in EXTEND who experienced a prolonged response, defined as a platelet count 50,000/mL that was sustained for 12 weeks after the last dose of eltrombopag, without any rescue therapies. EHA

49 Novos Agentes Trombopoiéticos - PTI AMG531 (Romiplostim) - 10 µg/Kg/dose IV/SC uma vez por semana Aprovado pelo FDA para PTI, estudos para plaquetopenia em SMD e pós QT ELTROMBOPAG – 50 mg VO diário Aprovado pelo FDA e ANVISA para PTI e estudos para plaquetopenia em HCV e SMD AKR-501 – 100 mg VO diário SB

50 O Papel da TPO na Trombopoiese Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

51 O que é Trombopoetina ? Uma potente citocina endógena 1,2 O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas 1,2 Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea 2-4 Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl 3 Receptor Trombopoetina (TPO-R) Localizado na superfície da stem cells, células progenitoras e megacariócitos References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100: Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17: Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:

52 O nível de TPO está reduzida na PTI ? Kuwana 2005

53 Próxima geração de agonistas do receptor da TPO Componentes não-imunogênicos que estimulam a produção de plaquetas pela ligação no receptor da TPO em um dos dois sítios 1 : Sítio de ligação da TPO 1,2 – Sítio de ligação para TPO peptídeo mimético e para anticorpos agonistas da TPO Domínio transmembrana do receptor da TPO 2 – Sítio de ligação para TPO não peptídeos mimético disponível em apresentação oral – Podem complementar ao invés de competir com a TPO endógena 1 1. KUTER, DJ. Blood, 109(11): 4607–16, 2007; 2. BUSSEL, JB. et al. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, JAK2 Kinase STAT RAS/RAF MEK MAPK/ ERK PI3K TPO Binding site NUCLEUS Cell Membrane AKT TPOR Transmembrane domain

54 Resumo da experiência clínica com eltrombopag DesenhoEstudoDescriçãoDesfecho primário No. de pacientes recebendo eltrombopag Duplo-cego, randomizado, placebo controlado 773A (Phase II) N=117 Estudo de escala de doses 30, 50 e 75 mg por 6 semanas Aumenta a contagem de plaquetas 50 Gi/L B* (Phase III) N=114 Tratamento a curto prazo Dose inicial de 50 mg por 6 semanas§ Aumenta a contagem de plaquetas 50 Gi/L 76 RAISE* (Phase III) N=197 Tratamento a longo prazo Dose inicial de 50 mg por 6 meses§ Probabilidade de atingir a contagem de plaquetas Gi/L 135 Abertos REPEAT (Phase II) N=66 Doses intermitentes Dose inicial de 50 mg por 3 x 6 ciclos § Proporção de pacientes que alcançaram a contagem de plaquetas 50 Gi/L e 2x o valor inicial no ciclo 2 ou 3 66 EXTEND (Phase III) N=299 (Dec 08) Tratamento a longo prazo/segurança Dose inicial de 50 mg por >6 meses § Segurança e eficácia a longo prazo 207 (em andamento) Observacional LENS (Phase III) Segurança ocular a longo prazo Pacientes tratados nos estudos de fase II/III Longo prazo de segurança ocularno que diz respeito a alterações na lente Em andamento *Estudos de submissão pivotal; Todos os pacientes foram autorizados a receberem tratamento padrão; Escala de dosa – eltrombopag 30, 50 e 75 mg; § eltrombopag 50 mg; 150 dos pacientes EXTEND foram previamente expoxtos ao eltrombopag (57 tiveram a primeiro exposição no EXTEND)

55 eltrombopag estimula a diferenciação do megacariócito Células primárias da medula óssea CD34+ à CD41 + células, 10 dias 28. ERICKSON-MILLER, CL. et al. Discovery and characterization of a selective, nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol, 33(1): 85–93, eltrombopag (μM) TPO max = concentração máxima de trombopoetina

56 Função plaquetária Estudos in vitro e in vivo mostraram que eltrombopag estimula o sinal plaquetário com pouco ou nenhum efeito na função geral plaquetária 31 ERHARDT, JA. et al. Comparative analyses of the small molecule thrombopoietin receptor agonist eltrombopag and thrombopoietin on in vitro platelet function. Exp Hematol, 37(9): , 2009.

57 Farmacodinâmica 24 Estudo clínico de fase I Resposta plaquetária em homens sadios após a administração de eltrombopag oral (1 vez por dia) durante 10 dias Cinética da resposta plaquetária em homens sadios após 10 dias de administração oral de eltrombopag 75 mg 24.JENKINS, JM. et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood, 109: 4739–41, 2007.

58 Estudo TRA100773A Este estudo de variação de dose do eltrombopag mostrou que a dose diária de 50 ou 75 mg é um tratamento de curto-prazo efetivo para PTI crônica 20 70% dos pacientes que receberam eltrombopag 50 mg e 81% dos pacientes que receberam eltrombopag 75 mg responderam à medicação 20 A dose inicial recomendada foi de 50 mg uma vez ao dia, que poderia ser aumentada para 75 mg diários BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

59 Interações alimentares Administração concomitante de eltrombopag e alimentos com altas concentrações de cálcio ou antiácidos contendo alumínio e magnésio resulta em redução da biodisponibilidade sistêmica 34.WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, Biodisponibilidade de eltrombopag em pacientes sadios (n=18) que receberam um alto teor de gordura e cálcio no almoço foi reduzida (AUC 0– ) em 59% e C max em 65% comparados com pacientes em jejum

60 Resumo: Características e propriedades do eltrombopag eltrombopag IndicaçãoAdultos com PTI crônica com resposta insuficiente ao tratamento com corticóides, imunoglobulinas ou esplenectomia Mecanismo de açãoAgonista não peptídico do receptor de TPO, estimula a diferenciação e a proliferação de células da linhagem megacariocítica e resulta no aumento na contagem de plaquetas DoseDose inicial: 50 mg/dia Dose máxima: 75 mg/dia Freqüência1 vez ao dia Via de administraçãoOral Tempo para atingir a concentração máxima 2–6 h (plasma) Meia-vida26–35 h (plasma) Eventos adversos mais freqüentes Náusea, diarréia, dor de cabeça, fatiga GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.

61 Estudo fase II de eltrombopag no tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática crônica (ITP): TRA100773A 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

62 Desenho do estudo Pacientes com TPI <30,000/μL Placebo 75 mg eltrombopag N=29 N=28 Randomização 1:1:1:1 Screening Período de tratamento: 6-semanas Objetivo: Verificar se eltrombopag poderia seguramente aumentar a contagem de plaquetas em adultos com PTI 30 mg eltrombopag N=30 50 mg eltrombopag N=30 Estudo fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado para examinar tratamento com eltrombopag oral uma vez ao dia 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

63 Desenho do estudo (cont.) A randomização foi estratificada de acordo com a medicação concomitante (sim ou não), esplenectomia (sim ou não) e contagem de plaquetas inicial (>15,000 por milímetro cúbico vs 15,000 por milímetro cúbico Para reduzir o risco de trombocitose, o tratamento foi descontinuado quando a contagem de plaquetas excedeu por milímetro cúbico 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

64 Desfechos do estudo Desfecho primário –Contagem de plaquetas de 50,000/μL no 43º dia do estudo Desfechos secundários –Segurança e tolerabilidade –Sinais de sangramento (escala de sangramento WHO) –Níveis de trombopoietina –Qualidade de vida WHO=World Health Organisation 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

65 Características demográficas dos pacientes Placebo (n=29) eltrombopag Total (n=114) p valor 30 mg (n=30)50 mg (n=30)75 mg (n=28) Idade (anos)Média (faixa), 42 (18–85)51 (23–79)45 (23–81)55 (18–85)50 (18–85)0.04* SexoMulheres, n (%) 16 (55)16 (53)21 (70)20 (71)73 (62)0.33 Homens13 (45)14 (47)9 (30)8 (29)44 (38) Variáveis de estratificação Esplenectomia14 (48)15 (50) 11 (39)55 (47)0.82 Terapia concomitante* 6 (21)10 (33)12 (40)10 (36)38 (32)0.43 Contagem de plaquetas inicial 15,000/µL 14 (48)15 (50)12 (40)15 (54)56 (48)0.82 Terapia prévia128 (97)29 (97)30 (100)26 (93)113 (97) (72)26 (87)24 (80)16 (57)87 (74) 314 (48)17 (57)18 (60)11 (39)60 (51) 412 (41)12 (40) 6 (21)42 (36) *Baseado no teste Kruskall–Wallis em todos os grupos de tratamento; Significância em 5% Baseado no teste chi-square em todos os grupos de tratamento; § Raça foi auto-referida; ¶ p valor foi baseado na compração entre brancos e negros; p valor foi baseado na proporção de pacientes que receberam pelo menos um tratamento prévio em todos os grupos do estudo 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

66 eltrombopag aumentou a contagem de plaquetas em >80% dos pacientes (p<0.001 versus placebo) Responders (%) ( 50Gi/L) *1-sided p valor. OR=odds ratio p=0.07 OR=3.09 (0.69, 13.75) p<0.001* OR=21.96 (4.72, ) p<0.001* OR=38.82 (7.62, ) 11%28% 70% 81% 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

67 Eventos adversos ocorrendo em 5% dos pacientes independente da causa Evento adverso, n (%)Placebo (n=29) eltrombopag 30 mg (n=30)50 mg (n=30)75 mg (n=28) Qualquer evento adverso*17 (59)14 (47) 17 (61) Dor de cabeça6 (21)4 (13)3 (10)6 (21) Fadiga5 (17)–1 32 (7) Epistaxe–4 13–– Artralgia3 (10)1 (3)–– Elevação da aminotransferase aspartato–1 (3)–2 (7) Constipação2 (7)1 (3)–2 (7) Rash1 (3) –2 (7) Anemia2 (7)1 (3) 1 (4) Diarréia2 (7)––1 (4) Edema periférico2 (7)–1 (3)1 (4) Distúrbios do paladar2 (7)––1 (4) Distensão abdominal2 (7)1 (3)–– Hemorróida2 (7)––– Dor nas extremidades1 (3)2 (7)–– *Número total de pacientes com pelo menos um evento 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

68 Eventos adversos graus 3 e 4 independente da causa Evento adverso, n (%)*Placebo (n=29) eltrombopag 30 mg (n=30)50 mg (n=30)75 mg (n=28) Qualquer evento adverso de grau 3 ou 44 (14)2 (7)4 (13)3 (11) Náusea1 (3)––– Vômito1 (3)––– Gastroenterite1 (3)––– Hepatite tóxica1 (3)––– Ruptura da veia varicosa1 (3)––– Convulsão1 (3)––– Dores–1 (3)–– Pneumoniti–1 (3)–– Hemorragia retal––1 (3)– Herpes zoster––1 (3)– Trombocitopenia––1 (3)– Pneumonia––1 (3)– Hepatite––1 (3)– Insuficiência renal––1 (3)– DPOC––1 (3) Dedo em gatilho–––1 (3) hemorragia–––1 (3) Rash–––1 (3) *Os pacientes podem ter tido mais de um evento 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

69 Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo Evento adverso, n (%) Placebo (n=29) eltrombopag 30 mg (n=30)50 mg (n=30)75 mg (n=28) EASs não fatais2 (7)– 1 (4) Hepatite tóxica1 (3)––– Convulsão1 (3)––– Hepatite––1 (3)– Insuficiência renal––1 (3)– Urticária–––1 (4) EASs fatais––2 (7)– TEV––1 (3)– Embolia Pulmonar––1 (3)– 20.BUSSEL, JB. et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357(22): 2237–47, 2007.

70 Estudo fase III de eltrombopag no tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática crônica (PTI):TRA100773B 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

71 Pacientes PTI 1 tratamento prévio, <30.000/μL Tratamento padrão + placebo Tratamento padrão + 50 mg eltrombopag N=38 N=76 Randomização 2:1 Seleção período de tratamento : 6 semanas Desenho do estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado Objetivos: Avaliar a eficácia e a segurança do eltrombopag (50 mg) Explorar a eficácia da dose aumetada para 75 mg (se necessário) 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

72 Desenho do estudo Pacientes randomizados 2:1 para receber tratamento padrão mais eltrombopag 50 mg ou placebo, uma vez ao dia por 6 semanas Randomização estratificada por –Status de esplenectomia –Uso de terapia concomitante –Contagem de plaquetas inicial 15,000/µL A dose de eltrombopag poderia ser aumentada de 50 para 75 mg após 3 semanas em pacientes cuja contagem de plaquetas fosse menor que /μL Tratamento foi interrompido nos pacientes que alcançaram a contagem de plaquetas acima de /μL 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

73 Desfechos do estudo Desfecho primário –Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL após 6 semanas de tratamento Desfechos secundários –Contagem de plaquetas –Probabilidade de responder durante a 2ª e 6ª semanas –Proporção de pacientes com contagem de plaquetas 50,000/µL e pelo menos o dobro da contagem inicial –Incidência de sintomas hemorrágicos –Segurança e tolerabilidade 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

74 Fluxo dos participantes 114 pacientes randomizados 38 receberam placebo 76 receberam 50 mg eltrombopag 34 tiveram dose aumentada para 75 mg 8 não completaram o tratamento 1 contagem de plaquetas >200,000/μL 3 falta de eficácia 2 eventos adversos* 1 Ig-IV antes da necessidade de cirurgia 1 protocolo violado 30 completaram o tratamento 38 incluídos na análise de eficácia 6 respoderam ao placebo 52 completaram o tratamento 74 incluídos na análise de eficácia 43 responderam à medicação 24 não completaram o tratamento 18 contagem de plaquetas >200,000/μL 3 eventos adversos* 2 protocolos violado 1 excluído 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

75 Características demográficas e do paciente Placebo (n=38)eltrombopag (n=76)Total (n=114) Idade (anos)Média (faixa)51 (21–79)47 (19–84)48 (19–84) Média (SD)48 (16)51 (17)50 (17) SexoMulheres27 (71%)43 (57%)70 (61%) Homens11 (29%)33 (43%)44 (39%) Variáveis de estratificaçãio Esplenectomia14 (37%)31 (41%)45 (39%) Terapia concomitante* 17 (45%)32 (42%)49 (43%) Contagem de plaquetas inicial 15,000/µL 17 (45%)38 (50%)55 (48%) Terapia prévia 138 (100%)76 (100%)114 (100%) 226 (68%)56 (74%)82 (72%) 316 (42%)42 (55%)58 (51%) 49 (24%)30 (39%)39 (34%) 57 (18%)16 (21%)23 (20%) Os dados são em porcentagem (%) exceto a indicção; *Dois pacientes reduziram a dose a medicação concomitante (prednisona e micofenolato, respectivamente) enquanto receberam eltrombopag; SD=desvio padrão; ITP=púrpura trombocitopênica idiopática 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

76 Proporção de respostas maiores com eltrombopag do que com placebo Pacientes que responderam (%) Placebo eltrombopag 50 mg p< OR=9.61 (95% IC: 3.31, 27.86) *Contagem de plaquetas inicial <30,000/µL; Indica significância de 5% (2-sided) nível de significância; Análise de regressão logística ajustada para a randomização das variáveis de estratificação; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança 59% 16% 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

77 eltrombopag produz aumentos sustentáveis na contagem de plaquetas Os dados são (A) mediana (intervalo interquartil) e (B) alterações médias (95%) intervalo de confiança; FU=acompanhamento Contagem de plaquetas média (A) e alterações médias na contagem de plaquetas (B) durante a visita 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

78 Contagem de plaquetas inicial 30,000/µL; PTI=púrpura trombocitpênica idiopática Resposta ao eltrombopag visto independente da contagem inicial de plaquetas, status de esplenectomia ou resposta prévia ao tratamento 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

79 Avaliação do risco de hemorragia com eltrombopag O risco relativo de hemorragia no 43º dia foi 73% menor com eltrombopag comparado com placebo (p=0.029) * Níveis de sangramento da Organização Mundial de Saúde 1–4; OR=odds ratio; IC=intervalo de confiança 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

80 Eventos adversos ocorrendo em >1% dos pacientes independente da causa Evento adverso, n (%)Placebo (n=38)eltrombopag (n=76) Qualquer evento adverso14 (37)45 (59) Hemorragia*5 (13)7 (9) Dor de cabeça4 (11)6 (8) Nasofaringite3 (8)5 (7) Náusea–6 (8) Diarréia1 (3)4 (5) Aumento de proteínas totais1 (3)3 (4) Vômito–4 (5) Artralgia1 (3)2 (3) Fadiga–3 (4) Mialgia–3 (4) Distensão abdominal1 (3)1 (1) Dor na parte superior do abdomen1 (3)1 (1) *Todos os eventos de sangramento foram incluídos 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

81 Eventos adversos sérios relacionados à medicação em estudo Evento adverso, n (%)Placebo (n=38)eltrombopag (n=76) EASs não fatais1 (3)– Hemorragia gastrointestinal1 (3)– Hemorragia cerebral1 (3)– Hematúria1 (3)– EASs fatais–– *Todos os eventos de sangramento foram incluídos 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

82 Eventos adversos de interesse especial independente da causa Qualquer evento adverso, n (%) Placebo n=38 eltrombopag n=76 Hemorragia*5 (13)7 (9) Catarata1 (3)3 (4) Eventos hepatobiliares 1 (3)6 (8) Eventos tromboembólicos–– Diminuição transitória na contagem de plaquetas 5 (13)8 (11) *Investigator-reported AEs; Significantly (p<0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm; defined as increases in aspartate or aminotransferases, bilirubin or alkaline phosphatase; AE=adverse event *Todos os relatos de hemorragia foram incluídos; definido como aumento do aspartato ou aminotransferase alanina, bilirrubina ou fosfatase alcalina 25. BUSSEL, J. et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet, 373: 641–8, 2009.

83 RAndomized placebo-controlled ITP Study with eltrombopag (RAISE, TRA102537) 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

84 Tratamento padrão + 50 mg eltrombopag Desenho do estudo Adultos com PTI crônica com contagem de plaquetas <30,000/µL e 1 com terapia(s) prévia(s) para PTI foram selecionados. Pacientes randomizados foram estratificados por: Status da esplenectomia Terapia de manutenção concomitante Contagem de plaquetas inicial 15,000/µL Pacientes com PTI, <30,000/μL Tratamento padrão + placebo N=135 N=62 Randomização 2:1 Seleção Período de tratamento: 6 meses Objetivo: avaliar a segurança e a eficácia do eltrombopag 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

85 Dosagem Os pacientes iniciaram tratamento com eltrombopag 50 mg (ou placebo correspondente) uma vez ao dia A dose foi individualizada baseada na resposta plaquetária de cada paciente, de 25 mg a um máximo de 75 mg uma vez ao dia ou com menor frquencia Os pacientes poderiam reduzir a medicação concomitante e receber terapia de resgate como ditado pelo padrão local de tratamento 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

86 Desfechos do estudo Desfecho primário –A probabilidade de responder com uma contagem de plaquetas entre 50,000 e 400,000/µL durante o período de 6 meses de tratamento em pacientes que recebem eltrombopag em relação ao placebo Desfechos secundários –Incidência e gravidade dos sintomas hemorrágicos –Proporção de pacientes com uma redução do uso de medicação concomitante desde o início –Parâmetros de segurança e tolerabilidade incluindo eventos adversos reportados e testes clínicos laboratoriais –A capacidade do eltrombopag de prevenir o uso de medicação de resgate –Impacto do eltrombopag na qualidade de vida 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

87 Características iniciais e demográficas Características Placebo n=62 eltrombopag n=135 Idade média (faixa), anos52.5 (18–77)47.0 (18–85) Sexo, n (%)Mulheres43 (69)93 (69) Homens19 (31)42 (31) Variáveis de estratificação, n (%) Contagem de plaquetas 15,000/µL 30 (48)67 (50) Medicação concomitante31 (50)63 (47) Esplenectomia21 (34)50 (37) Terapias prévias, n (%) 1 62 (100)135 (100) 2 50 (81)105 (78) 3 32 (52)75 (56) 4 20 (32)51 (38) 5 11 (18)35 (26) PTI=púrpura trombocitopênica idiopática 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

88 Probabilidade de resposta* 8 vezes melhor com eltrombopag do que com placebo Contagem de plaquetas subiu para / L após 1 semana no grupo eltrombopag *Contagem de plaquetas 50,000 to 400,000/µL; IC=intervalo de confiança; BL=valor inicial 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

89 Resposta plaquetária geral Análise post-hoc de pacientes que completaram 6 meses de tratamento e atingiram resposta geral definida como elevação na contagem de plaquetas e μL por no mínimo 4 semanas consecutivas. 38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica, 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.

90 Resposta plaquetária duradoura Análise post-hoc de pacientes que atingiram resposta duradoura definida como elevação na contagem de plaquetas e μL por pelo menos 6 das últimas 8 semanas de um período de 6 meses de tratamento. 38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica, 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.

91 Resposta geral e duradoura atingida independentemente do status da esplenectomia Resposta plaquetária geral e duradoura em pacientes que completaram 6 meses de tratamento (análise post-hoc). 38.STASI, R. et al. Durable and overall platelet responses in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura during long-term treatment with oral eltrombopag by splenectomy status: the RAISE study. Haematologica, 94(Suppl 2): abs. 231, 2009.

92 Pacientes responderam ao eltrombopag independentemente do status da esplenectomia. BL=valor inicial 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

93 eltrombopag reduziu sangramento em pacientes com PTI 76% de redução na probabilidade de sangramento (p<0.001) WHO=World Health Organization WHO graus de escala de sangramento 1–4 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

94 eltrombopag reduziu o sangramento clinicamente significativo 65% redução na probabilidade de sangramento clinicamente significativo (p<0.001) WHO=World Health Organization WHO graus de escala de sangramento 2–4 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

95 eltrombopag pode permitir a redução ou a descontinuação da terapia concomitamte em pacientes com PTI * Razão de risco =3.10 (95% IC=1.24–7.75) *A maioria das medicações concomitantes para PTI são os corticóides; IC=intervalo de confiança; PTI=púrpura trombocitopenica idiopática 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

96 Avaliação do eltrombopag com relação a qualidade de vida do paciente 39. PROVAN, D. et al. Improvement in fatigue and health-related quality of life (HRQOL) with long-term eltrombopag therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: results of phase 3, double-blind study(RAISE). Haematologica, 94(Suppl 2): abs. 233, Resultado reportado de um paciente: instrumento e domínio Efeito médio de eltrombopag vs placebo na mudança da pontuação da linha de base (ITT população) Mudança de score estimada 95% ICp valor SF-36v2 Função física , Papel da função física5.40.5, Dor corporal , Saúde geral , Vitalidade3.90.1, Função social , Papel emocional5.40.8, Saúde mental , Resumo do componente físico , Resumo do componente mental2.10.2, FACIT-Fatiga , FACT-Th (6 itens selecionados)1.50.5, ITT= intent to treat (intenção detratar); IC=intervalo de confiança; SF-36=Short-Form 36; FACT-Functional Assessment of Cancer Therapy (Avaliação Funcional da Terapia do Câncer); FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas)

97 Resumo dos eventos adversos Eventos adversos, n (%) Placebo n=61 eltrombopag n=135 Qualquer EA independente da causa Dor de cabeça Diarréia Náusea Nasofaringite Infecção do trato respiratório superior Fadiga Dor nas extremidades Epitasis Tonturas Edema periférico 56 (92) 20 (33) 6 (10) 4 (7) 8 (13) 7 (11) 8 (13) 6 (10) 118 (87) 41 (30) 17 (13) 16 (12) 14 (10) 13 (10) 9 (7) 7 (5) 5 (4) 2 (1) Qualquer EA relacionado com a medicação em estudo 18 (30)48 (36) Qualquer EA sério11 (18)15 (11) Mortes1 (2)0 EA= EVENTO ADVERSO 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

98 Eventos adversos de interesse especial independente da causa Evento adverso*, n (%) Placebo n=61 eltrombopag n=135 EAs Totais56 (92)118 (87) EAs hemorrágicos Hemorragia durante a terapia Hemorragia grave durante a terapia Hemorragia pós-terapia Hemorragia grave pós-terapia 19 (31) 4 (7) 6 (10) 1 (2) 26 (19) 1 (<1) 6 (4) 2 (1) EAs tromboembólicos (em terapia)–3 (2) EAs hepatobiliares (em terapia) 4 (7)17 (13) Catarata6 (10)10 (7) Tumores malignos1 (2)1 (<1) Formação de reticulina na medula óssea–– Diminuição transitória na contagem de plaquetas 4 (7)9 (7) *Investigador relatou EAs; Significativamente (p=0.033) reduzido no braço do tratamento com eltrombopag; definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA=evento adverso 37.CHENG, G. et al. Oral Eltrombopag for the Long-Term Treatment of Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double- Blind, Placebo-Controlled Study (RAISE). Blood, 112(11): abs. 400, 2008.

99 eltrombopag eXTENded Dosing (EXTEND, TRA105325) 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

100 Desenho do estudo Em andamento, aberto, Estudo de extensão fase III Objetivo: –Avaliar a segurança e eficácia de eltrombopag a longo-prazo em pacientes com PTI crônica que completaram previamente os ensaios referentes ao eltrombopag. A Números indicam as metas de contadem de plaquetas para cada estágio. 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

101 Dosagem Pacientes iniciaram com uma dosagem de eltrombopag 50 mg uma vez ao dia Após 22 dias, ajustes de dose de 25 a 75 mg uma vez ao dia ou menos foram permitidos para manter a contagem de plaquetas entre e /μL Corticóides concomitante ou azatioprina numa dose estável por 1 mês e ciclosporina A, micofenolato de mofetil ou danazol numa dose estável por 3 meses foram permitidas 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

102 Desfechos do estudo Desfecho primário –Parâmetros de segurança e tolerabilidade, incluindo testes clínicos laboratoriais, exames oculares e frequência de todos os eventos adversos Desfechos secundários incluídos: –Proporção de pacientes que alcançaram contagem de plaquetas /μL pelo menos uma vez durante o tratamento –Durabilidade da contagem elevada de plaquetas durante o tratamento –Definido como contagem de plaquetas /μL e pelo menos o dobro do valor de base por 6 das últimas 8 semanas nos primeiros 6 meses do estudo EXTEND –Resposta plaquetária geral Definido como resposta duradoura mais resposta transitória (contagem de plaquetas 50,000/μL e pelo menos o dobro do valor de base por 4 semanas consecutivas em qualquer momento durante os 6 primeiros meses do estudo EXTEND) Incidência e gravidade dos sintomas de sangramento mensurado pela escala de sangramento da Organização Mundial de Saúde 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

103 Características iniciais e demográficas Características eltrombopag n=207 Idade média (intervalo), anos50 (18–86) Mulheres, n (%)138 (67) Contagem de plaquetas, n (%) <30,000/μL 30,000–50,000/μL >50,000/μL 145 (70) 37 (18) 25 (12) Medicação concomitante, n (%)*69 (33) Esplenectomia, n (%)82 (40) 3 terapias prévias para PTI, n (%)119 (57) *Incluiu prednisona, prednisolona, danazol, azatioprina, dexametasona, ácido micifenólico e oximetolona; PTI =púrpura trombocitopênica idiopática 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.

104 Respostas ao eltrombopag são mantidas durante todo o tratamento Contagem média de plaquetas alcançou 72,000/μL na segunda semana Elevações contínuas para 50,000/μL e pelo menos 2x do valor inicial foram mantidas por pelo menos 10 semanas e 25 semanas em 35 e 24% dos pacientes, respectivamente. a Linha pontilhada indica 50,000 plaquetas/μL; barras de erro representam os valores do 25th e 75th quartis; BL=valor inicial 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

105 Efeitos do eltrombopag se mostram independentes dos fatores de estratificação iniciais Esplenectomizados (n=75)Não-Esplenectomizados (n=122) Total (N=201)* Elevação na contagem de plaquetas, n (%) 50,000/μL pelo menos 1 vez 64 (81)95 (78)159 (79) >400,000/μL pelo menos 1 vez 20 (25)12 (10)32 (16) Durabilidade da elevação na contagem de plaquetas durante os 6 primeiros meses do estudo Pacientes recebendo a medicação em estudo por 6 meses, n Pacientes sem mediçação de resgate (Linha de base–Mês 6), n Resposta plaquetária duradoura, n (%) 17 (57)21 (55)38 (56) Resposta plaquetária geral, n (%)25 (83)31 (82)56 (82) *Seis pacientes não tiveram uma pós consulta inicial e não foram avaliados quanto à eficácia; Denominador para o cálculo da resposta plaquetária geral e duradoura. 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

106 Eventos hemorrágicos foram reduzidos com o tratamento com eltrombopag BL= baseline (valor inicial) 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs. 3432, 2008.

107 Redução ou descontinuação de medicações concomitantes Pacientes recebendo medicações de referência para PTIN=69 Tentativa de reduzir ou diminuir a medicação de referência para PTI, n (%) 33 (48) Permanentemente interrompido ou teve uma redução sustentada*, n (%) 23 (70) Durante 24 semanas*, n (%) 15 (65) Permanentemente interrompido 1 medicação de referência*, n (%) 20 (61) Permanentemente interrompido todas as medicções de referência*, n (%) 18 (55) *Exclui os pacientes que necessitaram de medicação de resgate posterior (aumento da dose da medicação de referência concomitante, nova medicação para PTI, transfusão de plaquetas, esplenectomia); Denominador são os 23 pacientes que interromperam permanentemente ou tiveram uma redução sustentada dos medicamentos de referência para PTI; PTI = púrpura trombocitopênica idiopática 41.FOGARTY, P. et al. Oral Eltrombopag Treatment Reduces the Need for Concomitant Medications in Patients with Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood, 112(11): abs. 3424, 2008.

108 Eventos adversos em 5% dos pacientes independente da causa Evento adverso, n (%)N=207 Qualquer EA150 (72) Dor de cabeça 32 (15) Infecção do trato respiratório superior 27 (13) Diarréia 20 (10) Nasofaringite 18 (9) Artralgia 17 (8) Fatiga 14 (7) Náusea 14 (7) Epistaxe 13 (6) Insônia 11 (5) Anemia 10 (5) Dor nas costas 10 (5) Qualque EA relacionado à medicação em estudo 51 (25) Qualquer EA sério17 (8) EA= EVENTO ADVERSO 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.

109 Eventos adversos de interesse especial independente da causa Eventos adversos, n (%)N=207 Hemorragia30 (14) Eventos hepatobiliares*15 (7) Tromboembólico7 (3) Fibras de reticulina0 Catarata (incidência e/ou piora)4 (2) Tumores malignos0 Qualquer grau de EAs de interesse especial durante o tratamento de mais de 30 dias * Definido como aumento do aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; EA = Evento Adverso 40.BUSSEL, J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with oral eltrombopag for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3432, 2008.

110 Repeat ExPosure to eltrombopag in Adults with idiopathic Thrombocytopenic purpura (REPEAT, TRA108057) 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

111 Desenho do estudo Multicêntrico, aberto, Fase II, estudo de dose repetida Objetivo: avaliar a consistência de resposta e segurança de doses repetidas de eltrombopag ao longo de 6 semanas com intervalos de parada de 4 semanas em pacientes com PTI crônica. PTI = Púrpura Trombocitopênica Idiopática 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

112 Dosagem A dose inicial de eltrombopag foi 50 mg A dose poderia ser aumentada para 75 mg após o 22º dia caso a contagem de plaquetas fosse <50,000/μL por 2 semanas consecutivas Os aumentos de dose foram mantidos através dos ciclos de tratamento subsequentes –A diminuição da dose não foi permitida O período fora da terapia era iniciado caso a contagem de plaquetas fosse >200,000/μL O próximo ciclo de tratamento foi iniciado quando a contagem de plaquetas era <20,000/μL antes do final de 4 semanas fora do período de tratamento 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

113 Desfechos do estudo Consistência (durabilidade) da resposta foi definida como a proporção de pacientes que responderam ao tratamento com eltrombopag nos Ciclos 2 ou 3 seguido da resposta no Ciclo 1 –Resposta dentro do Ciclo foi definida como contagem de plaquetas 50,000/μL e pelo menos o dobro da contagem de plaquetas inicial após42 dias de administração de eltrombopag Segurança e tolerabilidade foram avaliados através de eventos adversos reportados e testes clínicos laboratoriais 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

114 Características clínicas iniciais e demográficas do paciente Característicaseltrombopag (n=66) Idade média (faixa), anos51 (20–79) Mulheres, n (%)45 (68) Contagem inicial de plaquetas, n (%) <20,000/μL 4 (6) 20,000 to 30,000/μL 29 (44) >30,000 to 50,000/μL 31 (47) >50,000/μL 2 (3) Uso da medicação concomitante = sim, n (%) 22 (33) Esplenectomia = sim, n (%)20 (30) 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

115 O uso intermitente e repetido de eltrombopag produziu respostas consistentes em pacientes com PTI crônica Contagem média de plaquetas por visita nos Ciclos 1, 2 e 3 On, on-therapy period (no período de tratamento); Off, off-therapy period (fora do período de tratamento); As barras de erro representam o percentual 25 th e 75 th percentual para cada grupo de tratamento 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

116 Pacientes apresentaram menos hemorragia após o tratamento com eltrombopag a WHO bleeding scale grades 1–4; b WHO bleeding scale grades 2–4; WHO= World Health Organization Incidência de hemorragia durante os ciclos 1, 2 e 3 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

117 Avaliação do risco de alterações hemostáticas durante os procedimentos médicos A análise foi conduzida para determinar se o tratamento com eltrombopag poderia permitir os pacientes com PTI a se submeterem a procedimentos sem hemorragia ou terapia para PTI adicional Sete pacientes foram submetidos ao desafio hemostático e todos foram controlados com sucesso sem terapia de resgate e hemorragia inesperada –2 pacientes tiveram colonoscopia –2 pacientes tiveram problema dentários –1 paciente teve cirurgia endoscópica e cateterismo cardíaco –1 paciente foi submetido à ressecação transuretral da próstata –1 paciente teve polipectomia no cólon 51.TARANTINO, M. et al. Oral eltrombopag helps chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (itp) patients to undergo procedures without bleeding or additional treatment to raise platelet counts. Haematologica, 93(1): abs. 0296, 2008.

118 Eventos adversos mais comuns independente da causa Ciclo 1Ciclo 2Ciclo 3Todos os ciclos Evento adverso, n (%) On (N=66) Off (N=65) On (N=55) Off (N=55) On (N=51) Off (N=51) On (N=66) Off (N=65) Qualquer EA independente da causa Dor de cabeça Diarréia Fadiga Nasofaringite Artralgia Náusea Vômito Dor nas costas Insônia Dor nas extremidades Infecção do trato respiratório superior 29 (44) 9 (14) 5 (8) – 2 (3) 3 (5) 2 (3) 1 (2) 2 (3) 1 (2) 2 (3) 25 (38) – 2 (3) 1 (2) 3 (5) – 1 (2) 2 (3) – 23 (42) 9 (16) 1 (2) 2 (4) – 2 (4) 0 1 (2) – 1 (2) 19 (35) 3 (5) – 3 (5) 1 (2) – 4 (7) 1 (2) – 25 (49) 4 (8) 1 (2) 4 (8) 3 (6) 1 (2) – 1 (2) 2 (4) 1 (2) 23 (45) 5 (10) 2 (4) 3 (6) 2 (4) – 3 (6) 45 (68) 14 (21) 7 (11) 6 (9) 4 (6) 3 (5) 14 (63) 5 (8) 4 (6) 6 (9) 1 (2) 2 (3) 1 (2) 5 (8) 1 (2) 2 (3) 3 (5) EA = Evento Adverso 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

119 Eventos adversos Evento adverso, n (%)N=66 Hemorragia6 (9) Diminuição transitória de plaquetas* 8 (12) Tromboembólicos– Eventos hepatobiliares 3 (5) Catarata (incidência e/ou piora)1 (2) * Contagem de plaquetas <10,000/μL e pelo menos 10,000/μL abaixo da linha de base de 4 semanas após descontinuação de eltrombopag; definido como aumento no aspartato ou aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina; um paciente apresentou piora da catarata; EA=evento adverso 42.BUSSEL, J. et al. Efficacy and safety of repeated intermittent treatment with eltrombopag in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 112(11): abs 3431, 2008.

120 Administração de eltrombopag – Segundo aprovação ANVISA A dose inicial recomendada de eltrombopag é 50 mg uma vez ao dia –Se a contagem de plaquetas é menor que 50,000/ L após 2 a 3 semanas, a dose pode ser aumentada para o máximo de 75 mg uma vez ao dia –Pacientes com descendência asiática ou que possuam insuficiência hepática devem receber uma dose inicial de 25 mg/dia A dose deve ser ajustada para alcançar e manter a contagem de plaquetas 50,000/ L eltrombopag deve ser administrado uma vez ao dia, por via oral, de estômago vazio –Pode ser 1 hora antes ou 2 horas após as refeições 33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, 2009.

121 Interações alimentares e medicamentosas com eltrombopag eltrombopag apresenta atividade quelante frente a cátions polivantes (e.g. ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selênio, zinco) 33,34 –Para evitar redução significativa na absorção, eltrombopag deve ser administrado pelo menos 4 horas antes ou depois de quaisquer produtos contendo estes cátions, como antiácidos, laticínios ou suplementos minerais 33,34 eltrombopag deve ser utilizado com alimentos contendo pouco(<50 mg) ou preferencialmente nenhum cálcio 34 Quando eltrombopag é administrado juntamente com rosuvastatina, uma dose reduzida de rosuvastatina deve ser considerada e deve ser feito monitoramento GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, WILLIAMS, DD. et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther, 31(4): 764–76, 2009.

122 Evitando interações alimentares potenciais com eltrombopag Os seguintes alimentos devem ser evitados 4 horas antes e após a administração de eltrombopag: –Laticínios, como manteiga, queijo, iogurte e sorvetes –Leite, milkshakes ou bebida lácteas –Bebidas e alimentos enriquecidos com cálcio, como por exemplo, alguns tipos de sucos, cereais e barras de cereais –Antiácidos, medicamentos e suplementos que contenham cálcio, alumínio, ferro, magnésio, selênio ou zinco, incluindo alguns medicamentos OTC, minerais, multivitamínicos e shakes protéicos 27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.

123 Esquemas de dose matinal e vespertino Esquema Matinal Permite que pacientes tenham almoço e refeição noturna normais Esquema vespertino Permite que pacientes tenham café da manhã normal na manhã seguinte 27. Adaptado a partir de Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.

124 Conveniência do tratamento oral Estudos em oncologia demonstram a preferência dos pacientes por terapia oral sobre terapia intravenosa 43–45 eltrombopag é administrado oralmente, uma vez ao dia 33 respeitando a programação da dieta do paciente 27 eltrombopag está disponível em duas apresentações (25 e 50 mg), facilitando a dose para atender às necessidades individuais dos pacientes Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto. 33.GARNOCK-JONES, KP. et al. Eltrombopag. Drugs, 69(5): 567–76, AISNER, J. Overview of the changing paradigm in cancer treatment: oral chemotherapy. Am J Health Syst Pharm, 64(9): S4–7, TWELVES,C. et al. A randomised cross-over trial comparing patient preference for oral capecitabine and 5-fluorouracil/leucovorin regimens In patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol, 17(2): 239–45, FINDLAY, M. et al. Effective oral chemotherapy for breast cancer: pillars of strength. Ann Oncol, 19(2): 212–22, 2008.

125 Tratamento em populações especiais Modificação de dose em pacientes com disfunção hepática: –Exposição sistêmica ao eltrombopag é aumentada em pacientes com insuficiência hepática branda ou moderada a severa, 41 e 80–93% de aumento em AUC inf, respectivamente –Uma dose inicial de 25 mg/dia deve ser usada em pacientes com insuficiência hepática moderada a severa Monitoramento de pacientes com insuficiência renal –Segurança e eficácia de eltrombopag não foram estabelecidas –Monitoramento da segurança e da resposta plaquetária é recomendado em pacientes com insuficiência renal 27.Revolade® (eltrombopag olamina). Bula do Produto.

126 Segurança em populações especiais Formação de reticulina e risco de fibrose na medula óssea –Agonistas do receptor de Trombopoietina (TPO), incluindo eltrombopag, podem aumentar o risco de desenvolvimento ou progressão das fibras de reticulina da medula óssea 46 Eventos Trombóticos/tromboembólicos: –Precaução deve ser tomada ao administrar eltrombopag em pacientes com fatores de risco para tromboembolismo 46 Toxicidade hepática –Eltrombopag pode estar associado à toxicidade hepática: 10% dos pacientes apresentam anormalidades de enzimas hepáticas ( Grau 2) 33 –Apenas 1% dos pacientes interrompem o tratamento em função destas anormalidades 33 Cataratas –Reportada em 5 e 3% dos pacientes com eltrombopag e placebo, respectivamente 2 –Monitoramento é recomendado Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em:. Acesso em: 26 jul GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.

127 Segurança em populações especiais (2) Neoplasias hematológicas –Há um risco teórico de aumento de neoplasias hematológicas e progressão da neoplasia em pacientes com neoplasia pré-existente ou síndrome mielodisplásica 47 Gravidez e lactação –Não há dados sobre uso de eltrombopag em mulheres grávidas ou em lactação Revolade® (eltrombopag olamina). UK Prescribing Information. Disponível em:. Acesso em: 26 jul GOLDENBERG, MM. Pharmaceutical approval update. Pharmacy and Therapeutics, 34(1): 26–50, 2009.

128 Curso Educacional Teórico - Prático de Hemostasia e Trombose International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) VI Simpósio Sobre Trombose e Hemostasia Hospital Israelita Albert Einstein - HIAE ABRIL de 2012, Sao Paulo, Brasil Apóio: Educational Committee of the ISTH Organização: Educational Committee of the ISTH, Comité Educacional del Grupo CLAHT, CLAHT - Brasil, GETH, Departamento de Patología Clínica – HIAE, Programa de Hematologia - HIAE e Comitê de Hemostasia – ABHH Coordenadores : Dr. Joao Carlos de Campos Guerra - CLAHT Dra.Joyce M. Annichino Bizzacchi - ABHH Dr. Francisco Humberto Maffei - GEHT Dr. Raul Altman (Argentina) – ISTH - America latina ISTH Advisory Member: Frits Rosendaal (The Netherlands) Comitê Científico: Convidados Estrangeiros: Dr. Raul Altman Dr. Fritz Rosendal Dr. Raul Altman Dr. Uri Seligson Dr. João Carlos de Campos Guerra Dra. Alicia Blanco Dr. Marjorie Paris Colombini Dr. Nelson Hamerchlak Dra.Joyce M. Annichino Bizzacchi Dra. Vânia Morelli Dr. Francisco Humberto Maffei Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho Dr. Edison F. de Paiva Dra. Andrea Kondo Apóio Institucional: ABHH, SBACV, SBPC SAVE DATE

129 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA OBRIGADO


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