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Departamento de Genética DEPARTAMENTO DE GENÉTICA: perspectivas.

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1 Departamento de Genética DEPARTAMENTO DE GENÉTICA: perspectivas

2 DEPARTAMENTO DE GENÉTICA Unidade de Citogenética Unidade de Genética Médica Unidade de Genética Molecular Unidade de Bioquímica Genética Unidade de Investigação e Desenvolvimento Núcleo de Apoio Departamento de Genética

3 Núcleo de Apoio Articulação com as assessorias de apoio técnico especializado Gestão de recursos humanos do Departamento Gestão do plafond financeiro atribuído ao departamento Melhoria contínua da qualidade Registo de bases de dados Colaboração com o site do INSA, coordenação da formação (…) Apoio administrativo e laboratorial (…) Funções: Departamento de Genética

4 Recursos Humanos Departamento de Genética

5 Genética Médica -Patologia genética -Diagnóstico pré-natal,… NutriçãoPsicologia Assistente Social Enfermagem Unidade de Genética Médica Função para cumprimento da missão: Prestação de Serviços

6 Citogenética clássica: cariotipos Hibridação in situ (FISH) Hibridação Genómica Comparativa (CGH) X Y X Y X Y X Y X X X X Ex.: Trissomia 21 MLPA Unidade de Citogenética Alterações cromossómicas: da convencional à molecular Departamento de Genética Unidade de Citogenética Função para cumprimento da missão: Prestação de Serviços

7 Unidade de Citogenética Oferta de serviços Departamento de Genética Estudo cromossómico na população e no feto (DPN cromossómico); Estudo cromossómico de neoplasias (tumores sólidos e doenças hematológicas malignas); Análise molecular rápida de aneuploidias permite uma tomada de decisão terapêutica mais precoce; Estudos por hibridação in situ (FISH) contribuem para uma caracterização mais precisa em muitos casos de anomalia citogenética constitucional e oncológica. Unidade de Citogenética Função para cumprimento da missão: Prestação de Serviços

8 1 - Realizar testes genéticos de base molecular em diferentes doenças genéticas, no período pré-natal e pós-natal; Testes de diagnóstico, preditivos e de rastreio populacional 2 – Participação em programas de avaliação externa da qualidade laboratorial, prestação de assessoria científica e técnica 3 – Participação em actividade de formação e disseminação da cultura científica 4 – Implementação/manutenção da certificação de qualidade e acreditação dos ensaios laboratoriais 5 - Valorização científica dos resultados dos testes genéticos em conjugação com outras Unidades do DG, predominantemente com a I&D Objectivos / Missão Unidade de Genética Molecular Departamento de Genética Unidade de Genética Molecular Função para cumprimento da missão: Prestação de Serviços

9 Cancro da mama Cancro do cólon Diferenciação sexual e Inf. masculina Doenças hemorrágicas hereditárias Doenças priónicas Factores genéticos de risco trombótico Fibrose quística Hemocromatose Hemoglobinopatias Malignidade hematológica Neuroblastoma Síndrome de Lowe e doença de Norrie Síndrome de imunodef. por hiper IgM Trombofilias hereditárias,… Porto Lisboa Atrofia muscular espinhal Cardiomiopatias Distrofias musculares Determinação de zigotia Hipertermia maligna Hipotiroidismo congénito Miopatias congénitas Neuropatias Atraso mental ligado ao cromossoma X Rastreio rápido de aneuploidias Sínd. Schwachman-Bodian-Diamond Sínd. de Gilbert e de Crigler-Najjar Sínd.de Cornélia de Lange,… Departamento de Genética Unidade de Genética Molecular Função para cumprimento da missão: Prestação de Serviços Unidade de Genética Molecular Porto Lisboa

10 Departamento de Genética Unidade de Bioquímica Genética Função para cumprimento da missão: Prestação de Serviços Doenças Hereditárias do Metabolismo (DHM) lisossomalperoxissomalenergéticointermediário Mucopolis- sacaridoses Biogénese Défices da cadeia respiratória mitocondrial Aminoacidopatias Oligos- sacaridoses Défice enzimático ou de proteína Glicogenoses Acidúrias orgânicas e défices da beta-oxidação Esfingo- lipidoses Défices da glicosilação Lipidoses Défices da biosíntese do colesterol Défices do metabolismo dos neurotransmissores Caracterização genotípica, haplotipica e fenotípica Rastreio neonatal para terapêutica de restrição dietética Diagnóstico pós-natal para terapêutica de suplementação enzimática Estabelecimento de repositório de linhas celulares de DHM Unidade de Bioquímica Genética

11 Departamento de Genética Laboratório de Proteómica Unidade de Bioquímica Genética Função para cumprimento da Missão: Prestação de serviços (em implementação) IP: Deborah Penque Laboratório de Proteómica Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Investigação Doenças Crónicas Pulmonares (Fibrose quística, Asma, DPOC) ) (Projectos FCT: POCTI/MGI/40878/2001, POCI/ESP/44720/2002, POCTI/SAU-MMO/56163/2004) Doenças Hepáticas (Projecto APDF, Projecto FCT: POCTI/SAU-IMI/55112/2004 ) Colabora em outros projectos ( externos/internos ao INSA ) Serviços (em implementação) Análise de proteínas por gel 2D Identificação de proteínas por MALDI/TOF/TOF Diagnóstico/Prognóstico de doenças pela proteómica (Projecto QCAIII, Saude XXI/2005)

12 Modelos biológicos Linhas celulares Plataforma Tecnológica Soro/plasma Fibrose Quística, Asma, DPOC Sistema respiratório Identificar proteínas diferencialmente expressas nestas doenças como potenciais biomarcadores de diagnóstico/prognóstico ou alvos terapêuticos alternativos Geís 2D/ MS SELDI-TOFLC/MS Modelos animais Material biológico nativo Departamento de Genética Estratégias utilizadas no Estudo de Doenças Pulmonares Crónicas pela Proteómica Unidade de Bioquímica Genética Função para cumprimento da Missão: Prestação de serviços (em implementação)

13 Unidade de Investigação e Desenvolvimento (I&D) Departamento de Genética Compreender a acção dos genes, as interacções entre si e com o ambiente, como se expressam e regulam e como contribuem para a variação fenotípica normal e patológica. Estabelecer correlações genótipo/fenótipo, visando descobrir novos biomarcadores com potencial valor diagnóstico, prognóstico ou terapêutico e proceder à respectiva validação analítica e clínica. Esclarecer os mecanismos moleculares e celulares do cancro, assim como os efeitos genotóxicos associados à exposição ambiental, ocupacional ou acidental a agentes físicos, químicos e biológicos. Estudar a genética da susceptibilidade a doenças frequentes. Realizar estudos de epidemiologia genética nas populações residentes em Portugal ou outras populações de interesse. Identificar e priorizar necessidades de I&D em genética, de acordo com as prioridades estratégicas nacionais e internacionais. Unidade de Investigação e Desenvolvimento Função para cumprimento da missão: Laboratório de Estado

14 Estabelecimento de plataformas instrumentais de análise multiplex e mecanismos analíticos recorrendo a nanotecnologias Aplicação de inteligência artificial na gestão do processo analítico e no diagnóstico diferencial Genotipar SNP para identificação do Varioma humano nas doenças hereditárias do metabolismo – contribuição para o registo e criação de bases de dados de nível global e de consulta universal Metabolómica na identificação de biomarcadores em fluidos fisiológicos humanos Proteómica na identificação de proteínas, modificações pós-translacionais, análise de péptidos e moléculas, no estabelecimento de mecanismos patofisiológicos em modelos in vitro (culturas celulares) Estudo da disfunção celular na etiologia das formas variantes ou atípicas versus formas clássicas das doenças Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da missão: Laboratório de Estado IP: Lucia Lacerda Doenças Hereditárias do Metabolismo

15 Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Estudo dos mecanismos fisiopatológicos primários e secundários de doenças lisossomais de sobrecarga (DLS) Departamento de Genética IP: Sandra Alves Substrato Produtos 1 2 Resultados: Caracterização das variações genéticas causais de DLS na população portuguesa: Mucopolissacaridoses tipo II, IIIA, IIIB e IIIC, Mucolipidoses II e III, Sialidose e Galactosialidose; Impacto das mutações encontradas ao nível do RNA mensageiro e na estrutura e função da proteína; Correlações genótipo-fenótipo; Desenvolvimento de métodos analíticos para detecção de alelos mutantes com vista à implementação de estratégias de diagnóstico molecular (Ex: diagnóstico pré-natal molecular e rastreio de portadores nas famílias em risco). Bases celulares e bioquímicas das doenças de sobrecarga lisossomais 1. Enzima lisossomal com actividade catalítica reduzida ou mesmo nula. 2. Falhas no transporte de enzimas lisossomais do complexo de Golgi para o lisossoma. Objectivo: Estudar os factores genéticos que afectam a formação e/ou transporte de enzimas lisossomais – estudos moleculares, bioquímicos e funcionais Alves S et al. (2006) J Inherit Metab Dis, 29: Mangas M et al. (2008) Clin Genet, 73: Coutinho MF et al.(2008) Clin Genet, 74:194-5.

16 Investigação em doenças raras: Doenças lisossomais de sobrecarga Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Olga Amaral Dvir et al; Premkumar et al Mutações com origens comuns em doenças raras? Fundadores portugueses? 0% 20% 40% 60% 80% 100% Portugal: 2004, unpublished Spain: 1995, Cormand et al Spain: 2001, Alfonso et al Italy: 2002, Filocamo et al France: 1998, Germain et al Greece: 1995, Michelakakis et al Great Britain/Ireland: 1997, Hatton et al Germany: 1997, le Coutre et al Holland: 1997, Boot et al Poland: 1996, Tylki-Szymanska et al Jewish: 1995, Grabowski, NIH, Ashkenazi type 1: 2000, Koprivica American, non-Jewish type 1: 2000, Koprivica et al Australasian (mixed): 1994, Lewis et al Japan: 1997, Ida et al Argentina (mixed): 1998, Cormand et al mutant alleles Objectivo: >compreender mecanismos patogénicos > potencial para novas abordagens > melhorar a capacidade de prognóstico e de resposta Caracterizar as mutações encontradas nos genes dos doentes e a disfunção proteica originada Epidemiologia genética Investigar as disfunções a nível proteico Esclarecer mecanismos patológicos e permitir prever as consequências fenotípicas Frisch et al, 2004 ; Diaz et al, 2000 e 1999; Colombo, 2000 ; Amaral et al, 1997, 1999 e 2000; Marí et al, 2001

17 Investigação na Lipofuscinose Ceróide Neuronal Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Maria Gil Ribeiro Grupo de doenças genéticas neurodegenerativas progressivas e fatais que apresentam semelhanças clínicas e patológicas (acumulação de um lipopigmento no lisossoma) Estas doenças estão associadas a 8 proteínas (lisossomais e não lisossomais) com função celular desconhecida Estudo dos mecanismos moleculares patogénicos primários e análise funcional: Caracterização de mutações e estudos de expressão génica ao nível do RNA e proteína (processamento, modificações pós- traducionais, localização, tráfego intracelular e interacção com outras proteínas CLN) Bessa et al. (2008) Mol Genet Metab 93:67-73 Identificação de alterações moleculares secundárias (ao nível da transdução de sinal mediada por lípidos) com importância fisiopatológica e/ou terapêutica Teixeira et al. (2006) Biochim Biophys Acta 1762: Objectivo: Ferramentas: - Análise in silico - PCR, RT-PCR, qRT-PCR, Sequenciação - Silenciamento de genes (RNAi) - Análise por Western blot - Imunocitoquímica - Análise lípidos (TLC e microscopia de fluorescência) - Análogos lipídicos fluorescentes Golgi Endosomes C CLN6

18 Grupo heterogéneo de doenças clínicas, que têm na sua origem alterações do metabolismo energético celular autosómica recessiva autosómica dominante X-linked maternal esporádica A cadeia respiratória mitocondrial é o resultado da interacção de dois genomas física e funcionalmente separados, ADN nuclear (nADN) e ADN mitocondrial (mtADN) Estas doenças afectam pessoas em qualquer idade, com quaisquer sintomas e qualquer modo de hereditariedade Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Doenças Mitocondriais Departamento de Genética IP: Laura Vilarinho

19 Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Polineuropatia Amiloidótica Familiar Departamento de Genética IP: Paulo Pinho e Costa Foco Epidemiologia PAF Outras amiloidoses hereditárias Fisiopatologia Anemia e função renal Novas abordagens Prevenção - DGPI Terapêutica – Ensaios Clínicos Foco Epidemiologia PAF Outras amiloidoses hereditárias Fisiopatologia Anemia e função renal Novas abordagens Prevenção - DGPI Terapêutica – Ensaios Clínicos Investigadores Doutorados Paulo Pinho e Costa, MD, PhD Luisa Lobato, MD, PhD Outros Idalida Beirão, MD Luciana Moreira, MSc Investigadores Doutorados Paulo Pinho e Costa, MD, PhD Luisa Lobato, MD, PhD Outros Idalida Beirão, MD Luciana Moreira, MSc Internacionalização U. Florença, IT P. Romagnani – Centro DENOthe H. Univ. Charité, Berlim, DE C. Bachmann - Institut für Vegetative Anatomie Internacionalização U. Florença, IT P. Romagnani – Centro DENOthe H. Univ. Charité, Berlim, DE C. Bachmann - Institut für Vegetative Anatomie Colaborações Institucionais Universidade do Porto UMIB – ICBAS F. Medicina Centro Hospitalar do Porto HGSA Colaborações Institucionais Universidade do Porto UMIB – ICBAS F. Medicina Centro Hospitalar do Porto HGSA Produção científica artigos em revistas de circulação internacional Numerosas comunicações em congressos Produção científica artigos em revistas de circulação internacional Numerosas comunicações em congressos

20 Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Doenças crónicas e degenerativas de genética complexa Departamento de Genética IP: Paulo Pinho e Costa Foco Doenças neurológicas, inflamatórias e auto-imunes seleccionadas Esclerose Múltipla Epilepsia Lúpus Eritematoso Sistémico Artrite Reumatóide Dislipidemia e aterosclerose Imunogenética MHC e extra-MHC Biologia dos sistemas Análise de redes de interacção genética Foco Doenças neurológicas, inflamatórias e auto-imunes seleccionadas Esclerose Múltipla Epilepsia Lúpus Eritematoso Sistémico Artrite Reumatóide Dislipidemia e aterosclerose Imunogenética MHC e extra-MHC Biologia dos sistemas Análise de redes de interacção genética Investigadores Doutorados Berta Martins da Silva, PhD Paulo Pinho e Costa, MD, PhD Outros Pedro Lacerda Cláudia Carvalho, MSc Investigadores Doutorados Berta Martins da Silva, PhD Paulo Pinho e Costa, MD, PhD Outros Pedro Lacerda Cláudia Carvalho, MSc Internacionalização SLE Karolinska Institute, SE – Marta Alárcon U. Tel-Aviv, IL – Y. Schoenfeld EM U. Cambridge, UK – Alastair Compston U. Navarra, ES – Pablo Villoslada Epilepsia U. Utrecht, NL – Dick Lindhout Bioinformática – Biologia dos sistemas U. Geneve, CH – José M Nunes, Alicia Mawas U. Navarra, ES – Pablo Villoslada Internacionalização SLE Karolinska Institute, SE – Marta Alárcon U. Tel-Aviv, IL – Y. Schoenfeld EM U. Cambridge, UK – Alastair Compston U. Navarra, ES – Pablo Villoslada Epilepsia U. Utrecht, NL – Dick Lindhout Bioinformática – Biologia dos sistemas U. Geneve, CH – José M Nunes, Alicia Mawas U. Navarra, ES – Pablo Villoslada Colaborações Institucionais Universidade do Porto UMIB - ICBAS F. Farmácia Centro Hospitalar do Porto HGSA IGC Colaborações Institucionais Universidade do Porto UMIB - ICBAS F. Farmácia Centro Hospitalar do Porto HGSA IGC Produção científica artigos em revistas de circulação internacional 1 capítulo de livro Numerosas comunicações em congressos Produção científica artigos em revistas de circulação internacional 1 capítulo de livro Numerosas comunicações em congressos

21 Departamento de Genética Investigação em Atraso Mental ligado ao cromossoma X O atraso mental (AM) afecta ~2% da população mundial. Foram já identificados mais de 25 genes associados a formas de atraso mental ligado ao cromossoma X sindrómico (MRX) e não sindrómico (XLMR). Deste grupo salienta-se o gene FMR1 responsável pela Síndrome de X-Frágil e a Síndrome de ataxia e tremor (FXTAS). A maioria das formas de AM continua ainda por caracterizar molecularmente. Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Paula Jorge OBJECTIVOS Criação/implementação de base de dados de doentes com atraso mental Gene FMR1: Análise do tripleto repetitivo [CGG]; Pesquisa de outras mutações; Gene FMR2: Caracterização dos alelos intermédios e pré-mutados na população Portuguesa; Identificação de outros genes In: Hagerman PJ and Hagerman RJ (2007) Fragile X-associated tremor/ataxia syndromean older face of the fragile X gene, Nat Clin Pract Neurol 3: 107–112

22 Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Objectivo: Em células eucarióticas, o processo de expressão génica envolve múltiplos passos, desde a transcrição até às modificações pós-traducionais da proteína nascente, em que os RNA mensageiros (mRNAs) são o intermediário fulcral. O pré-mRNA é transcrito a partir do DNA e processado, com excisão dos intrões e adição da estrutura cap e cauda poli(A). O mRNA maduro é então transportado para o citoplasma, onde é traduzido para proteína e finalmente degradado. Sabe-se hoje que a maioria dos passos do processo de expressão génica, se não todos, podem ser regulados, o que permite o controlo espácio-temporal da expressão génica. A grande complexidade da expressão génica torna o processo vulnerável a erros. No entanto, existem mecanismos celulares de controlo de qualidade que asseguram a fidelidade da expressão génica. No âmbito das nossas actividades de I&D, estamos interessados em estudar um destes mecanismos - o mecanismo de nonsense-mediated mRNA decay, e de que modo este mecanismo reflecte a complexidade da maquinaria traducional. Estudo do mecanismo de nonsense-mediated decay (NMD) do mRNA da a-globina humana IP: Luísa Romão

23 Estudo do mecanismo de nonsense-mediated decay (NMD) do mRNA da a-globina humana Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Luísa Romão Pereira FJC, et al. (2006). Brit J Haematol, 133: Silva AL, et al. (2006), RNA, 12: Qual o efeito da sequência e comprimento da grelha de leitura do mRNA da a-globina humana no mecanismo de NMD? Resultados: Mutações nonsense perto do codão de iniciação da tradução inibem o NMD do mRNA da a-globin humana. A inibição da re-iniciação da tradução inibe parcialmente o NMD da a-globin humana, contrariamente ao que acontece com a b-globina. Os transcritos da a-globina humana portadores de uma mutação nonsense na região 3 do exão 1, escapam parcialmente ao NMD, supostamente devido a um efeito combinado da re-iniciação da tradução e do tamanho e sequência da grelha de leitura do transcrito. 2x aWT aWT a UTR b/a WT 5UTR b/a 27 5UTR b/a 40 bWT26/a b26/a Níveis relativos de mRNA 2x bWT bWT b26 b39 5UTR a/bWT 5UTR a/b26 5UTR a/b39 aWT27/b a27/b puro R mRNA globina mRNA Níveis relativos de mRNA

24 Objectivos: Aprofundar o conhecimento sobre a fisiopatologia das hemoglobinopatias e sobre os factores genéticos moduladores dos fenótipos hematológico e clínico. A compreensão das relações genótipo / fenótipo pode contribuir para a tomada de decisão clínica, orientação de tratamento e adopção de medidas preventivas de algumas manifestações clínicas. Exemplo de resultados: -Os doentes drepanocíticos que co-herdem um número elevado de repetições TA no promotor do gene UGT-1A1 têm elevada probabilidade de desenvolverem hiperbilirrubinémia e colelitíase, mesmo em idade jovem. -Concluímos que o polimorfismo de repetição TA no promotor UGT-1A1 representa um modificar importante das manifestações clínicas desta patologia. Referências : Martins R et al. Early modification of sickle cell disease clinical course by UDP-glucurosyltransferase 1A1 gene promoter polymorphism. Journal of Human Genetics 2008, 53: Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Estudo de factores genéticos modificadores dos fenótipos das hemoglobinopatias (talassémias e drepanocitose) Departamento de Genética IP: Paula Faustino

25 Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Estudo de epidemiologia molecular, de caracterização de novas mutações e de regulação da expressão de genes associados a Hemocromatose Hereditária Objectivos: Aprofundar o conhecimento sobre a base molecular da Hemocromatose Hereditária em Portugal, efectuar estudos funcionais de novas mutações e contribuir para o conhecimento do envolvimento da HFE no metabolismo do ferro e, quando mutada, no desenvolvimento da patologia. Pretende-se, ainda, contribuir para o conhecimento dos mecanismos envolvidos na regulação génica pós-transcricional. Exemplo de resultados: -A análise mutacional efectuada nos genes HFE, TFR2, HJV e HAMP, num grupo de 215 indivíduos portugueses com hemocromatose hereditária não-clássica revelou algumas mutações novas nestes genes. Apesar disso, dada a sua baixa frequência, concluiu-se que a pesquisa dessas mutações na corrente prestação de serviços laboratoriais de apoio à clínica apresenta um baixo nível custo-benefício. Referências : Mendes A. I. et al. Non-classical hereditary hemochromatosis in Portugal: novel mutations identified in iron metabolism-related genes. Ann Hematol 2008, in press (DOI /s y) H63D C282Y Y230F (adaptado de Fleming & Sly, 2002) Representação esquemática da proteína HFE e localização de uma das mutações novas encontradas (Y230F) Departamento de Genética IP: Paula Faustino

26 Departamento de Genética Sinalização em células tumorais Growth Factor Receptor Factor Crescimento EGF Ras B-Raf MEK ERK1/2 Ras mut BRaf mut Rac1b adenomacarcinoma adenoma serreado carcinoma Via clássica de progressão tumoral Via alternativa de progressão tumoral Proliferação celular Foi identificado um novo subgrupo de tumores do cólon ( ~15%) que contem uma mutação oncogénica em BRAF associada à sobre-expressão da GTPase Rac1b ( Matos et al. (2008) Gastroenterology, in press ). A combinação destas alterações constitui uma via de tumorigénese alternativa à via clássica do oncogéne KRAS e representa um alvo terapêutico específico para este subgrupo de tumores. Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Peter Jordan

27 Departamento de Genética Toxicologia Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Maria João Silva Projectos Metafase mostrando uma translocação recíproca, um cromossoma dicêntrico e um fragmento acêntrico ( ) Caracterização dos efeitos mutagénicos da deficiência da poli(ADP-ribose) polimerase em ratinhos transgénicos Minas de urânio e seus resíduos. Efeitos genotóxicos na população e influência de polimorfismos genéticos Avaliação dos efeitos na saúde associados à exposição crónica a contaminantes da água com potencial genotóxico Exposição ambiental ao fumo do tabaco em estabelecimentos de restauração: efeitos genotóxicos e mecanismos moleculares subjacentes a doenças respiratórias Micronúcleos em linfócitos com bloqueio da citocinese ( ) Lesões no DNA evidenciadas pelo comet assay Equipa 1 investigador, 1 TSS, 2 estudantes mestrado, 1 estudante doutoramento

28 Análise aprofundada de mutações no gene CFTR Caracterização das mutações encontradas no gene CFTR Estratégias para recuperar a função da CFTR mutada Identificação de proteínas com um papel no tráfego e activação da CFTR Análise da CFTR ao nível celular e fisiológico Caracterização de mutações do gene CFTR (localização, tráfego e actividade) Dase de dados para Mutações no CFTR (EuroCareCF) Estudo do Folding proteico utilizando C. elegans Produção de linhas trangénicas de nematodos (identificação de factores responsáveis pela degradação/folding da CFTR) Rastreios por RNAi do genoma completo Construção de proteínas humanas quiméricas (ex. CFTR e proteínas multi-resistentes a drogas ) Identificação de ortologos humanos Controlo de qualidade proteica Folding e tráfego da proteína CFTR Tráfego membranar Degradação pelo proteassoma DNA chips Extracção, purificação e amplificação Sensor magnético para detecção por single nucleotide polymorphism ( SNP) Ferramentas Genéticas e Moleculares -Microarray / análise in silico -Mutagénese -Silenciamento de genes (RNAi) -PCR & RT-PCR Ferramentas ao nivel celular e fisiológico -Confocal e Vídeo Fluorescence Mic -Imunohistoquímica -Electrofisiologia (patch-clamp e câmaras de Ussing) Investigação em Fibrose Quística Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado IP: Margarida Amaral

29 Investigação em Patologias do Desenvolvimento Sexual Departamento de Genética Unidade de I&D Função para cumprimento da Missão: Laboratório de Estado Infertilidade masculina : caracterização do padrão de metilação das regiões CpG dos genes DAZL(3p24) e DAZ(Yq11.23) em espermatozóide provenientes de homens normozoospérmicos e oligozoospérmicos. Projectos a decorrer: Diferenciação sexual : pesquisa de alterações moleculares no gene CYP11B1 em doentes com hiperplasia supra-renal congénita e com suspeita de deficiência em 11 beta-hidroxilase. IP: João Gonçalves

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