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Metabolismo dos lipídeos Os lipídios constituem um grupo heterogêneo de moléculas orgânicas insolúveis em água (hidrofóbicas). Devido a insolubilidade.

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1 Metabolismo dos lipídeos Os lipídios constituem um grupo heterogêneo de moléculas orgânicas insolúveis em água (hidrofóbicas). Devido a insolubilidade em soluções aquosas, os lipídios corporais são geralmente compartimentalizados, como no caso dos lipídeos associados à membrana ou de gotículas de triacilgliceróis nos adipócitos, ou transportados no plasma em associação com proteínas, como nas partículas de lipoproteínas. Os lipídeos são a principal fonte de energia para o corpo, e também fornecem a barreira hidrofóbica que permite partição dos conteúdos aquosos das células e de estruturas subcelulares. Os lipídeos também são utilizados para outras funções no organismo, como as funções regulatórias ou de coenzimas, apresentadas por algumas vitaminas lipossolúveis, e as importantes funções no controle da homeostase corporal, desempenhadas pelas prostaglandinas e por hormônios esteróides.

2 I - DIGESTÃO, ABSORÇÃO, SECREÇÃO E UTILIZAÇÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA Um adulto ingere cerca de 60 a 150g de lipídeos diariamente, dos quais normalmente mais de 90% são constituídos por triacilgliceróis (inicialmente chamados triglicerídeos). O restante dos lipídeos da dieta consiste principalmente de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídeos e ácidos graxos não-esterificados (livres).

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4 A - Processamento dos lipídeos da dieta no estômago A digestão dos lipídeos começa no estômago, catalisada por uma lipase estável em meio ácido, que se origina de glândulas localizadas na base da língua (lipase lingual). Moléculas de triacilgliceróis são os principais alvos dessa enzima. Esses mesmos Triacilgliceróis são também degradados por outra lipase, a lipase gástrica, secretada pela mucosa gástrica. Ambas as enzimas são relativamente estáveis em meio ácido, com pH ótimo entre 4 e 6.

5 B - Emulsificação dos lipídeos da dieta no intestino delgado A emulsificação aumenta a área da superfície das gotículas de lipídeos hidrofóbicos, de modo que as enzimas digestivas podem agir eficientemente. A emulsificação é completada por dois mecanismos complementares, o uso das propriedades, detergentes dos sais biliares e a mistura mecânica devido ao peristaltismo. Os sais biliares, sintetizados no fígado e armazenados na vesícula biliar, são derivados do colesterol.

6 C - Degradação dos lipídeos da dieta por enzimas pancreáticas Os triacilgliceróis, os ésteres de colesterol e os fosfolipídeos da dieta são degradados enzimaticamente (digeridos) por enzimas pancreáticas, cuja secreção é hormonalmente controlada. 1.Degradação de triacilgliceróis As moléculas de triacilgliceróis são muito grandes para serem captadas eficientemente pelas células mucosas das vilosidades intestinais. Assim, elas são atacadas por uma esterase, a lipase pancreática. Os produtos principais da hidrólise são 2-monoacilgliceróis e ácidos graxos livres. Uma segunda proteína, a colipase, também secretada pelo pâncreas. A colipase é secretada como o zimogênio pró- colipase, o qual é ativado no intestino pela tripsina. Xenical (orlistat), uma droga utilizada contra a obesidade, inibe as lipases gástrica e pancreática, diminuindo, desse modo, a absorção de gorduras, o que resulta na perda de peso.

7 2. Degradação dos ésteres de colesterol A maior parte do colesterol da dieta está presente na forma livre (não-esterificada). Os ésteres de colesterol são hidrolisados pela hidrolase dos ésteres de colesterol (colesterol-esterase) a qual produz colesterol mais ácidos graxos livres. A atividade dessa enzima é bastante aumentada na presença de sais biliares. 3. Degradação dos fosfolipídeos O suco pancreático é rico na pró-enzima da fosfolipase A 2 que, como a pró-colipase, é ativada pela tripsina e, como a hidrolase dos ésteres de colesterol, necessita de sais biliares para a sua atividade ótima. 4. Controle da digestão dos lipídeos A secreção pancreática das enzimas hidrolíticas que degradam os lipídeos da dieta no intestino delgado é controlada hormonalmente. As células da mucosa do jejuno e do duodeno inferior produzem um pequeno hormônio peptídico, a colecistocinina (CCK, inicialmente chamada pancreozimina), em resposta à presença de lipídeos e proteínas parcialmente digeridas que entram nessas regiões a partir do intestino delgado superior. A CCK age sobre a vesícula biliar (fazendo-a contrair-se e liberar a bile) e sobre células exócrinas do pâncreas (fazendo-as liberar enzimas digestivas). Ela também diminui a motilidade gástrica, resultando na liberação mais lenta dos conteúdos gástricos para o intestino delgado. Outras células intestinais produzem um outro hormônio peptídico, a secretina, em resposta ao baixo pH do quimo ao entrar no intestino. A secretina induz o pâncreas e o fígado a liberarem uma solução aquosa rica em bicarbonato, que ajuda a neutralizar o pH do quimo que entra no intestino, trazendo-o para o pH apropriado à atividade enzimática digestiva das enzimas pancreáticas.

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9 D - Absorção dos lipídeos pelas células da mucosa intestinal (enterócitos) Ácidos graxos livres, colesterol livre e 2-monoacilgliceróis são os principais produtos da degradação dos lipídeos da dieta no jejuno. Estes, juntamente, com os sais biliares, formam as micelas mistas. As micelas mistas são solúveis no meio aquoso do lúmen intestinal. Essas partículas se aproximam do principal local de absorção de lipídeos, a membrana com borda em escova dos enterócitos (células mucosas).

10 E - Ressíntese de triacilgliceróis e ésteres de colesterol A mistura de lipídeos, absorvidas pelos enterócitos, migra para o retículo endoplasmático, onde ocorre a biossíntese de lipídeos complexos. Praticamente todos os ácidos graxos de cadeia longa que entram nos enterócitos são usados para formar triacilgliceróis, fosfolipídeos e ésteres de colesterol. Os ácidos graxos de cadeia curta e média são liberados para a circulação porta, sendo carregados para o fígado pela albumina do soro.

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12 F - Absorção prejudicada de lipídeos Uma má absorção de lipídeos, que resulta em um aumento de lipídeos (incluindo as vitaminas lipossolúveis A, D, E e K e ácidos graxos essenciais) nas fezes (isto é, esteatorréia), pode ser causada por distúrbios na digestão e/ou na absorção de lipídeos. Tais distúrbios podem resultar de diversas condições, incluindo fibrose cística (causando uma digestão precária) e encurtamento do intestino (causando diminuição na absorção).

13 G - Secreção de lipídeos a partir dos enterócitos Os triacilgliceróis e os ésteres de colesterol sintetizados são muito hidrofóbicos, agregando-se em meio aquoso. É então necessário que eles sejam embalados como gotículas de gordura circundadas por uma fina camada composta de fosfolipídeos, colesterol não- esterificado a um único tipo de molécula protéica (Apolipoproteína B-48). Essa camada estabiliza a partícula e permite sua interação com o meio aquoso, evitando, dessa maneira, a coalescência de muitas partículas. (A presença dessas partículas na linfa após uma refeição rica em lipídeos da à linfa uma aparência leitosa. Essa linfa é chamada quilo. As pequenas partículas são chamadas quilomícron; plural, quilomicra). Os quilomicra são liberados dos enterócitos por exocitose para os vãos lacteais (vasos linfáticos que se originam nas vilosidades do intestino delgado). Eles seguem pelo sistema linfático até o ducto torácico e são então transportados pela veia subclávia esquerda, onde entram para o sangue.

14 H - Utilização dos lipídeos da dieta pelos tecidos Os triacilgliceróis presentes nos quilomicra são hidrolisados principalmente nos capilares do músculo esquelético e do tecido adiposo, mas também nos capilares do coração, dos pulmões, dos rins e do fígado. Os triacilgliceróis dos quilomicra são degradados pela lipase lipoprotéica, resultando ácidos graxos livres e glicerol. Essa enzima é sintetizada principalmente por adipócitos e por células musculares. Ela é secretada e se associa à superfície luminal das células endoteliais dos leitos capilares dos tecidos periféricos. (A deficiência familiar da lipase lipoprotéica [hiperlipoproteinemia] do tipo I) é uma rara doença autossômica recessiva, que resulta da deficiência da lipase lipoprotéica ou de sua coenzima, a APO C-II. O resultado é uma quilomicronemia massiva.)

15 1. Destino dos ácidos graxos livres Os ácidos graxos livres derivados da hidrólise dos triacilgliceróis podem entrar diretamente nas células musculares ou nos adipócitos adjacentes. Alternativamente, os ácidos graxos livres podem ser transportados no sangue em associação com a albumina sérica, até serem captados pelas células. Muitas células podem oxidar ácidos graxos para produzir energia. Os adipócitos podem também reesterificar os ácidos graxos livres para produzir moléculas de triacilglicerol, as quais são estocadas até que os ácidos graxos sejam necessários para o organismo. 2. Destino do glicerol O glicerol que é liberado a partir dos triacilgliceróis é utilizado quase que exclusivamente pelo fígado para produzir glicerol-3-fosfato, o qual pode entrar tanto na glicólise como na gliconeogênese, resultando, por oxidação, diidroxiacetona-fosfato. 3. Destino dos componentes dos remanescentes de quilomicra Os quilomicra remanescentes ligam-se a receptores no fígado e sofrem endocitose, sendo hidrolisados a seus constituintes. (se a remoção dos quilomicra remanescentes pelo fígado for defeituosa, eles se acumulam no plasma. Isto é observado na hiperlipoproteinemia do tipo III.

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17 Metabolismo dos ácidos graxos e triacilgliceróis Os ácidos graxos existem no organismo na forma livre e também como moléculas mais complexas, tais como os triacilglicerol. Em todos os tecidos, existem níveis baixos de ácidos graxos livres, entretanto, algumas vezes, pode-se encontrar quantidades substanciais no plasma, em especial durante o jejum. Ácidos graxos livres no plasma estão circulando a partir da origem (triacilgliceróis do tecido adiposo ou das lipoproteínas da circulação) para o sítio de consumo (outros tecidos). Ácidos graxos livres podem ser oxidados por muitos tecidos - especialmente fígado e músculo – para produzir energia. Os ácidos graxos são também componentes estruturais dos lipídeos de membrana, podem ligar-se a certas proteínas celulares, são precursores de prostaglandinas e armazenados na forma de triacilgliceróis nas células adiposas.

18 I - ESTRUTURA DOS ÁCIDOS GRAXOS Um ácido graxo consiste em uma cadeia hidrofóbica de hidrocarboneto com um grupo carboxila terminal que tem afinidade com a água, conferindo ao ácido graxo natureza anfipática (apresenta uma região hidrofóbica e outra hidrofílica). Nos ácidos graxos de cadeia longa, a porção hidrofóbica é predominante. Essas moléculas são altamente insolúveis em água e precisam ser transportadas pela circulação associadas às proteínas. Mais de 90% dos ácidos graxos encontrados no plasma estão em forma de ésteres de ácidos graxos (triacilgliceróis, ésteres de colesterol e fosfolipídeos), contidos nas partículas de lipoproteínas da circulação. Ácidos graxos não-esterificados são transportados na circulação associados com a albumina.

19 A – A saturação dos ácidos graxos A cadeia dos ácidos graxos pode não conter ligações duplas, isto é, ser saturada, ou conter uma ou mais ligações duplas, isto é, ser mono ou poliinsaturada. A presença de ligas duplas em alguns ácidos graxos pode ajudar a manter a natureza fluida dos lipídeos da membrana.

20 II - SÍNTESE DE NOVO DOS ÁCIDOS GRAXOS Uma grande proporção de ácidos graxos usados pelo organismo é suprida pela dieta. Carboidratos, proteínas e outras moléculas, quando obtidas da dieta em excesso em relação às necessidades desses compostos, podem ser convertidos em ácidos graxos, que são armazenados como triacilgliceróis. Em humanos, a síntese dos ácidos graxos ocorre principalmente no fígado e nas glândulas mamárias em lactação e, em menor extensão, no tecido adiposo. O processo incorpora carbonos a partir da acetil- CoA na cadeia de ácido graxo em crescimento, usando ATP e NADPH.

21 A – Produção de acetil-CoA citosólica A primeira etapa da síntese de novo de ácidos graxos é a transferência de unidades acetato para o citosol, a partir da acetil-CoA mitocondrial. A acetil-CoA mitocondrial é produzida pela oxidação do piruvato e pelo catabolismo de ácidos graxos, corpos cetônicos e certos aminoácidos. A coenzima A, componente da acetil-CoA, entretanto, não pode atravessar a membrana mitocondrial, somente a porção acetila pode ser transportada para o citosol. Isso acontece na forma de citrato, que é produzido pela condensação do oxalacetato (OAA) e do acetil-CoA. (Esse processo de translocação do citrato da mitocôndria para o citosol, onde o citrato é clivado pela ATP-citrato-liase, para produzir acetil-CoA e OAA, ocorre quando a concentração mitocondrial de citrato é alta. Isso é observado quando a isocitrato- desidrogenase é inibida por grande quantidade de ATP, causando acúmulo de citrato e isocitrato. Logo, o citrato citosólico pode ser reconhecido como um sinal de alta energia.) Como uma grande quantidade de ATP é necessária para a síntese de ácidos graxos, o aumento de ATP e citrato intensificam essa rota.

22 B – Armazenamento dos ácidos graxos como componentes dos triacilgliceróis Mono-, Di – e triacilgliceróis consistem em uma, duas ou três moléculas de ácidos graxos esterificando uma molécula de glicerol. (Se uma molécula de acilglicerol é sólida à temperatura ambiente, é chamada de gordura, se é líquida, é chamada de Óleo.) 1 - Armazenamento de triacilgliceróis (TAG) Como os TAG S são fracamente solúveis em água e não formam micelas estáveis, eles coalescem dentro dos adipócitos, formando gotas oleosas. Essas gotas lipídicas citosólicas são a maior reserva energética do organismo.

23 C – Diferentes destinos do TAG do fígado e do tecido adiposo No tecido adiposo, o TAG é armazenado no citosol das células. Ele serve como um depósito de gordura, prontamente mobilizado como combustível quando o organismo necessitar. Pouco TAG é armazenado no fígado. Por outro lado, muitos TAG S são exportados, agrupados com ésteres de colesterol, fosfolipídeos e proteínas para formar partículas lipoprotéicas chamadas de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL S ). A VLDL nascente é secretada para o sangue, onde amadurece e funciona entregando lipídeos endógenos para os tecidos periféricos. (os quilomicra entregam principalmente os lipídeos da dieta exógenos])

24 III - MOBILIZAÇÃO DOS DEPÓSITOS DE GORDURA E OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS Ácidos graxos armazenados no tecido adiposo, na forma de TAG, servem como a principal reserva de combustível do organismo. A oxidação completa dos ácidos graxos a CO 2 e H 2 O gera 9 Kcal/g de gordura (comparadas às 4 Kcal/g produzidas por proteínas ou carboidratos).

25 A – Liberação dos ácidos graxos dos TAG S A mobilização dos lipídeos armazenados requer a liberação hidrolítica do ácido graxo e do glicerol a partir dos TAG S. Esse processo é iniciado por uma lipase sensível a hormônio, que remove o ácido graxo do TAG. Lipases específicas adicionais removem os ácidos graxos remanescentes do diacilglicerol ou do monoacil-glicerol. 1. Ativação da lipase sensível a hormônio (LSH) Essa enzima é ativada quando um de vários hormônios (normalmente a adrenalina) liga- se a seu receptor na membrana plasmática. Na presença de altas concentrações plasmáticas de insulina e glicose, a LSH é desfosforilada e torna-se inativa. 2. Destino do glicerol O glicerol liberado durante a degradação da TAG não pode ser metabolizado nos adipócitos, porque estes não possuem a enzima glicerol-cinase. Logo, o glicerol e transportado pela circulação sangüínea ao fígado, onde pode ser fosforilado. O glicerol- fosfato resultante pode ser utilizado para sintetizar TAG no fígado ou ser convertido em Diidroxiacetona-Fosfato (DHAP). A DHAP pode participar na glicólise ou na gliconeogênese.

26 3. Destino dos ácidos graxos Os ácidos graxos livres (não-esterificados) movem-se através da membrana plasmática dos adipócitos e imediatamente se ligam à albumina do plasma. Eles são transportados nos tecidos, entram nas células, tornam-se ativados formando derivados de CoA e são oxidados para produzir energia. (O transporte ativo de ácidos graxos através da membrana é mediado por uma proteína ligadora de ácidos graxos. Observe que, independentemente de seus níveis plasmáticos, os ácidos graxos não podem ser utilizados como combustível pelos eritrócitos, pois estes não possuem mitocôndrias, ou pelo sistema nervoso central, em vista da barreira hemato- encefálica.

27 B – -oxidação dos ácidos graxos 1. Transporte de ácidos graxos de cadeia longa (AGCL S ) para dentro da mitocôndria O ácido graxo precisa ser transportado através da membrana interna da mitocôndria, pois a -oxidação ocorre na matriz mitocondrial. Um transportador, carnitina, especializado carrega o ácido graxo do citosol para a matriz mitocondrial. A carnitina pode ser obtida da dieta, sendo encontrada principalmente em carnes. A carnitina pode também ser sintetizada a partir dos aminoácidos lisina e metionina por enzimas encontradas no fígado e nos rins, mas não no músculo esquelético e cardíaco. Assim, esses tecidos são totalmente dependentes da carnitina distribuída pelo sangue, proveniente dos hepatócitos ou da dieta. (O músculo esquelético contém cerca de 97% de toda a carnitina presente no corpo. A deficiência de carnitina resulta na diminuição da capacidade do tecido de utilizar AGCL como combustível metabólico e podem também provocar o acúmulo de Ácidos graxos livres e grupos acila ramificados em quantidade tóxicas nas células. A deficiência secundária de carnitina ocorre por muitas razões incluindo: 1) Doenças hepáticas; 2) indivíduos subnutridos ou estritamente vegetarianos; 3) indivíduos que necessitam uma maior quantidade de carnitina, como por exemplo na gravidez, infecções graves, queimaduras ou traumas; ou 4) aqueles submetidos a hemodiálise, que remove carnitina do sangue. Deficiência genética de CPT-I (enzima associada à membrana externa da mitocôndria) afeta o fígado, incapacitando-o para a utilização de AGCL como combustível e prejudicando a capacidade desse tecido em sintetizar glicose durante o jejum, podendo levar a hipoglicemia grave, coma e morte. A deficiência de CPT-II (enzima associada à membrana interna da mitocôndria) ocorre principalmente nos músculos cardíaco e esquelético.

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29 IV - CORPOS CETÔNICOS: UM COMBUSTÍVEL ALTERNATIVO PARA AS CÉLULAS A mitocôndria do fígado tem a capacidade de converter acetil-CoA proveniente da β-oxidação de ácidos graxos em corpos cetônicos. Os compostos classificados como corpos cêtonicos são o acetoacetato, o 3-hidroxibutirato e a acetona (um produto colateral não-metabolizável). O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato são transportados pelo sangue aos tecidos periféricos. Ali, eles podem ser convertidos novamente em acetil-CoA, que é oxidada no ciclo do ácido cítrico. Os corpos cetônicos são importantes fontes de energia para os tecidos periféricos, porque: 1) são solúveis em meio aquoso e não necessitam ser incorporados a lipoproteínas ou transportados pela albumina, como outros lipídeos; 2) são produzidos no fígado durante períodos em que a quantidade de acetil-CoA excede a capacidade oxidativa do fígado; e 3) são usados pelos tecidos extra-hepáticos, como os músculos esquelético e cardíaco e o córtex renal, em quantidade proporcional a sua concentração no sangue. Mesmo o cérebro pode usar corpos cetônicos como fonte de energia, se os níveis sangüíneos aumentarem suficientemente. (Isso é importante durante o jejum prolongado.)

30 A – Síntese de corpos cetônicos pelo fígado Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo. Como resultado, eleva-se a acetil-CoA hepática, produzida basicamente pela degradação de ácidos graxos. A acetil-CoA inibe a piruvato- desidrogenase (ver reações do ciclo do ácido cítrico) e ativa a piruvato-carboxilase (reações da gliconeogênese). O oxalacetato produzido é usado pelo fígado para a gliconeogênese, mais do que no ciclo do ácido cítrico. Assim sendo, a acetil-CoA e canalizada para a síntese de corpos cetônicos.

31 B – Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos periféricos Embora o fígado constantemente sintetize baixos níveis de corpos cetônicos, sua produção torna-se muito mais significante durante o jejum, quando os corpos cetônicos são necessários para produzir energia nos tecidos periféricos. Tecidos extra- hepáticos, incluindo o encéfalo, mais excluindo células que não tem mitocôndria (por exemplo, eritrócitos), oxidam eficientemente acetoacetato e 3-hidroxibutirato. O fígado, ao contrário, embora produza corpos cetônicos, não possui a enzima tioforase, sendo incapaz de usar corpos cetônicos como combustível.

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33 C - Produção excessiva de corpos cetônicos no diabetes melito Quando a velocidade de formação de corpos cetônicos é maior do que a velocidade de seu consumo, seus níveis começam a aumentar no sangue (cetonemia) e, por fim, na urina (cetonúria). Essas duas condições são observadas mais freqüentemente em casos de diabetes melito do tipo 1 (dependente de insulina) não-controlado. Nesses indivíduos, a alta degradação de ácidos graxos produz quantidades excessivas de acetil-CoA forçando-o para a rota da síntese de corpos cetônicos. Um sintoma freqüente da cetoacidose diabética é o odor frutado na respiração, resultante da alta produção de acetona. Um aumento da concentração de corpos cetônicos no sangue resulta em acidemia.

34 Metabolismo dos lipídeos complexos I - FOSFOLIPÍDEOS Fosfolipídeos são compostos polares iônicos, que tem uma ponte fosfodiéster unindo a parte polar com o glicerol ou com a esfingosina, os quais por sua vez estão unidos a ácidos graxos. Como os ácidos graxos, os fosfolipídeos são de natureza anfipática, isto é, tem uma cabeça hidrofílica e uma longa cauda hidrofóbica. Os fosfolipídeos são os lipídeos predominantes nas membranas celulares. Nestas, a parte hidrofóbica dos fosfolipídeos está associada com as partes apolares de outros constituintes da membrana, tais como glicolipídeos, proteínas e colesterol. A cabeça hidrofílica (polar) dos fosfolipídeos estende-se para fora, isto é, fica em contato com o ambiente aquoso intra ou extracelular. Os fosfolipídeos da membrana também funcionam como um reservatório de mensageiros intracelulares e, para algumas proteínas, servem como pontos de ancoramento. Os fosfolipídeos não-constituintes das membranas apresentam outros papéis no organismo; por exemplo, como surfactante nos alvéolos pulmonares e como componentes fundamentais da bile, onde sua propriedade detergente ajuda a solubilização do colesterol.

35 A – Glicerofosfolipídeos Os fosfolipídeos que contêm glicerol são chamados de glicerofosfolipídeos (ou fosfoglicerídeos). Os glicerofosfolipídeos constituem a maior classe de fosfolipídeos. 1. Cardiolipina É o único glicerofosfolipídeo humano com propriedade antigênica conhecida. Por exemplo, a cardiolipina é reconhecida por anticorpos gerados contra o treponema pallidum, o agente etiológico da sífilis. (A cardiolipina é um importante componente da membrana mitocondrial interna e de membranas bacterianas.) 2. Fator ativador de plaquetas (PAF) É um tipo de glicerofosfolipídeos sintetizado e liberado por uma variedade de tipos celulares. Ele se liga a receptores de membrana, desencadeando potentes respostas inflamatórias e trombóticas. O PAF, ativa as células inflamatórias e medeia as reações de hipersensibilidade, as reações inflamatórias agudas e as reações anafiláticas. Ele induz a agregação de plaquetas, a liberação do conteúdo de seus grânulos e estimula a geração de radicais superóxidos pelos neutrófilos e pelos macrófagos alveolares. B – Esfingofosfolipídeos: A esfingomielina A esfingomielina é um constituinte fundamental da bainha de mielina das fibras nervosas.

36 II - SÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS Os fosfolipídeos são sintetizados no retículo endoplasmático liso. Dali eles são transferidos ao complexo de Golgi e então às membranas de organelas e a membrana plasmática, ou são secretados por exocitose. Basicamente todas as células, com exceção dos eritrócitos maduros, sintetizam fosfolipídeos, enquanto a síntese de triacilgliceróis ocorre apenas no fígado, no tecido adiposo, na glândula mamária em lactação e nas células da mucosa intestinal. A fosfatidilcolina é um fosfolipídeo produzido e secretado por pneumócitos granulares, é o principal componente lipídico do surfactante pulmonar - uma camada de fluído extracelular que cobre os alvéolos. O surfactante serve para reduzir a tensão superficial dessa camada fluida, reduzindo a pressão necessária para inflar e, portanto, impedir o colapso alveolar (atelactasia).

37 III - DEGRADAÇÃO DE FOSFOLIPÍDEOS A degradação de fosfolipídeos é executada por fosfolipases encontradas em todos os tecidos e no suco pancreático. Um grande número de toxinas e venenos tem atividade fosfolipásica, e várias bactérias patogênicas produzem fosfolipases que atacam as membranas celulares, o que permite espalhar a infecção. A esfingomielina é degradada pela esfingomielinase, uma lipase lisossomal. A doença de Niemann-Pick (Tipos A e B) é uma doença autossômica recessiva causada pela incapacidade de degradar a esfingomielina. Na forma infantil e grave da doença (Tipo A), o fígado e o baço, são os locais primários de depósito desses lipídeos, estão tremendamente aumentados. As crianças com essa doença apresentam uma neurodegeneração rápida e progressiva, como resultado da deposição de esfingomielina no SNC, e morrem nos primeiros anos de vida. A forma menos severa da doença (Tipo B) causa menos danos ao tecido nervos, mas afeta pulmões, fígado, baço e medula óssea, levando a uma forma crônica da doença, com uma baixa expectativa de vida, apenas até o início da vida adulta. Embora essa doença atinja a todos os grupos étnicos, ambos os tipos, A e B, ocorrem mais freqüentemente na população Aslkenasi (judeus descendentes de alemães ou europeus do leste).

38 IV - GLICOLIPÍDEOS (GLICOESFINGOLIPÍDEOS) Os glicolipídeos são moléculas que contém carboidratos e lipídeos em sua composição. Como os fosfolipídeos, os glicolipídeos são componentes fundamentais de todas as membranas do corpo, mas são encontradas em maiores quantidades no tecido nervoso. Elas são localizadas no folheto externo da membrana plasmática, onde podem interagir com o meio extracelular. Sendo assim, eles exercem um papel na regulação das interações celulares, do crescimento e do desenvolvimento. Os glicolipídeos são antigênicos e tem sido identificados como fontes de antígenos de grupos sangüíneos, vários antígenos e estágios específicos do desenvolvimento fetal e alguns antígenos tumorais (a porção glicosídica do glicolipídeo é o determinante antigênico). Eles também servem como receptores na superfície celular para as toxinas coléricas e tetânica, bem como para determinados vírus e micróbios. Quando as células são transformadas (isto é, quando elas perdem o controle da divisão e do crescimento celular) há uma mudança dramática na composição dos glicolipídeos da membrana. Desordens genéticas associadas com uma incapacidade para degradar adequadamente os glicolipídeos resultam no acúmulo intracelular desses compostos.

39 V - SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DOS GLICOLIPÍDEOS A síntese dos glicolipídeos ocorre no retículo endoplasmático e no Golgi. Os glicolipídeos são internalizadas por endocitose. Todas as enzimas requeridas para o processo de degradação estão presentes nos lisossomos, os quais se fundem com as vesículas endocíticas. A – Esfingolipidoses Em um indivíduo normal, a síntese e a degradação de glicolipídeos está em equilíbrio, tanto que a quantidade desses compostos presentes na membrana é constante. Se uma determinada hidrolase, necessária do processo de degradação, é perdida parcial ou totalmente, o esfingolipídeo seu substrato acumula nos lisossomos. As doenças de depósito lipídico causadas por estas deficiências são denominadas esfingolipidoses. O resultado da deficiência de uma determinada hidrolase pode ser observado dramaticamente no tecido nervoso, onde a deterioração neurológica pode levar à morte.

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41 VI - PROSTAGLANDINAS E COMPOSTOS RELACIONADOS As prostaglandinas (PG S ) e os compostos relacionados tromboxanos (TX S ) e leucotrienos (LT S ) são coletivamente conhecidos como eicosanóides, refletindo sua origem a partir de ácidos graxos poliinsaturados com 20 carbonos. São compostos extremamente potentes, que provocam uma ampla faixa de respostas fisiológicas e patológicas. Embora tenham sido comparados com hormônios em termos de suas ações, os eicosanóides diferem dos hormônios verdadeiros porque são produzidos em quantidade muito pequenas por quase todos os tecidos em vez de serem produzidos por um determinado tecido ou uma glândula especializada. Eles também atuam mais localmente, e não em alvos distantes, atingidos por meio da corrente circulatória, como fazem os hormônios. Os eicosanóides não são armazenados e têm uma meia-vida extremamente curta, sendo rapidamente metabolizados a compostos inativos no seu local de síntese. Suas ações biológicas são mediadas por receptores nas membranas plasmática e nuclear, que variam nos diferentes tecidos.

42 A – Síntese de prostaglandinas e tromboxanos O precursor na dieta dos prostaglandinas é um ácido graxo essencial, resultando em ácido araquidônico, este é liberado a partir de fosfolipídeos da membrana. 1. Inibição da síntese de prostaglandinas A síntese de prostaglandinas pode ser inibida por uma série de compostos. Por exemplo, o cortisol (um esteróide antiinflamatório) inibe a sua atividade. Aspirina ®, indometacina e fenilbutazona (agentes antiinflamatórios não-esteroidais) inibem a atividade de enzimas relacionadas com a síntese de prostaglandinas, essa inibição trás dano as funções gástrica e renal e prejuízo da coagulação. B – Leucotrienos Os leucotrienos são mediadores da resposta alérgica e inflamatória.

43 C – O papel das prostaglandinas na homeostase plaquetária Além do papel mediador da resposta inflamatória, da febre, das respostas alérgicas, de assegurar a integridade gástrica e o funcionamento renal, os eicosanóides estão envolvidos na mediação de uma diversidade de outras atividades, incluindo funções no sistema nervoso, no ovário, no útero, no metabolismo ósseo, na regulação da musculatura lisa e na homeostase das plaquetas. O tromboxano A 2 é produzido por plaquetas ativadas. Ele promove a aderência e a agregação das plaquetas circulantes e a contração da musculatura lisa vascular, promovendo, portanto, a formação de coágulos sangüíneos (trombos). A prostaciclina, produzida pelo endotélio vascular, inibe a agregação plaquetária e estimula a vasodilatação, impedindo, assim, a trombogênese. A aspirina ® tem um efeito antitrombogênico. Ela inibe a atividade de enzimas relacionadas com a formação de trombos. Essa inibição não pode ser superada por plaquetas anucleadas, mas pode ser superadas por células endoteliais, porque estas têm núcleo e podem gerar mais enzimas. Essa diferença é a base da terapia com baixa dose de aspirina ® para reduzir o risco de isquemia cerebral e cardíaca por decrescer a formação de trombos.

44 Colesterol e metabolismo dos esteróides O colesterol é o esteróide característico dos tecidos animais e desempenha várias funções essenciais no organismo. Por exemplo, o colesterol é componente de todas as membranas celulares, modulando sua fluidez e, em tecidos especializados, e o precursor de ácidos biliares, hormônios esteróides e da vitamina D. Portanto, é muito importante para o organismo manter um suprimento contínuo de colesterol. Um complexo sistema de transporte, biossíntese e mecanismos regulatórios está envolvido no atendimento dessa necessidade. O fígado desempenha um papel central na regulação da homeostasia do colesterol. Por exemplo, o colesterol entra no conjunto hepático de moléculas de colesterol a partir de várias fontes, que incluem a dieta, a síntese pelos tecidos extra- hepáticos e a síntese local. O colesterol é eliminado a partir do fígado pela bile, sem sofrer modificações, ou é convertido em sais biliares, sendo a bile secretada no lúmen intestinal. O colesterol pode também ser enviado para os tecidos periféricos como componente das lipoproteínas plasmáticas. Em humanos, o balanço entre o influxo e o efluxo de colesterol não é meticuloso, resultando em sua deposição gradual nos tecidos, particularmente no endotélio vascular. Essa ocorrência se torna um fator potencial de risco, quando a deposição de lipídeos leva ao estreitamento dos vasos, com formação de placas (aterosclerose), aumentando o risco de doença arterial coronariana.

45 I - ESTRUTURA DO COLESTEROL A – Esterol O colesterol é o principal esterol dos tecidos animais. Os esteróis vegetais, como o β-sitosterol, são pouco absorvidos por humanos. Após serem absorvidos pelos enterócitos, são transportados ativamente de volta para a luz intestinal. Junto com esse processo, ocorre também o co-transporte de uma parte do colesterol absorvido, razão pela qual os esteróis vegetais parecem bloquear a absorção de colesterol da dieta. Isso levou ao uso clínico de dietas contendo esses compostos no tratamento da hipercolesterolemia. A ingestão diária de esteróides de plantas (na forma comercialmente disponível de margarina livre de ácidos graxos trans) é uma das numerosas estratégias dietéticas para a redução dos níveis plasmáticas de colesterol. B - Ésteres de colesterol A maior parte do colesterol plasmático está na forma esterificada, que é uma molécula ainda mais hidrofóbica que o colesterol livre. Os ésteres de colesterol não são encontrados nas membranas celulares, existindo, normalmente, em pequena quantidade na maioria das células. Devido a sua hidrofobicidade, o colesterol e seus ésteres são transportados associados a proteínas, como componentes das lipoproteínas ou são solubilizados por fosfolipídeos e sais biliares na bile.

46 II - SÍNTESE DO COLESTEROL O colesterol é sintetizado por praticamente todos os tecidos humanos, embora fígado, intestino, córtex adrenal e os tecidos reprodutivos, incluindo ovários, testículos e placenta, sejam os maiores contribuintes do conjunto de colesterol. A síntese acontece no citoplasma, sendo as enzimas encontradas no citosol e nas membranas do retículo endoplasmático. III - DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser degradada até CO 2 e H 2 O. O núcleo esterol é eliminado intacto pela conversão em ácidos e sais biliares, que são excretados nas fezes, e pela secreção de colesterol na Bile, a qual o transporta até o intestino para eliminação. Bactérias intestinais podem modificar o colesterol antes da excreção.

47 IV - ÁCIDOS E SAIS BILIARES A bile consiste de uma mistura aquosa de compostos orgânicos e inorgânicos. Fosfatidilcolina e sais biliares (ácidos biliares conjugados) são componentes quantitativamente mais importantes da Bile. A Bile é sintetizada no fígado e pode ser liberada diretamente no duodeno, pelo ducto biliar, ou pode ser armazenada na vesícula biliar quando não estiver sendo necessitada para a digestão. A – Estrutura dos ácidos biliares Os ácidos biliares tem 24 carbonos, com dois ou três grupos hidroxila e um grupo carboxílico. O PK a da carboxila é próximo de 6, o que explica o termo Ácido Biliar. Os ácidos biliares são compostos anfipáticos. Essas moléculas apresentam uma face polar e uma apolar e podem atuar como agentes emulcificadores no intestino, ajudando na preparação dos triacilgliceróis e de outros compostos lipídicos da dieta para a degradação pelas enzimas digestivas pancreáticas.

48 B - Deficiência de sais biliares e colelitíase A passagem do colesterol do fígado para a bile deve ser acompanhada pela secreção simultânea de fosfolipídeos e de sais biliares. Se a relação entre estas substâncias (colesterol, sais biliares e lecitina) for rompida e mais colesterol do que pode ser solubilizado passar para a bile, o colesterol precipita na vesícula biliar, iniciando a colelitíase – ou formação das chamadas pedras na vesícula. Essa doença é causada pela diminuição dos ácidos biliares na bile, que pode ter origem (1) na deficiência de absorção de ácidos biliares no intestino, como a observada nos pacientes com doença grave no íleo; (2) obstrução do trato biliar, com interrupção da circulação entero-hepática; (3) disfunção hepática grave, levando a uma diminuição na síntese de sais biliares ou a outras anormalidades na produção de bile; ou ainda (4) excessiva retroinibição da síntese de ácidos biliares, como resultado de uma velocidade acelerada da reciclagem dos ácidos biliares. A colelitíase também pode ter origem na excreção aumentada de colesterol na bile, como a produzida pelo uso de fibratos, usados para reduzir os níveis sangüíneos de triacilglicerol.

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50 V - LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS As lipoproteínas plasmáticas são complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas ou apoproteínas). As principais lipoproteínas plasmáticas são: quilomicra, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL S ), lipoproteínas de baixa densidade (LDL S ) e as lipoproteínas de alta densidade (HDL S ). Elas diferem na composição lipídica e proteíca, no tamanho e na densidade. As lipoproteínas são importantes tanto para manterem solúveis seus componentes lipídicos, como por promoverem um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos. Em humanos, o sistema de transporte é menos perfeito que em outros animais e, como resultado, pode ocorrer uma deposição gradual de lipídeos - especialmente de colesterol – nos tecidos. Essa deposição de lipídeos pode ser potencialmente um fator de risco, por contribuir para a formação de placas que causam o estreitamento dos vasos (Aterosclerose).

51 A – Composição das lipoproteínas plasmáticas As lipoproteínas possuem um núcleo de lipídeos neutros (contendo triacilgliceróis e ésteres de colesterol) circundado por uma camada de apolipoproteínas anfipáticas, fosfolipídeos e colesterol livre. Esses compostos anfipáticos são orientados de forma que suas porções polares fiquem expostas na superfície da lipoproteína, tornando a partícula solúvel em meio aquoso. Os triacilgliceróis e o colesterol carregados pelas lipoproteínas são obtidos da dieta (fonte exógena) ou da síntese de novo (fonte endógena). 1.Tamanho e densidade das lipoproteínas Os quilomicra são as lipoproteínas com a menor densidade e o maior tamanho e contêm a maior proporção de lipídeos e a menor de proteínas. Em ordem crescente de densidade estão as VLDL S e LDL S. As HDL S, são as lipoproteínas de maior densidade. 2. Apolipoproteínas As apolipoproteínas associadas às lipoproteínas exercem diversas funções, como servirem de sítios de reconhecimento para receptores na superfície de células, ou como ativadores ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoproteínas.

52 B – Metabolismo dos quilomicra Os quilomicra são formados nas células da mucosa intestinal e transportam triacilgliceróis, colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de colesterol da dieta (além de lipídeos sintetizados pelos enterócito) para os tecidos periféricos. 1. Síntese das apolipoproteínas A síntese inicia no retículo endoplasmático rugoso (RER), sendo que ela é glicosilada durante sua passagem pelo RE e pelo Golgi. 2. Montagem dos quilomicra As enzimas envolvidas na síntese de triacilgliceróis, colesterol e fosfolipídeos estão localizados no retículo endoplasmático (RE) liso. Do RE vão para o Golgi, onde as partículas são acondicionadas em vesículas secretórias. Essas vesículas fusionam com a membrana plasmática, liberando as lipoproteínas no sistema linfático e, posteriormente, no sangue. 3. Degradaçãodos triacilgliceróis pela lipase lipoprotéica A lipase lipoprotéica é uma enzima extracelular localizada na parede dos capilares da maioria dos tecidos, mas predominantemente nos tecidos adiposo, cardíaco e muscular esquelético. O fígado adulto não tem essa enzima. A lipase lipoprotéica, ativada pelas lipoproteínas circulantes, hidroliza os triacilgliceróis carregados por essas partículas, formando ácidos graxos livres e glicerol. Os ácidos graxos são armazenados (pelo adipócito) ou usado para gerar energia (pelo músculo). O glicerol é usado pelo fígado, por exemplo, na síntese de lipídeos, glicólise ou gliconeogênase. (pacientes com deficiência da lipase lipoprotéica apresentam um grande acúmulo de quilomicra no plasma.) 4. Regulação da atividade da lipase lipoprotéica A síntese e a transferência da lipase lipoprotéica para a superfície luminal dos capilares é estimulada pela insulina.

53 C – Metabolismo das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL S ) As VLDL S são produzidas no fígado. Elas são compostos predominantemente de triacilgliceróis, e sua função é carregar lipídeos do fígado para os tecidos periféricos. Nestes, os triacilgliceróis são degradados pela lipase lipoprotéica como os quilomicra. (O fígado graxo [esteatose hepática],ocorre quando existe um descontrole entre a síntese hepática de triacilgliceróis e a secreção de VLDL. Tais condições incluem obesidade, diabetes melito não-controlado e ingestão crônica de etanol)

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55 D - Metabolismo das lipoproteínas de baixa densidade As LDL S contém muito menos triacilgliceróis que suas precursoras VLDL S e tem alta concentração de colesterol e ésteres de colesterol. 1. Endocitose mediada por receptores A principal função das LDL S é prover Colesterol para os tecidos periféricos (ou intermediar o retorno deste ao fígado). Isso é feito por meio de ligações a receptores de membrana que reconhece determinadas apolipoproteínas. A deficiência de receptores funcionais de LDL causa uma elevação significativa na LDL plasmática e, como conseqüência, do colesterol plasmático. Pacientes com essa deficiência apresentam hiperlipidemia do tipo II (hipercolesterolemia familiar) e aterosclerose prematura. O hormônio tireoideano, T 3, atua positivamente sobre a ligação da LDL ao seu receptor. Conseqüentemente, o hipotireoidismo é uma causa comum de hipercolesterolemia.

56 2. Efeitos do colesterol endocitado sobre a homeostase celular do colesterol O colesterol derivado das remanescentes de quilomicra, IDL (lipoproteína de densidade intermediária) e LDL, afeta o conteúdo celular de colesterol de várias maneiras. Primeiro, a HMG-CoA- redutase é inibida por altos níveis de colesterol e, como resultado, a síntese de novo de colesterol diminui. Segundo, a síntese do receptor para LDL é inibida pela diminuição da expressão do Gene do receptor, limitando a entrada de LDL colesterol nas células. Terceiro, se não existe necessidade imediata de colesterol para funções estruturais ou para a síntese de substâncias derivadas de colesterol, ele é esterificado, podendo ser armazenado nas células. 3. Captação de LDL S pelos macrófagos Além da captação altamente específica e regulada das LDL S mediada por seus receptores, há outra captação, realizada pelos macrófagos. A captação de LDL S pelos macrófagos não é reduzida pelo aumento dos níveis intracelulares de colesterol. Então, ésteres de colesterol se acumulam nos macrófagos, causando sua transformação em células-espumosas, que participam da formação da placa aterosclerótica.

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59 E – Metabolismo das lipoproteínas de alta densidade (HDL S ) As HDL S são uma família heterogênea da lipoproteínas que tem um metabolismo complexo, ainda não completamente entendido. São secretadas diretamente no sangue pelo fígado e pelo intestino e desempenham diversas funções: 1. Transporte reverso de colesterol Um componente importante na homeostase do colesterol é o seu transporte seletivo dos tecidos periféricos para as HDL S e das HDL S para o fígado ou para os tecidos esteroidogênicos. No fígado, o colesterol pode ser convertido em ácidos biliares ou excretado pela bile, e nos tecidos estereoidogênicos serve de substrato para a síntese de hormônios. Essa função é, em parte, a responsável pela relação inverso existente entre a concentração de HDL e a aterosclerose e pela designação das HDL S como bom colesterol.

60 VI - HORMÔNIOS ESTERÓIDES O colesterol é o precursor de todas as classes de hormônios esteróides: glicocorticóides (por exemplo, cortisol), mineralocorticóides (por exemplo, aldosterona) e hormônios sexuais – andrógenos, estrógenos e progestágenos. (glicocorticóides e mineralocorticóides são coletivamente chamados de corticosteróides). A síntese e a secreção do cortisol, da aldosterona e dos andrógenos ocorre no córtex adrenal, a síntese dos estrógenos nos ovários e na placenta e da testosterona nos testículos. Os hormônios esteróides são transportados pelo sangue de seus sítios de síntese até o local de ação. Devido a sua hidrofobicidade, eles devem ser complexados com uma proteína plasmática. A albumina plasmática pode atuar como transportador inespecífico, por exemplo, para a aldosterona. Entretanto, proteínas plasmáticas específicas para transportar esteróides ligam os esteróides mais fortemente que a albumina, como a globulina transportadora de corticosteróides (transcortina) e a proteína ligadora de hormônios sexuais. A – Síntese de hormônios esteróides O colesterol usado na síntese dos hormônios esteróides pode ter origem na síntese endógena, nas lipoproteínas ou ter sido liberados dos ésteres de colesterol armazenados no citosol das células dos tecidos estereoideanos.

61 B - Secreção de hormônios esteróides pelo córtex da adrenal Os hormônios esteróides são secretados pelos seus tecidos de origem em resposta a sinais hormonais. Os corticosteróides e os andrógenos são sintetizados em diferentes regiões do córtex de adrenal e são secretados no sangue em resposta a diferentes sinais. 1. Cortisol Sua secreção a partir do córtex da adrenal é controlada pelo hipotálamo, ao qual está ligada a hipófise. Em situações de estresse grave (por exemplo, uma infecção), o hormônio liberador de corticotrofina (CRH), produzido pelo hipotálamo, viaja por uma rede de capilares até o lobo anterior da hipófise, onde induz a produção e a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH, ou corticotrofina). O polipeptídeo ACTH, freqüentemente chamado de Hormônio do Estresse, estimula o córtex adrenal a sintetizar e secretar o glicocorticóide cortisol. O cortisol induz o organismo a responder ao estresse em função de seus efeitos sobre o metabolismo e sobre a resposta inflamatória. Quando os níveis de cortisol aumentam, a liberação de CRH e ACTH é inibida. (O ACTH atua ligando-se a um receptor na membrana plasmática). 2. Aldosterona A excreção desse hormônio a partir da camada externa do córtex da adrenal é induzida pela diminuição da razão Na + /K + no plasma e pelo hormônio angiotensina II. A angiotensina II é produzida a partir da angiotensina I pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II atua via receptores na superfície celular. O efeito primário da aldosterona ocorre nos túbulos renais, onde estimula a captação de sódio e a excreção de potássio. (um efeito da aldosterona é o aumento da pressão sangüínea. Inibidores competitivos da ECA são usados no tratamento da hipertensão dependente de renina). 3. Andrógenos A produção dos andrógenos é feita tanto pela camada interna, quanto pela camada média do córtex da adrenal. Os andrógenos produzidos pela adrenal são poucos ativos, mas nos tecidos periféricos são convertidos em testosterona – um andrógeno muito potente – e em estradiol.

62 C – Secreção de hormônios esteróides pelas gônadas Os testículos e os ovários sintetizam os hormônios necessários para o desenvolvimento físico e para a reprodução. Um único fator liberador hipotalâmico, o hormônio liberador de gonadotrofinas, estimula a hipófise anterior a liberar as glicoproteínas hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH). Assim como o ACTH, o LH e o FSH atuam via receptores específicos na superfície celular. O LH estimula os testículos a produzirem testosterona e os ovários a produzirem estrógenos e progesterona. O FSH regula o crescimento dos folículos ovarianos e estimula a espermatogênese nos testículos. (a presença de LH é necessária para o efeito máximo do FSH nas gônadas masculinas e femininas.) D – Mecanismo de ação dos hormônios esteróides Cada esteróide difunde através da membrana plasmática de suas células-alvo e liga-se a um receptor específico citosólico ou nuclear. No núcleo, o complexo receptor–ligante, em associação com proteínas co-ativadoras, liga- se a seqüências reguladoras de DNA, causando a ativação do promotor e o aumento da transcrição de genes-alvo. O complexo hormônio–receptor pode também inibir a transcrição em associação com co-receptores.


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