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Efetividade e Segurança dos Anorexígenos Tratamento da obesidade na perspectiva da Saúde Pública Francisco José Roma Paumgartten Escola Nacional de Saúde.

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1 Efetividade e Segurança dos Anorexígenos Tratamento da obesidade na perspectiva da Saúde Pública Francisco José Roma Paumgartten Escola Nacional de Saúde Pública - FIOCRUZ CEENSP, 30 / Março / 2011

2 Obesidade : Problema de Saúde Pública Excesso de peso / obesidade Prevalência crescente nas últimas décadas Impacto na Saúde Pública Morbidade / mortalidade associadas Custo para o sistema de saúde Prevenção primária secundária Tratamento terciária

3 Índice de Massa Corporal (IMC, BMI) IMC (kg/m 2 ) = [peso (kg)] ÷ [altura (m) x altura (m)] Obeso: IMC > 30,0 Classes IMC: 40,0obesidade mórbida

4 Table 2. Prevalence of Obesity and Overweight for Adults Aged 20 Years or Oldera. Flegal, K. M. et al. JAMA 2010;303: Copyright restrictions may apply.

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7 Obesidade: Co-morbidades (Fator de Risco) Aparecimento / agravamento de doenças crônicas diabetes tipo-2 hipertensão doenças cardiovasculares alguns tipos de câncer mama, cólon, endométrio,... doenças da vesícula síndrome ovário policístico osteoartrite depressão apnéa do sono

8 Obesidade: Mortalidade Excesso e deficits de peso corporal: RR mortalidade Curva IMC vs mortalidade tipo J

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11 Obesidade: Prevenção primária Promoção de hábitos nutricionais saudáveis ( consumo alimentos industrializados) Combate ao sedentarismo

12 Obesidade: Tratamento Objetivo: Prevenir / atenuar morbidades associadas ao excesso de peso Objetivo não é a mera redução de peso. Objetivo não é alcançar o peso ideal.

13 Tratamento da obesidade: Abordagens Diminuir ingestão calórica / Aumentar consumo de energia Dieta / Reeducação alimentar Exercícios físicos Tratamento comportamental Tratamento farmacológico Tratamento cirúrgico (bariátrico)

14 orlistat

15 Tratamento farmacológico: Indicações IMC > 30 kg/m 2 IMC > 27 kg/m 2 + outros FR (diabetes tipo-2, hipertensão, dislipidemia) Pacientes que não responderam ao tratamento com dieta hipocalórica + exercícios Medicamento sempre concomitante com dieta + exercícios Ausência de contra-indicações

16 Anorexígenos: Inibidores do apetite Ação ao nível das sinapses do SNC Efetividade Segurança

17 Anfetaminas 1930s – inibidor do apetite DA, 5-HT e NE na fenda sináptica psicoestimulante: alerta, fadiga, apetite euforia / abuso, dependência surtos psicóticos Efeitos Cardiovasculares hipertensão arritmias, derrames, infarto morte súbita 1960 / 70s – banidas ou drasticamente restritas

18 Fenfluramina (dextrofenflramina) Inibidor do apetite Liberação 5-HT fenda sináptica Agonista potente receptor 5HT 2B – válvula cardíaca Lesão valvular – hipertensão pulmonar retirada do mercado Fen-phen (fenfluramina + phentermina) Benfluorex

19 Rimonabanto Inibidor seletivo receptor canabinóide 1 (CB1) EU - Junho 2006 Brasil – Abril 2007 (Pílula anti-barriga) EUA – FDA não aprovou registro Junho 2007 depressão, idéias suicidas, ansiedade EU- retirou do mercado Sanofi-Aventis suspendeu vendas e estudos clínicos em todos os países

20 Sibutramina Originalmente desenvolvida como fármaco antidepressivo Inibidor da captação de NE e 5HT (em menor grau DA) Não é agonista de receptor 5HT (não produz lesão valvular cardíaca) 1997 – acesso ao mercado substituindo a fenfluramina para tratamento de longa duração da obesidade

21 Efetividade da sibutramina (e outros anorexígenos) Pacientes obesos em tratamento com dieta + exercícios: Medicamento induz - em média - perda de 5-8 % do peso corporal pré-tratamento versus perda de 2-4 % do peso alcançada com placebo. Com a continuidade do tratamento farmacológico por mais de 01 ano há recuperação de parte (aproximadamente ½) do peso perdido nos meses iniciais. A perda de peso obtida com o anorexígeno é totalmente revertida com a interrupção do tratamento farmacológico.

22 Efetividade da sibutramina (e tb de outros anorexígenos) A perda de peso conseguida com o medicamento é modesta. O anorexígeno não ajuda a formar hábito alimentar novo e permanente. Como a obesidade é condição crônica, é provável que, para manter esta perda, o paciente tenha que tomar o medicamento durante muitos anos, ou ao longo de sua vida. Os estudos de eficácia e segurança pré-comercialização limitam-se a 01 ou 02 anos de duração, e a redução da morbidade e mortalidade associada não é avaliada como desfecho de eficácia.

23 Estudo pós-registro de longa duração para avaliar a efetividade e segurança da sibutramina. Estudo SCOUT

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25 Visita Final Sem -6 Dia 1 do Estudo Mês 1 Mês 2 Mês 3 Mês 6 Sem -4 Sem -2 Sem -8 Visitas a cada 3 meses e anualmente Randomização Basal Sibutramina mg ao dia Sibutramina 10 mg ao dia Período de Lead-In de 6 semanas Período de Randomização (Duplo-Cego) (até 6 anos) Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado Período de introdução [Lead-in] cego de 6 semanas durante o qual todos os participantes receberam sibutramina 10 mg/dia pacientes obesos > 55 anos com doença cardiovascular, diabetes tipo-2, ou ambas Lead-in Basal Placebo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)

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28 O benefício esperado da perda de peso (modesta) causada pela sibutramina seria a redução da morbidade / mortalidade associada à obesidade. A sibutramina não foi eficaz em reduzir a morbidade cardiovascular e a mortalidade no SCOUT, na verdade ela aumentou (em 16 %) os riscos de infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos.

29 Tem sido argumentado que o estudo SCOUT investigou uma sub-população vulnerável de pacientes obesos (com diabetes tipo-2, doença cardiovascular, ou ambas) e que a sibutramina poderia ser segura para pacientes que não tivessem essas co-morbidades. Embora o risco seja mais fácil de evidenciar em uma subpopulação com co- morbidades pré-existentes, é plausível pensar que ele também existe para pacientes assintomáticos e com doença cardiovascular ainda não diagnosticada. A obesidade é fator de risco para doença cardiovascular, e na prática clínica é difícil excluir de forma confiável pacientes com doença silenciosa que poderiam estar sob risco com a sibutramina.

30 Entretanto, o argumento decisivo para recomendar a retirada do mercado, em vez de adotar uma estratégia de atenuação do risco (sugerida pela Abbott), foi a indicação clara de que a sibutramina foi ineficaz em reduzir as co-morbidades cardiovasculares associadas à obesidade. Se não há benefício comprovado, não faz sentido estabelecer estratégias de minimização do risco.

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32 Outro argumento que tem sido levantado a favor do uso de anorexígenos em geral, é o de que reduções de peso, ainda que modestas (5-10%), seriam em princípio benéficas para atenuação das co-morbidades relacionadas à obesidade. De fato, vários estudos sugerem que reduções mesmo modestas de peso corporal, alcançadas por meio de dieta e exercícios físicos, tem efeito benéfico em relação a fatores de risco para eventos cardiovasculares, tais como diabetes tipo-2, hipertensão, e dislipidemias.

33 Reduções de peso obtidas com inibidores do apetite, entretanto, não são necessariamente traduzidas em benefícios à saúde à longo prazo. Anorexígenos podem alterar alguns fatores de forma positiva (e.g. reduzir peso, LDL, triglicerídeos) e outros de forma negativa (e.g., aumentar PA). Dieta e exercícios, por outro lado, parecem alterar todos os fatores de forma positiva. A sibutramina, por exemplo, reduziu o peso, mas aumentou a PA e o risco de eventos cardiovasculares no estudo SCOUT.

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37 Anorexígenos registrados no Brasil

38 Anfetamina Mazindol No Brasil, além da sibutramina, há 03 outros anorexígenos em uso: femproporex, anfepramona (ou dietilpropiona) e mazindol. Todos 03 tem efeitos adrenérgicos (e portanto sobre a PA) mais acentuados que o da sibutramina, mas não foram submetidos a estudos a longo prazo como o SCOUT. O femproporex é transformado em anfetamina no organismo e tem alto potencial de abuso e causar dependência.

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42 HDL >1.55 mmol.l -1 LDL <1.30 mmol.l -1 (ótimo) <2.6 mmol.l -1 (ótimo, risco baixo, mas não zero) mmol.l -1 (próximo ao ótimo) Triglycerides <1.69 mmol.l -1 (ideal)

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45 Situação dos anorexígenos comercializados no Brasil. Sibutramina: Reductil® (produto de referência) suspensão das vendas comunicada pela Abbott em Novembro de Genéricos (Medley, Eurofarma) no mercado. Farmácia magistrais responsáveis por grande parte da comercialização.

46 Situação dos anorexígenos comercializados no Brasil. Femproporex (Brazilian diet pill), anfepramona: Brasil maior consumidor/produtor mundial Vendas quase exclusivamente em farmácias magistriais Produto industrializado pouco expressivo

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51 Auguste Renoir Fernando Botero 1932

52 Amodeo Modigliani Fernando Botero 1932

53 José Posadas

54 FIM

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59 Intention to treat (ITT) analysis (sometimes also called intent to treat) is an analysis based on the initial treatment intent, not on the treatment eventually administered. ITT analysis is intended to avoid various misleading artifacts that can arise in intervention research. For example, if people who have a more refractory or serious problem tend to drop out at a higher rate, even a completely ineffective treatment may appear to be providing benefits if one merely compares the condition before and after the treatment for only those who finish the treatment (ignoring those who were enrolled originally, but have since been excluded or dropped out). For the purposes of ITT analysis, everyone who begins the treatment is considered to be part of the trial, whether he or she finishes it or not.


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