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A arte no fígado em crescendo ma non troppo Docente: Prof. Doutor Paulo Oliveira Discentes: Daniela Moreira n.º 29535 Rosélia Lima n.º 28845 Ano letivo.

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1 A arte no fígado em crescendo ma non troppo Docente: Prof. Doutor Paulo Oliveira Discentes: Daniela Moreira n.º Rosélia Lima n.º Ano letivo 2012/2013 Biologia do Desenvolvimento Licenciatura em Biologia Humana

2 Citoquinas/ Fatores de crescimento HGF Conceitos a reter da fase anterior Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização O fígado é o centro de desintoxicação do organismo A regeneração hepática requer a ativação de múltiplas vias Existem vários tipos de células envolvidas no processo Hepatócitos Células precursoras hematopoiéticas Células precursoras hepáticas

3 Histologia Hepática Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Fonte: página visitada a Funções hepáticas 80% células parenquimais Hepatócitos 20% células não- parenquimais Células de Kupffer, células endoteliais, linfócitos e células estreladas

4 Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir? Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Proliferaçã o celular Apoptose A determinação final do tamanho de cada órgão é grandemente coordenada por processos complexos que assentam na regulação do número/tamanho das células. Tumaneng et al, 2012

5 Como é que os órgãos sabem que tamanho devem atingir? Em organismos multicelulares, cada órgão alcança o seu tamanho particular durante a morfogénese, e mantém dinamicamente esse tamanho na vida adulta. No fígado, ocorre mesmo em casos de hepatectomia parcial ou transplante de uma porção de tecido hepático Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização T. Tordjmann, 2011

6 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Quem comanda este processo? Tumaneng et al, 2012 Não se conhece com exatidão como é regulada a manutenção do tamanho dos órgãos, mas recentemente surgiram estudos que elucidaram os cientistas a compreender o fenómeno

7 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização A via Hippo/ MST Centro mediador de sinais do desenvolvimento Descoberta inicialmente em Drosophila Melanogaster Interseta diretamente com diversas cascatas de sinalização Varelas et al, 2012

8 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Mecanismo de atuação da via Hippo /MST Regulação do crescimento por atuação de uma cascata de fosforilação e inativação do YAP Não há transcrição de genes para a proliferação celular Homeostase do crescimento celular Yes- associated protein Halder et al, 2011

9 No fígado… Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização No fígado, a via Hippo é uma das chaves reguladoras do sistema, reprimindo a proliferação dos hepatócitos no estado basal normal, e estimulando-a quando é fisiologicamente necessário. Zhao et al, 2011

10 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização As propriedades da YAP Não se liga diretamente ao DNA Associação ao fator de transcrição Runx Liga-se ao fator de transcrição PPARγ Participa na regulação de stem cells embrionárias Diferenciação de stem cells durante a formação do osso Pluripotência por regulação da sinalização da TGF- β+Smad Inibe a adipogénese Varelas et al, 2012

11 As propriedades da YAP Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Liga-se à família de fatores de transcrição TEAD-TEF Estimulação do desenvolvimento do tubo neural, notocorda e desenvolvimento dos sómitos Indução da transcrição do PAX-3 (formação das cristas neurais) Mediação da proliferação celular Induz a transcrição de genes relacionados com a proliferação celular Induz a transcrição de CTGF ( connective tissue growth factor ) Induz a transcrição do Myc em tecido hepático Varelas et al, 2012

12 As propriedades da YAP Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Protege a p73 de ubiquitinação Associação da YAP a sinais pró-apoptóticos YAP - A proteína bipolar Varelas et al, 2012

13 Carcinoma hepatocelular Hiperplasia massiva Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Genes envolvidos Hippo Salvador Lats 1/2MST 1/2 Mob Cromossoma 14 Cromossoma 2 Cromossoma 3Cromossoma 6 Genes supressores de tumores Ciclina E, Diap1 Tumaneng et al, 2012

14 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Como é regulada a Via Hippo ? Regulação upstream GeneFunção Fat4Caderina Transmembranar Dchs1, Dchs2Caderina Transmembranar Fjx1Kinase Serina/Treonina CD44Recetor transmembranar CKIδ, CKIεCaseína kinase Lix1, Lix1-LAdaptador (função desconhecida) N/AMiosina não- convencional ZDHHC9, ZDHHC14, ZDHHC18DHHC palmitoiltransferase Crb1-3Recetor transmembranar Ex1/FRMD6, Ex2Adaptador proteico Merlin/Nf2Adaptador proteico KibraAdaptador proteico Rassf1-6Adaptador de domínio RA Ajuba, LIMD1, WTIPAdaptador proteico LgI1, LgI2Proteína Scaffold Halder et al, 2012

15 Como é regulada a Via Hippo ? Regulação downstream Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização GeneFunção TEAD1-4Fator de transcrição Tshz1-3Fator de transcrição Meis1-3, Prep1-2Fator de transcrição Halder et al, 2012

16 A via TOR Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TORHepSC Conceitos repescados Funciona como um eixo central de sinalização, ajustando o output metabólico da célula Mecanismo inicialmente estudado em levaduras Estimula a biogénese dos ribossomas e a translação das proteínas Tumaneng et al, 2012

17 Biogénese dos ribossomas A via TOR Conceitos repescados Tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização TOR- Kinase atípica formada por dois complexos, e TORC2. mTOR TORC1 Translação de proteínas Ocupa um papel central na regulação do crescimento celular Inibição da autofagia ATG13

18 A via TOR Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Tumaneng et al, 2012

19 A via TOR Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Reguladores upstream Fatores de cresciment o Níveis energéticos Nutrientes [Oxigénio] Via PI3K- AKT VPS34 Tumaneng et al, 2012

20 Danos no fígado: As duas linhas da frente Hepatócitos As principais células a proliferar e regenerar o fígado; Hepatectomia parcial hiperplasia Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização Células precursoras Lesões severas; Os hepatócitos não conseguem proliferar Rebecca Taub, 2004

21 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

22 Rebecca Taub, 2004 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

23 Varia de acordo com os ritmos circadianos Controlam a proliferação dos Hepatócitos Autonomia e Tempo de Regeneração Pronuncia-se nos primeiros 7-10 dias. Completa-se entre os 3 meses e o primeiro ano. O fígado regenera apenas até 80 a 85% do volume inicial. A regeneração do volume hepático não reflecte necessariamente a recuperação funcional do fígado. P. G. Kele et all, 2012 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

24 Kym N. Lowes et al, 2003 Conceitos Regulação do tamanho dos órgãos Via HippoVia TOR Regeneração hepática Vias de sinalização

25 Your theory is crazy, but not crazy enough to be true.


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