Imunopatologia do HIV/AIDS

Apresentação em tema: "Imunopatologia do HIV/AIDS"— Transcrição da apresentação:

1 Imunopatologia do HIV/AIDS
COMENTARIOS: (No) Ricardo da Silva de Souza Laboratório de Pesquisa em HIV/AIDS

2 Imunopatologia do HIV/AIDS
Características do ciclo biológico do HIV - Entrada - Latencia e reativação - Papel das células dendríticas Mecanismos de destruição linfocitária Mecanismos de reconstituição imune Resposta imune ao HIV COMENTARIOS: (No)

3 A defesa imunológica contra o HIV
-Recapitulando- VÍRUS RESPOSTA IMUNOLÓGICA

4 A defesa imunológica contra o HIV Humoral ou Produção de anticorpos
LINFÓCITO T ANTICORPOS LINFÓCITO B

5 A defesa imunológica contra o HIV
Resposta celular LINFÓCITO T ELIMINAÇÃO DA CÉLULA INFECTADA CÉLULA INFECTADA POR VÍRUS

6 A defesa imunológica contra o HIV DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Resposta celular LINFÓCITO T ATIVAÇÃO DA RESPOSTA CÉLULA PROFISSIONAL DO SISTEMA IMUNOLÓGICO

7 Características do Ciclo Biológico do HIV
Mecanismo de entrada na célula CD4 (Animação- interação célula-vírus)

8 Isolados de tropismo duplo (R5/X4)
Tropismo do HIV por co-receptores Isolados de tropismo duplo (R5/X4) R5 X4 CD4 CCR5 CXCR4 COMENTARIOS: El descubrimiento de los correceptores del VIH ha permitido comprender el tropismo del virus. Los aislados del VIH se clasifican en R5, X4 o R5/X4 según su capacidad para utilizar como correceptor respectivamente la molécula de CCR5, CXCR4 o ambas.

9 Fatores supressores do HIV
Quimiocinas - RANTES - MIP 1/ - SDF-1 - Fractalcina 2. Outros fatores - CAF - IL-16 COMENTARIOS: Numerosos factores que incluyen quimiocinas, interleucinas y factores no completamente caracterizados suprimen la replicación del VIH a distintos niveles: entrada, transcripción ... Las quimiocinas representan el factor supresor más importante del ciclo viral y actúan a nivel del proceso de entrada del virus en la célula.

10 Isolado de tropismo duplo
Tropismo do HIV e Inibição por Quimiocinas Isolado de tropismo duplo (R5/X4) R5 X4 CD4 RANTES/MIP SDF-1 CCR5 CXCR4 COMENTARIOS: La caracterización de los correceptores del VIH ha permitido comprender el mecanismo de bloqueo de las distintas quimiocinas. La molécula de CXCR4 tiene un ligando exclusivo que es la proteína SDF-1. La interacción ligando receptor provoca la endocitosis de CXCR4 impidiendo así la utilización de esta molécula como receptor viral. La molécula de CCR5 interacciona con las quimiocinas RANTES y MIP-1. La unión de estos factores con la molécula de CCR5 bloquea la interacción de la envuelta viral con su correceptor y suprimen la entrada del virus en la célula. Bloqueio com quimiocinas

11 FORMAS MOLECULARES DEL ADN VIRAL
COMENTARIOS: Una vez que se produce la fusión de membranas viral y celular, la cápside viral entra en el citosol liberando el ARN genómico del virus. Mediante la acción del complejo Transcriptasa Inversa se sintetiza una doble hebra de ADN que formará junto con proteínas virales y celulares el complejo de preintegración. Este complejo es transportado al núcleo e integrado en el DNA de la célula. Sin embargo, el proceso de terminación de la transcripción inversa y la integración requiere de activación celular. Si la célula no es activada, el ADN viral permanece no integrado siendo degradado en días por acción de las DNAsas celulares. De hecho el 90% del ADN viral en las células infectadas se encuentra en estado no integrado. Este ADN constituye un reservorio ya que es integrado si se produce activación celular.

12 Ativação Linfocitária e Replicação do HIV
CD4* CD4 LINFÓCITO em REPOUSO - HIV LATENTE - AUSÊNCIA DE REPLICAÇÃO - FALTA DE RECONOCIMIENTO PELO SISTEMA IMUNE LINFÓCITO ATIVADO - INDUÇÃO DE FATORES ATIVADORES - REPLICAÇÃO VIRAL MACIÇA COMENTARIOS: El linfocito CD4 representa un doble nicho ecológico para el VIH: en estadio de reposo linfocitario, el VIH se encuentra integrado sin replicación detectable, en lo que denominamos fase de latencia; en caso de activación linfocitaria se inducen en la célula una serie de factores de transcripción que regulan la expresión de múltiples genes. Algunos de estos factores (NFkB, SEp1) son necesarios para la replicación del VIH e inician la transcripción de su genoma. Una vez que se inicia el proceso de transcripción, en pocas horas se produce una replicación viral masiva que conlleva la destrucción de la célula infectada.

13 Reativação do HIV depende da Reativação
do Linfócito T Integração do HIV Reactivação do HIV COMENTARIOS: Un linfocito en reposo es una célula poco permisiva para el VIH. Sin embargo, la activación mediante citocinas o a través del receptor de la célula T transforma al linfocito en una célula activada que permite la integración del VIH y su reactivación a partir del estado latente.

14 COMENTARIOS: En el curso de la respuesta inmunológica se produce un gran número de citocinas. Sin embargo, no todas actúan induciendo la reactivación del VIH. En la tabla se resume las principales citocinas, sus células productoras y sus dianas.

15 Migração de Linfócitos no Organismo
COMENTARIOS: Los linfocitos se encuentran en un estado constante de recirculación y periódicamente migran a los órganos linfoides para detectar la presencia de antígenos extraños. Los ganglios linfáticos representan el principal reservorio del VIH y el compartimento donde se producen los aspectos más importantes de la patogenia.

16 ESTRUCTURA DE UN GANGLIO LINFATICO
COMENTARIOS: Podemos distinguir anatómica y funcionalmente dos zonas bien diferenciadas en el ganglio: los folículos linfoides o centros germinales donde se acumulan linfocitos B que reconocen antígenos extraños captados por las células foliculares dendríticas (FDC). La zona parafolicular y paracortical donde se encuentran fundamentalmente linfocitos T que entran en contacto con otro tipo de célula presentadora denominada célula dendrítica interdigitante.

17 Imunopatologia do HIV/AIDS
Características do ciclo biológico do HIV - Entrada - Latencia e reativação - Papel das células dendríticas Mecanismos de destruição linfocitária Mecanismos de reconstituição imune Resposta imune ao HIV COMENTARIOS: (No)

18 HIV é levado para o interior do LN pelo DC-SIGN
Peripheral tissues LN DC-SIGN Control Germinal Center DC-SIGN staining HIV CD4 T T cell area COMENTARIOS: Las células dendríticas de la zona parafolicular se encuentran recubiertas de viriones en la parte externa de su membrana. El virus se encuentra ""secuestrado"" por las células dendríticas interdigitadas debido a la presencia en su membrana de una lecitina denominada DC-SIGN. Dendritic Cell HIV gp 120

19 Células Dendríticas e a patogenese do HIV
Aumento da infecção HIV DC-SIGN HIV Dendritic Cell IL-7 Indução da replicação HIV SDF-1 COMENTARIOS: Los datos previamente descritos demuestran que las células dendríticas interdigitadas representan un elemento clave en varios pasos del ciclo biológico del VIH: la molécula de DC-SIGN en su superficie aumenta la infectividad de los viriones situados en su membrana, mientras que la producción de SDF1 condiciona la evolución del tropismo viral al no permitir la propagación de variantes X4. Por último, la producción de IL-7 puede contribuir por una parte a la reactivación del VIH y por otra a mantener el estado de proliferación linfocitaria. Seleção de virus R5

20 Mecanismos de diminuição do número de
Linfócitos T - CD4 1. Por efeito citopático direto do vírus 2. Por destruição imunomediada 3. Indução de apoptose por produtos virais 4. Por ativação crônica e morte celular 5. Por diminuição da produção COMENTARIOS: (No)

21 COMENTARIOS: La célula infectada en la que el VIH replica activamente es destruida por lo que denominamos efecto citopático directo. Esta destrucción es debida a la producción de proteínas tóxicas para la célula que conllevan su muerte.

22 Efeito citopático direto do vírus “IN VITRO”
COMENTARIOS: Microfotografía en la que se muestra la destrucción de linfocitos CD4 en un cultivo in vitro. Efeito citopático direto do vírus “IN VITRO”

23 APOPTOSE Morte celular programada representa um fenomeno
normal em muitos processos biológicos COMENTARIOS: Las proteínas relacionadas en la tabla, se han implicado en la inducción de apoptosis por el VIH sobre células no infectadas.

24 COMENTARIOS: La apoptosis o muerte celular programada representa un fenómeno normal en múltiples procesos biológicos. En concreto, en el desarrollo embrionario la apoptosis juega un papel muy importante en la morfogénesis tisular, permitiendo, por ejemplo, la formación de los dedos a partir del esbozo palmar al destruirse las células situadas a nivel interdigital.

25 PROTEINAS DO HIV IMPLICADAS NA APOPTOSE CELULAR
gp120 Mecanismo de fusão: gp41 Vpr: parada del ciclo celular Tat extracelular Nef? COMENTARIOS: Las proteínas relacionadas en la tabla, se han implicado en la inducción de apoptosis por el VIH sobre células no infectadas.

26 INDUCCION DE APOPTOSIS POR vpr
COMENTARIOS: En el panel central se muestra en rojo células apoptóticas. Estas células han sido activadas a través del TCR en presencia de la proteína VPR. Esta proteína detiene a la célula en la fase G1 de su ciclo e impide su progresión. Este proceso implica la muerte por apoptosis.

27 Mecanismos de diminuição do número de
Linfócitos T - CD4 1. Por efeito citopático direto do vírus 2. Por destruição imunomediada 3. Indução de apoptose por produtos virais 4. Por ativação crônica e morte celular 5. Por diminuição da produção COMENTARIOS: (No)

28 MECANISMOS DE DISMINUCION
DEL NÚMERO DE CD4 4. Por ativação crônica e morte celular - Activación general de CD4 por citocinas (mecanismo inespecífico) - Inducción de apoptosis, anergia * Proteínas virales - Las células CD4 naïf no pasan a memoria * Activación aberrante - La producción de linfocitos memoria no compensa su destrucción. COMENTARIOS: El cuarto mecanismo propuesto de destrucción linfocitaria se basa en la activación crónica del sistema inmunológico. La sobrecarga antigénica que supone la replicación viral persistente conllevaría una activación crónica además de una activación aberrante de linfocitos CD4. Distintos trabajos muestran trastornos en la regulación de la activación inmune, en la inducción de apoptosis, y en la producción de linfocitos memoria.

29 Activação Cronica do SISTEMA IMUNE
COMENTARIOS: En la figura se resume la homeostasis normal del sistema inmune. Los timocitos experimentan un doble proceso de selección positiva y negativa. Los linfocitos maduros que salen del timo se consideran células naïve que tras el contacto con su antígeno específico se transforman en células efectoras. La mayor proporción de estas células muere a los pocos días una vez realizada su función. Una proporción de las mismas se transforma en linfocitos memoria de vida larga. En el contexto de una sobrecarga antigénica extrema el sistema sufre un estrés en estos procesos. Esto se traduce en un aumento de la destrucción celular, la entrada de un número mayor de células en fase de diferenciación y en cierto momento a un "agotamiento" de la homeostasis normal de sistema inmune. Trapping in lymph nodes

30 COMENTARIOS: El desarrollo del SIDA supone un largo proceso en el que el sistema inmune fracasa progresivamente en el control del VIH. La replicación viral crónica del VIH es parcialmente controlada por el sistema inmune, pero debido a los mecanismos mencionados se producen alteraciones en su funcionamiento: trastornos de la homeostasis linfocitaria, agujeros en el repertorio, inducción de apoptosis. Todo ello conlleva una destrucción progresiva tanto cuantitativa como cualitativa de la respuesta inmunológica.

31 Mecanismos de diminuição do número de
Linfócitos T - CD4 1. Por efeito citopático direto do vírus 2. Por destruição imunomediada 3. Indução de apoptose por produtos virais 4. Por ativação crônica e morte celular 5. Por diminuição da produção COMENTARIOS: (No)

32 COMENTARIOS: Otros dos mecanismos que contribuyen a la linfopenia CD4 son la disminución en la producción y el secuestro de los mismos en órganos periféricos. En la tabla se enumeran los datos que soportan estas hipótesis.

33 Pantaleo et al. 1998 Reconstituição Imunológica é Possível ??
COMENTARIOS: La reconstitución inmune es mayor y llega a alcanzar niveles normales de CD4 cuando los pacientes son tratados precozmente. Pantaleo et al. 1998

34 MECANISMOS DE LINFOCITOPENIA CD4
COMENTARIOS: Se resumen los distintos mecanismos de linfocitopenia CD4.

35 FIM Segunda Parte Perguntas
COMENTARIOS: (No)