Seminário CONEP Brasilia, 21 de agosto de 2009 Dirceu B. Greco Professor Titular Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Acesso ao produto.

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1 Seminário CONEP Brasilia, 21 de agosto de 2009 Dirceu B. Greco Professor Titular Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina Acesso ao produto da pesquisa e a utilizaçao de placebo Histórico, pressões e perspectivas

2 É tica principialista I. Respeito pela pessoa: a) Autonomia: consentimento livre e esclarecido; b) Proteção dos vulneráveis. II. Benevolência: Maximizar os benefícios e minimizar malefícios. O delineamento da pesquisa deve ser adequado com pesquisadores competentes capazes tamb é m de proteger o bem estar dos participantes. III. Não malevolência: Os danos previsíveis deverão ser evitados. IV. Justiça e equidade: Obrigação ética de tratar toda e qualquer pessoa de acordo com o que é ético, relevante e apropriado. Refere-se especialmente à justiça distributiva, com distribuição igualitária dos riscos e benefícios na participação na pesquisa. D. Greco -UFMG

3 CRONOLOGIA DAS DIRETRIZES RELACIONADAS COM PESQUISAS BIOMÉDICAS Ano Documento Origem 1947 Código de Nuremberg Tribunal de Guerra 1948 Declaração Universal dos Direitos Humanos Nações Unidas 1964 Declaração de Helsinque Associação Médica Mundial. 1975 Relatório Belmont DHHS - EUA D. Greco

4 CRONOLOGIA DAS DIRETRIZES RELACIONADAS COM PESQUISAS BIOMÉDICAS Ano Documento Origem 1964 Declaração de Helsinque Associação Médica Mundial 1988 Resolução 01/88 Conselho Nac. de Saúde 1993 Diretrizes éticas internacionais sobre pesquisa envolvendo seres humanos CIOMS/OMS 1996 Resolução 196/96 Conselho Nac. de Saúde 2005 Declaração Universal sobre Bioética e Direitos Humanos UNESCO Considerando que todos os seres humanos, sem distinção, devem se beneficiar dos mesmos elevados padrões éticos na medicina e nas pesquisas em ciências da vida.

5 AS NORMAS ÉTICAS BRASILEIRAS PARA PESQUISA BIOMÉDICA Equidade

6 Resoluções do Conselho Nacional de Saúde 1988: Resolução CNS 01/88: 1996: Resolução CNS 196/96: Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas envolvendo Seres Humanos, 1999: Resolução CNS 292/99: normas específicas para protocolos de pesquisa com cooperação estrangeira, mantendo o requisito de aprovação final pela CONEP, após aprovação do CEP 2000:Resolução CNS 301/00: Posicionamento do CNS e CONEP contrário a modificações da Declaração de Helsinque que diminuam os direitos dos voluntários.

7 RESOLUÇÃO 196/96 do Conselho Nacional de Saúde EQUIDADE III.3 –A pesquisa em qualquer área do conhecimento, envolvendo seres humanos deverá observar as seguintes exigências: p) Assegurar aos sujeitos da pesquisa os benefícios resultantes do projeto, seja em termos de retorno social, acesso aos procedimentos, produtos ou agentes da pesquisa; Helsinque parágrafo 19 – Pesquisa médica só se justifica se houver perspectiva razoável que as populações com quais a pesquisa é desenvolvida serão beneficiadas pelos resultados da pesquisa

8 Código de Ética Médica 1988 Capítulo XII–Pesquisa Médica (artigos 122 a 130) – É vedado ao médico: 123: Realizar pesquisa em ser humano, sem que este tenha dado consentimento por escrito, após devidamente esclarecido, sobre a natureza e conseqüências da pesquisa; 126: Obter vantagens pessoais, ter qualquer interesse comercial ou renunciar à sua independência profissional em relação a financiadores de pesquisa médica da qual participe; 127: Realizar pesquisa médica sem submeter o protocolo à aprovação e acompanhamento de comissão isenta de qualquer dependência em relação ao pesquisador; 129: Executar ou participar de pesquisa médica em que haja necessidade de suspender ou deixar de usar terapêutica consagrada e, com isso, prejudicar o paciente.

9 As pressões sobre as diretrizes internacionais

10 Histórico das tentativas recentes de modificação da Declaração de Helsinque Outubro 1997: Placebo para grávidas HIV+ NEJM (Lurie, Wolfe); editorial M.Angell Fevereiro 1999: - disponibilizada oficiosamente proposta de modificação da DH, que diminui os requisitos éticos; Setembro 1999 - após pressões internacionais a Associação Médica Mundial (AMM) descarta a proposta de 1999, amplia a discussão internacional e adia a decisão de modificação para a 52ª Assembléia (Edimburgo 2000).

11 RESOLUÇÃO CNS Nº 301 16 DE MARÇO DE 2000. Placebo RESOLVE: 1 - Que se mantenha inalterado o Item II.3 da referida Declaração de Helsinque: Em qualquer estudo médico, a todos os pacientes, incluindo àqueles do grupo controle, se houver, deverá ser assegurado o melhor tratamento diagnóstico ou terapêutico comprovado. 2 - Manifestar-se contrariamente às alterações propostas, sobretudo a referente ao uso de placebo diante da existência de métodos diagnósticos e terapêuticos comprovados. 3 - Instar à Associação Médica Brasileira que este posicionamento seja remetido com a presteza necessária aos organizadores da Assembléia Geral da Associação Médica Mundial.

12 Declaração de Helsinque (2000) Item 19 - Pesquisa médica só se justifica se houver perspectiva razoável que as populações com quais a pesquisa é desenvolvida serão beneficiadas pelos resultados da pesquisa Item 29 - Os benefícios, riscos, dificuldades e efetividade de um novo método devem ser testados comparando-os com os melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais. Isto não exclui o uso de placebo ou nenhum tratamento em estudos onde não existam métodos provados de profilaxia, diagnóstico ou tratamento. Item 30 - No final do estudo, todos os pacientes participantes devem ter assegurados o acesso aos melhores métodos comprovados profiláticos, diagnósticos e terapêuticos identificados pelo estudo.

13 Declaração de Helsinque Nota de Esclarecimento sobre ensaios controlados por placebo A Associação Médica Mundial está preocupada com as diversas interpretações e possível confusão em relação a este parágrafo da Declaração de Helsinque (2000). Assim ela reafirma sua posição para que extrema cautela seja tomada quando se fizer uso de ensaio clínico controlado por placebo e que, em geral, esta metodologia deve ser utilizada somente na ausência de terapia comprovada. Entretanto, ensaio controlado por placebo pode ser eticamente aceitável, mesmo que exista terapia comprovada, nas seguintes circunstâncias: - Quando por razões metodológicas cientificamente sólidas e seguras seu uso for necessário para determinar a eficácia ou a segurança de um método terapêutico, diagnóstico ou profilático OU - Quando o método terapêutico, diagnóstico ou profilático está sendo avaliado para uma afecção simples e os pacientes que receberem o placebo não estarão sujeitos a qualquer risco adicional de dano sério ou irreversível.

14 Reunião do Conselho da Associação Médica Mundial Acesso pós-estudo 167a. Sessão do Conselho, 13-15 de Maio de 2004 Nesta reunião o Conselho decidiu que não seriam feitas modificações no Item 30 da Declaraçao que diz: No final do estudo, todos os pacientes participantes devem ter assegurados o acesso aos melhores métodos comprovados profiláticos, diagnósticos e terapêuticos identificados pelo estudo. Mas que uma Nota de Esclarecimento seja publicada com o seguinte conteúdo A AMM reafirma sua posição que é necessário identificar durante o processo do estudo o acesso pós-ensaio para os voluntários aos procedimentos terapêuticos, profiláticos ou diagnósticos indentificados como benéficos ou acesso a outros cuidados apropriados. O acesso pós-ensaio ou a outros cuidados devem estar descritos no protocolo do estudo para que o comitê de ética possa avaliá-los durante a avaliação do protocolo.

15 Ainda é possível piorar?!

16 Proposta do FDA de retirar a Declaração de Helsinque para o registro de novos medicamentos (Set. 2004) Resumo: O FDA está propondo revisar suas diretrizes relacionadas à aceitação de estudos realizados fora dos EUA e não conduzidos sob uma IND ( Investigational New Drug), como base para uma IND ou como aplicação para comercialização de um medicamento ou produto biológico. Estamos propondo substituir o requisito que estes estudos sejam conduzidos de acordo com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsinque pelo requisito que sejam conduzidos de acordo com as boas normas clínicas (GCP), incluindo avaliação e aprovação por um comitê de ética em pesquisa independente. Esta nova proposta tem a intenção de atualizar os padrões de aceitação de estudos realizados fora dos EUA (não IND) e de assegurar a qualidade e a integridade dos dados obtidos de tais estudos.

17 Lurie, P, Greco, DB. US Exceptionalim comes to research ethics Volume 365:1117-1119, 26 March, 2005 See editorial pg 1111 The FDA defends the use of placebos in studies of treatable life-threatening conditions in developing countries 13 and fears that the Declaration of Helsinki precludes such trials. The Department of Health and Human Services and the FDA have also argued forcefully against the requirement in the Declaration of Helsinki that effective drugs be provided to all study participants at the conclusion of the research. 11 This requirement is particularly critical in developing countries, where, due to poverty, those in the active study arm might see their drugs abruptly discontinued and those in the control group might be denied the benefits of the very therapies whose efficacy they have just helped prove. (pg 1117) 21

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19 Nature on FDA decision But if the FDA jettisons Helsinki, the critical underpinning for such efforts, it risks sending a message that ethical considerations are expendable when research subjects live half a world away

20 A POSIÇÃO BRASILEIRA Equidade

21 Declaração de Helsinque Proposta da AMM aprovada na Assembléia Geral em 18 de outubro de 2008 (Seoul, Coréia do Sul) e a posição brasileira ItemProposta aprovada em 2008Proposta brasileira defendida pela AMB e pelo CFM na Assembléia Geral da AMM – Seoul, 18 de outubro de 2008 Uso de placebo 32 O uso de placebo é aceitável em pesquisas quando não existe tratamento comprovado atual; ou quando, por razões metodológicas convincentes e cientificamente sólidas o uso do placebo for necessário para determinar a eficiência ou segurança de uma intervenção; e o paciente que o recebe não estará sujeito a qualquer risco sério ou dano irreversível. Os benefícios, riscos, ônus e efetividade de um novo método deve ser testado em comparação aos melhores cuidados comprovados, exceto na seguinte circunstância: - O uso do placebo ou nenhum tratamento, é aceitável em estudos onde não existe um método eficaz comprovado;

22 Acesso a cuidados médicos 14. Na conclusão da pesquisa, os pacientes voluntários participantes do estudo devem ser informados sobre os resultados e têm o direito a compartilhar qualquer benefício que dela resulte, por exemplo, o acesso a intervenções identificadas como benéficas ou outros cuidados apropriados e benefícios.. Todos os pacientes que entram em um estudo devem ter assegurados acesso aos melhores métodos provados profiláticos, diagnósticos e terapêuticos identificados pelo estudo. Antes do inicio do ensaio, todos os responsáveis pela pesquisa devem concordar através de processos participatórios nos mecanismos para prover e sustentar tais cuidados e tratamentos. Declaração de Helsinque Proposta da AMM aprovada na Assembléia Geral em 18 de outubro de 2008 (Seoul, Coréia do Sul) e a posição brasileira ItemProposta aprovada em 2008Proposta brasileira defendida pela AMB e pelo CFM na Assembléia Geral da AMM – Seoul, 18 de outubro de 2008

23 RESOLUÇÃO CNS Nº 404 1º DE AGOSTO DE 2008. Propor a retirada das notas de esclarecimento dos itens relacionados com cuidados de saúde a serem disponibilizados aos voluntários e ao uso de placebo, uma vez que elas restringem os direitos dos voluntários à assistência à saúde, mantendo os seguintes textos da versão 2000 da Declaração de Helsinque: a) Sobre o acesso aos cuidados de saúde: No final do estudo, todos os pacientes participantes devem ter assegurados o acesso aos melhores métodos comprovados profiláticos, diagnósticos e terapêuticos identificados pelo estudo; b) Utilização de placebo: Os benefícios, riscos, dificuldades e efetividade de um novo método devem ser testados comparando-os com os melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais. Isto não exclui o uso de placebo ou nenhum tratamento em estudos onde não existam métodos provados de profilaxia, diagnóstico ou tratamento. Que seja expandida a discussão sobre acesso a cuidados de saúde e aos produtos que se mostrem eficazes para todos que deles necessitem.

24 RESOLUÇÃO CFM Nº 1.885 23 DE OUTUBRO DE 2008 DOU 27.10.2008 É vedado ao médico participar de pesquisa envolvendo seres humanos utilizando placebo, quando houver tratamento disponível eficaz já conhecido. CONSIDERANDO o decidido em sessão plenária de 23 de outubro de 2008, resolve: Art. 1º É vedado ao médico vínculo de qualquer natureza com pesquisas médicas envolvendo seres humanos, que utilizem placebo em seus experimentos, quando houver tratamento eficaz e efetivo para a doença pesquisada. Art. 2º Esta resolução entra em vigor na data de sua publicação, revogando-se as disposições em contrário.

25 Argumentos contra o duplo standard O acesso aos melhores métodos comprovados nos ensaios clínicos:. Trata as pessoas como iguais (justiça distributiva). Evita que mais dano seja imposto a pessoas já vulneráveis (em países também vulneráveis). E mesmo o custo de prover tratamento para aqueles que necessitem nunca foi seriamente avaliado Pode ser ainda argumentado que a disponibilização dos melhores métodos de tratamento no ensaio clínico pode ajudar aumentar a pressão para melhorar os padrões de acesso a cuidados de saúde. D. Greco – Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

26 UNAIDS 2007 CURRENT ETHICAL GUIDELINES Ethical Considerations in biomedical HIV Preventive trials Guidance Point 15: Control Groups Recipients in both the control arm and the intervention arm should receive all established effective HIV prevention risk reduction measures. The use of a placebo arm is ethically accepted in a biomedical HIV prevention trial only when there is no HIV prevention modality of the type being studied that has been shown to be effective in comparable populations.

27 Norberto Bobbio Fundamentos dos Direitos Humanos, 1964..o problema mais grave dos nossos tempos, em relação aos direitos humanos, não é estabelecer seus fundamentos mas protegê-los. 25

28 Conclusões, perspectivas e Desafios 40

29 PESQUISA COM SERES HUMANOS UM SÓ PADRÃO ÉTICO PARA TODOS Conclusões I 1.Pesquisa com seres humanos é necessária para o desenvolvimento de medicamentos e vacinas eficazes; 2.As pesquisas devem ser relevantes e seus resultados aplicáveis (equidade e justiça) e sustentáveis; 3.As pesquisas deverão ser cientifica e eticamente adequadas; 4.Se os padrões éticos forem diminuídos será muito difícil sua recuperação futura. Será necessário que os padrões éticos sejam internacionalmente aplicáveis; D. Greco

30 PESQUISA COM SERES HUMANOS UM SÓ PADRÃO ÉTICO PARA TODOS Conclusões II 5. Existe realmente a necessidade de melhores métodos preventivos, de medicamentos e vacinas mais eficazes e acessíveis; 6. Entretanto, a verdadeira urgência é para que todos tenham acesso (Preços adequados, transferência de tecnologia, produção local) ao que se mostrar eficaz, enquanto os ensaios clínicos podem e devem ser realizados em comunidades/países com menor vulnerabilidade.

31 PERSPECTIVA Utilizar o aparente sucesso da implantação de normas claras e justas para a realização de pesquisas na tarefa mais difícil de aplicação prática dos seus resultados.

32 DESAFIOS DA PESQUISA EM PAÍSES EM DESENVOLVIMENTO Necessidades Informação e educação Vontade política em contextos de recursos escassos Ambiente social adequado Ação Baixo custo, pouco controverso Caro, há outras prioridades Necessita modificações globais para diminuir as obscenas disparidades; raramente discutido

33 Thucydites (Guerra do Peloponeso) A Justiça só será alcançada quando aqueles que não são injustiçados se sentirem tão indignados quanto aqueles que são. José Marti Meu país é a humanidade Eu acredito que: A Justiça prevalecerá quando aqueles afetados e indignados pela injustiça forem capazes de participar da (ou se emanciparem para a) luta por seus direitos, SEM FRONTEIRAS. Encerro com duas citações