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Universidade Paulista - UNIP Sorocaba Curso : Farmácia e Bioquímica Disciplina: Fundamentos de Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos e Cosméticos.

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1 Universidade Paulista - UNIP Sorocaba Curso : Farmácia e Bioquímica Disciplina: Fundamentos de Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos e Cosméticos Professora : Mônica Prestes Silva Ano: 2010

2 Controle de Qualidade Físico - Químico Objetivo: Avaliar as características físico – químicas de materiais (matéria-prima, material de embalagem, produto semi-acabado e produto acabado). Métodos de identificação: Ensaios organolépticos : Ensaios organolépticos : Avaliar características de um produto Ex.: cor, odor, sabor ( ind. de alimentos), tato, etc. Ensaios Físicos: Ensaios Físicos: Detectar uma ou mais características de um produto Ex.: pH, umidade, dureza, teste de dissolução, etc

3 Controle de Qualidade Físico - Químico Métodos instrumentais: espectrofotômetro e cromatógrafo (Métodos de quantificação e qualificação) Ensaios Químicos: Ensaios Químicos: utilizados para Qualificar ou Quantificar uma substância ou componentes de uma mistura Ex.: Reações colorimétricas e de precipitação

4 Segurança no laboratório Físico-Químico: - Jamais pipetar com a boca solventes ou reagentes voláteis, tóxicos ou que apresentem qualquer risco para a segurança. Usar sempre um pipetador. - Utilizar sempre uma capela ou fluxo para manusear estes materiais. - Lavar as mãos ao final dos procedimentos de laboratório e remover todo o equipamento de proteção incluindo luvas e aventais. - Nunca consumir alimentos e bebidas no laboratório.

5 - Utilização de Equipamentos de proteção individual (Jaleco, óculos de proteção, sapato de segurança). -Armazenagem de produtos químicos /incompatibilidade de produtos químicos. Rotulagem e simbologias de risco. -Todos os frascos contendo soluções ou reagentes devem ser rotulados com : nome do produto, a data de preparação, validade e responsável pela solução. Quando necessário adicionar informações sobre o risco, perigo e condições de segurança em seu manuseio.

6 -Diamante de Hommel : Amarelo - Reatividade (Reactivity) Branco - Informação de um perigo especial Vermelho: Inflamável Azul: risco a saúde Números altos: Alto risco Números baixos: Baixo risco W cortado: Pode explodir em contato com água - Um lava-olhos e um chuveiro de emergência devem estar acessíveis nos laboratórios onde reagentes perigosos para a pele e os olhos são usados.

7 Controle de Qualidade Microbiológico O monitoramento microbiológico é um requisito de BPF e é fundamental para a manutenção da qualidade do produto e do processo. - Nos últimos anos, a Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA), tem atuado mais próxima às empresas produtoras, incluindo indústrias e farmácias de manipulação, e exigido o cumprimento às regulamentações técnicas estabelecidas e procedimentos documentados do processo de fabricação garantindo a qualidade final do produto.

8 Controle de Qualidade Microbiológico -A qualidade microbiológica de medicamentos, cosméticos e fitoterápicos é definida por padrões microbianos descritos em compêndios oficiais e normas regulamentadoras. Conceitos Produtos Não estéreis: Sólidos: Comprimidos, Drágeas, Cápsulas, Granulados, Pós,... Semi-Sólidos: Cremes, Pomadas, Gels, Unguentos Líquidos: Xaropes, Soluções, Suspensões Produtos estéreis: ausência total de microrganismos ou partículas sólidas. Por isso, eles requerem procedimentos mais rigorosos. Os estéreis mais comuns são os injetáveis e os colírios

9 Esterilização: processo de destruição ou remoção de todas as formas de vida microscópica de um objeto. Um objeto estéril, no sentido microbiológico, está completamente livre de microrganismos vivos. Este termo refere-se à ausência total ou à destruição de todos os microrganismos. Desinfetante: é um agente, normalmente químico, que mata as formas vegetativas, mas não necessariamente, as formas esporuladas, de microrganismos patogênicos. O termo normalmente refere-se às substâncias utilizadas em objetos inanimados. Anti-séptico: é uma substância que previne o crescimento ou ação de microrganismos, pela destruição dos mesmos ou pela inibição de seu crescimento ou atividade. Usualmente está associado com substâncias aplicadas ao corpo do homem. - Lista de principais sanitizantes - livro

10 -O laboratório de Microbiologia deve possuir: -Área adequada para ensaios microbiológicos e para lavagem / esterilização / desinfecção de materiais -Documentos / POP para os ensaios microbiológicos e registros : - Procedimentos para a coleta e manuseio de amostras - Programa de limpeza do laboratório de microbiologia - Monitoramento ambiental - Procedimentos para preparação dos meios de cultura - Registros - Meio de cultura identificado com nome, número de lote e data de validade.

11 -Procedimento para realização das análises microbiológicas / Metodologias analíticas - Para identificação de reagentes, meios de cultura e diluentes - Nome, concentração, validade, armazenamento recomendados, data de preparação, nome do responsável pela preparação -Fontes reconhecidas na aquisição das culturas de referência com certificados. - Estoques de referência para testes de avaliação das cepas. Controle de Qualidade Microbiológico

12 Acondicionamento de materiais no laboratório Microbiológico: Após serem lavados e secos, os utensílios do laboratório microbiológico devem ser embalados em papel Kraft para depois serem esterilizados. Ex.: pipeta, placas de petri, Ex.: pipeta, placas de petri, espátulas, bastão de vidro Os balões volumétricos devem ser tampados com bucha ( boneca) e cobertos com papel Kraft

13 Esterilização: - Materiais como placas, pipetas ponteiras, tubos de ensaio, frascos deverão ser esterilizados antes do uso. -Métodos utilizados:- por calor seco em estufa (170°C/2h) ou calor úmido em autoclave (121°C/30 minutos); Principais Ensaios laboratoriais: - Contagem total de microrganismos aeróbios - Contagem total de fungos e leveduras - Pesquisa de microorganismos patogênicos - Teste de eficácia de conservantes ou teste de desafio (challenge test) – avalia a eficácia do sistema conservante necessária para a proteção satisfatória do produto. - Endotoxina bacteriana – Pirogênio ( produtos estéreis)

14 Contaminação Microbiológica A contaminação microbiana de produtos farmacêuticos, cosméticos e fitoterápicos pode ser proveniente de várias origens devido à complexidade dos processos de produção. Principais fatores de contaminação em produtos farmacêuticos e cosméticos: 1) Pessoal - Os indivíduos, carregam consigo uma grande variedade de microrganismos - Estes mantém contato direto com as matérias primas, produtos intermediários e acabado,havendo o risco de contaminação.

15 Mas como esses microrganismos conseguem chegar até os produtos farmacêuticos ??? Tudo começa quando a gente pega a condução para chegar ao trabalho..... LOTAÇÃO

16 Quando chegamos ao trabalho nós:

17 Caso não exista um rigoroso controle, estes microrganismos podem chegar até a área produtiva e causar contaminação microbiológica nos produtos Como PREVENIR a contaminação através do PESSOAL /OPERADORES ?? Existem várias maneiras de prevenir ou reduzir a população microbiana existente em áreas produtivas, tais como: -Treinamento em BPF -Uso correto de uniforme e EPIs; -Higiene e assepsia das mãos de maneira correta

18 LAVE SUAS MÃOS COM SABONETE ATÉ OS COTOVELOS, EM SEGUIDA PASSAR ALCOOL-GEL NAS MÃOS. AQUELES QUE UTILIZAM LUVAS, SOMENTE NAS LUVAS COMO LAVAR AS MÃOS ?

19

20 UNIFORME BRANCO, LIMPO Material que não libere fibras SAPATO LIMPO BARBEADO PROTETOR AURICULAR E MÁSCARA TOUCA LIMPA E COLOCADA ADEQUADAMENTE Cobrindo as orelhas USO CORRETO DE UNIFORME E EPI

21 ANTES E APÓS ALGUMA TAREFA E APÓS USAR O BANHEIRO, LAVAR AS MÃOS COM SABÃO ATÉ O COTOVELO MANTENHA SEMPRE AS UNHAS APARADAS, LIMPAS E SEM ESMALTE. PROTEJA SEMPRE OS FERIMENTOS, PRINCIPALMENTE OS DAS MÃOS. NÃO USE JÓIAS/ BIJOUTERIAS E PRINCIPALMENTE MAQUIAGEM AO ENTRAR NA FÁBRICA

22 A contaminação derivada dos operadores é normalmente significante. Durante atividades normais a perda da pele é da ordem de 10 4 por minuto. Os contaminantes por elas transportados são micrococos não patogênicos e estafilococos. Salmonella e Escherichia coli podem estar associados dependendo dos hábitos de higiene dos operadores.

23 2) Instalações / Equipamentos -Instalações com umidade elevada apresentam maior crescimento de fungos e bactérias. -Instalações empoeiradas podem propiciar crescimento de microorganismos - Material de construção : revestimento de paredes, pisos, forros e outros componentes não podem ser porosos nem gerar partículas, devendo apresentar superfícies lisas, isentas de saliências e reentrâncias -Equipamentos / Limpeza das áreas; Almoxarifado: Condições adequadas de estocagem ( T e U, pallets, recipientes com tampas, áreas segregadas) Contaminação Microbiológica

24 Onde encontrá-los? MÁQUINA SUJA MÃOS SUJAS BARBA E UNHA CHÃO SUJO UNIFORME SUJO

25 Limites de aceitação -Os limites de aceitação de contaminantes de ambientes, são estabelecidos conforme o grau de risco e da suscetibilidade a contaminação de cada produto e por cada empresa. -Prevenção de contaminação das Instalações /Equipamentos A redução de contaminação pode ser obtida por meio de: paredes, tetos, cantos arredondados entre os pisos (facilidade de limpeza), laváveis e impermeáveis, resistentes a erosão e aos agentes de limpeza e desinfecção. -Práticas de limpeza e sanitização validadas e estabelecidas em POP.

26 ÁGUA Água geralmente é utilizada como matéria prima, sendo o maior componente nas preparações farmacêuticas e, portanto, também pode vir a ser uma importante fonte de contaminação. -Deve ser tratada para diminuir a chance de contaminação dos produtos -Os parâmetros microbiológicos da água devem ser mais rígidos do que os parâmetros estabelecidos para os produtos.

27 Limites de aceitação: Água de processo - Monografias farmacopeicas preconizam como limite máximo 100 UFC/ml para microrganismos totais aeróbios e ausência de patógenos como P. aeroginosa, coliformes totais e fecais em 100 mL de amostra ( Farmacopeia Brasileira 1988) -Prevenção de contaminação -A qualidade da água na Indústria deve ser assegurada através de protocolos de validação, instalação, operação e desempenho. - O sistema deve ser sanitizado para prevenir a formação de biofilmes (estrutura complexa que consiste de diversas microcolônias, aderidos em superfícies diversas), estabelecidos em procedimentos validados

28 Matérias-primas (Insumos) e Material de embalagem Condições favoráveis de crescimento ( Insumos) a)Nutrientes: Os produtos com composição complexa como medicamentos e cosméticos constituem fonte rica em nutrientes para o crescimento de microrganismos. b) Atividade de água c) MP com baixo teor de água, assim como óleos, ceras e parafinas apresentam baixo risco de contaminação microbiana.

29 Matérias-primas de origem natural, como gomas, açúcares, gelatina, hormônios, talco, sílica e proteínas apresentam alta susceptibilidade de apresentarem problemas de contaminação - Manipulação de matérias primas a)Matérias - primas são fracionadas pelas empresas fornecedoras para atender pedidos com quantidades específicas. b) Deficiência durante o processo de amostragem

30 Material de embalagem Podem ser importante fonte de contaminação - Frascos de vidro: previamente esterilizados - Plásticos : empregados nos colírios e parenterais de grande volume. Processo de moldagem a elevadas temperaturas, deve conduzir a sua obtenção já estéreis. Prevenção de contaminação -A utilização de insumos e embalagens de fornecedores qualificados, que comprovem documentalmente a realização do controle microbiológico dos seus produtos, desde a produção, acondicionamento, transporte e entrega, através de análises microbiológicas para controle dos pontos críticos e do insumo entregue;

31 AR -Sistemas HEPA - Utilização de filtros para diminuir o número de partículas viáveis na área de fabricação. Prevenção de contaminação Toda as áreas produtivas, contemplando o ar ambiente, as mãos dos profissionais e as superfícies de equipamentos e utensílios podem e devem ser monitoradas através de amostragens e análises periódicas. - Com uma matéria-prima confiável, área produtiva adequada, pessoal competente e dedicado, processo validado e a qualidade da água de assegurada, as chances de se ter contaminação sob controle se conclui no controle microbiológico dos lotes do produto acabado.

32 Toda as áreas produtivas, contemplando o ar ambiente, as mãos dos profissionais e as superfícies de equipamentos e utensílios podem e devem ser monitoradas através de amostragens e análises periódicas. - Com uma matéria-prima confiável, área produtiva adequada, pessoal competente e dedicado, processo validado e a qualidade da água de assegurada, as chances de se ter contaminação sob controle se conclui no controle microbiológico dos lotes do produto acabado.

33 Segurança no laboratório Microbiológico: -Culturas de mo devem ser manuseadas cuidadosamente por meio de técnicas assépticas ( Bico de bunsen ou fluxo laminar). -Usar pipetadores ou peras de borracha – Jamais pipetar com a boca. -Analistas: lavar as mãos antes e após realização das análises - Culturas e materiais contaminados devem ser autoclavados por, no mín, 30 minutos a 121 graus Celsius.

34 - Em caso de quebra de tubos ou placas contendo microrganismos vivos, aplicar solução germicida e remover os vidros com luvas de proteção. - Manter frascos com álcool longe de Bico de Bunsen - Utilização de EPI - Todos os instrumentos de trabalho devem ter sido esterilizados ( placas, pipetas, balões volumétricos, tubos) -Alças de inoculação devem ser flambadas até o rubro antes de cada uso - Ao terminar o trabalho, desinfetar a superfície utilizada - Não fumar, comer ou beber dentro do laboratório

35 Limites Microbiológicos recomendados a)Produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfume Subgrupos dos produtos cosméticos e local de aplicação, de acordo com a Resolução 481/ 99 - ANVISA SubgrupoÁrea de aplicação – Produto acabado Tipo I - Produtos para uso infantil - Produtos para área dos olhos - Produtos que entram em contato com mucosas Tipo IIDemais produtos susceptíveis à contaminação microbiológica

36 Grupo I Contagem de microorganismos mesófilos totais aeróbios, não mais que 10 2 UFC/g ou ml Limite máximo: 5 x 10 2 UFC/g ou ml Ausência de Pseudomonas aeruginosa em 1g ou 1mL; Ausência de Staphylococcus aureus em 1g ou 1mL; Ausência de Coliformes totais e fecais em 1g ou 1mL; Ausência de Clostrídios sulfito redutores em 1g (exclusivamente para talcos). Grupo II Contagem de microorganismos mesófilos totais aeróbios, não mais que 10 3 UFC/g ou ml; Limite máximo: 5 x 10 3 UFC/g ou mL Ausência de Pseudomonas aeruginosa em 1g ou 1mL; Ausência de Staphylococcus aureus em 1g ou 1mL; Ausência de Coliformes totais e fecais em 1g ou 1mL; Ausência de Clostrídios sulfito redutores em 1g (exclusivamente para talcos).

37 Limites microbiológicos recomendados para matéria - prima Origem Natural Origem Natural ( vegetal, mineral, animal) Máximo 500 UFC/g ou mL para mo mesófilos aeróbios totais Origem sintética Máximo 500 UFC/g ou mL para mo mesófilos aeróbios totais Ausência de patógenos em 1g ou mL de amostra ( Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Salmonella sp, coliformes totais e fecais, Clostrideos sp (pós) )

38 b) Medicamentos Farmacopéia Brasileira 4ª Edição ( 1988)

39 Legislações Vigentes Resolução nº 481 de 23/09/99. Estabelece os parâmetros de controle microbiológico para os produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfumes. Portaria nº 518, do Ministério da Saúde, que dita as normas para o tratamento e controle da qualidade da água potável RDC nº 214 de 12 de dezembro de 2006, que estabelece a exigência de se controlar a água usada na produção farmacêutica.

40 A Portaria n° 123, 19/10/94 da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, estabelece normas para o registro de fitoterápicos em que estabelece limites microbianos máximos para matérias-primas vegetais, sendo por grama ou mililitro, de até 10 5 microorganismos viáveis. Legislações Vigentes

41 Revisão: Metodologias Analíticas utilizadas para determinação de microrganismos em matéria-prima, semi-acabado e produto acabado. A Farmacopéia (1988) sugere para contagem de microrganismos viáveis totais diferentes métodos, entre eles: Método de filtração por membrana / Método de contagem em placas /Tubos múltiplos (NMP)

42 Pseudomonas aeruginosa (ágar cetrimida) – estrias por esgotamento Staphylococcus aureus (ágar manitol ou Vogel-Johnson ou Baird Parker): estrias por esgotamento Salmonella (ágar verde brilhante ou XLD ): estrias por esgotamento Escherichia coli (ágar Mac Conkey) : estrias por esgotamento * Conforme a via de administração do produto, além dos m.o. citados, outros m.o também são pesquisados ( FB IV – 1988) Pesquisa e identificação de microrganismos patogênicos são usados meios seletivos para crescimento dos principais patógenos.

43 Metodologia Analítica para controle ambiental Amostragem do ar -Exposição de Placas de Petri - Utilização de equipamento capazes de aspirar uma quantidade conhecida de ar Amostragem de superfícies - Utilização de swabs previamente umedecidos em salina - Realizar o esfregaço sobre a superfície - Colocar novamente em tubo contendo solução tampão fosfato pH 7,2 ou TSB - Realizar a técnica de semeadura em profundidade. (Meio Caseína soja / Sabouraud-dextrose)

44 Lavagem de superfícies -Avalia condições microbiológicas de embalagem e superfícies, preferencialmente tratada por sanitizantes. - Salina estéril - Realizar técnica de semeadura em profundidade

45 Método de filtração por membrana filtrante Método para contagem de microrganismos aeróbios mesófilos, permitindo variação do meio de cultura, de acordo com o objetivo da pesquisa - Capela de fluxo laminar - Conjunto de porta-filtro esterilizado - Meio de cultura requerido para o teste - Bomba de vácuo - Membrana filtrante quadriculada com porosidade de 0,45 µm e diâmetro aprox. de 47mm

46 1) Filtração, sob vácuo, de um volume adequado da amostra a analisar através de uma membrana filtrante (com porosidade controlada de 0,45μm), onde ficarão retidas células de possíveis bactérias contaminantes; O procedimento envolve: 2) Colocação da membrana sobre um meio de cultura seletivo para a detecção do grupo específico de microrganismos indicadores, contido em placa de Petri; 3) Incubação da placa de Petri à(s) temperatura(s) adequada(s) ao desenvolvimento do(s) microrganismo(s).

47 (4) Observação e contagem das colônias formadas sobre a membrana. O material utilizado deve ser previamente esterilizado. O sistema de filtração de inox é esterilizado diretamente à chama do bico de Bunsen. O restante material de plástico ou vidro é previamente esterilizado na autoclave. As membranas filtrantes vêm esterilizadas de origem. Meios de cultura utilizados: Plate count agar ( PCA) ou ágar caseína-soja ou Agar nutritivo

48 Método de contagem em placas (Produto acabado, semi-acabado, matéria-prima, água) Objetivo: Objetivo: Determinar a população microbiana em geral, na faixa mesofílica. Obs: A sensibilidade dos ensaios refere-se à contagem de m.o. viáveis. As células que tenham algum comprometimento em seu sistema reprodutivo ( efeito bacteriostático ou “injúria” não formam colônias perceptíveis dentro do prazo estabelecido para contagem. Técnica de semeadura em profundidade (Pour Plate) - Contagem de bactérias mesófilas aeróbias ( Ágar caseína soja) - Contagem de fungos e leveduras ( Ágar sabouraud dextrose)

49 Transferir 1 mL de cada diluição da amostra na região central da placa de Petri esterilizada e identificada. Realizar análise em duplicada Obs.: Adicionar ác.tartárico no meio para fungos para não ocorrer cresc. de bactérias. Adicionar a cada placa 15 mL do meio de cultura, previamente fundido e resfriado. Homogeneizar as alíquotas ( meio de cultura e amostra) com suaves movimentos circulares ou em “oito”. Incubar as placas em posição invertida Fungos e leveduras: Incubar por 5-7 dias a C. Contagem de bactérias: Incubar por 48h a C.

50 Técnica dos tubos Múltiplos Método estimativo recomendado para amostras que apresentam baixa contaminação, empregando diluições decimais seriadas, com interpretação baseado em cálculos estatísticos. Para a análise, as amostras são homogeneizadas, diluídas e semeadas em meios de cultura que são empregados para a recuperação de possíveis células injuriadas.

51 Procedimento : - Preparar os tubos com meio de cultura e tubo de Durhan invertido. - Serão 3 séries de tubos, ou seja 9 tubos ( meio CLS) -Para a primeira série, adicionar 10 mL da amostra. Para a segunda série 1 mL e para a terceira 0,1 mL. ( Dessa forma estamos diluindo a amostra) -Homogeneizar com cuidado e incubar a C por 24h. -Tubos com turvação e gás indicam a presença de microorganismos viáveis gram negativos -Os tubos com crescimento e produção de gás são semeados em caldos seletivos para a realização do teste confirmatório para coliformes totais ( caldos lactosado bile verde brilhante (CLBVB) e caldo EC (confirmação de coliformes fecais )

52 Formação de Gás CaldoLauril Caldo Lauril Tubos positivos: Meio turvo e formação de gás Confirmação: Fermentação com Caldo Verde Brilhante Lactose Tubos positivos: Meio turvo e formação de gás Presença de microrganismos Presença de microrganismos Presença de coliformes totais Formação de Gás

53 Caldo EC ( Caldo Escherichia coli) - Incubar a 44-45ºC - Presença de gás e meio turvo: positivo Presença de coliformes fecais ( coliformes termoresistentes ou a 45ºC ) Formação de Gás

54 Ágar Cetrimida – P. aeruginosaÁgar Mc Conkey – E.coli Ágar XLD – Salmonella Ágar Manitol – Staphilococcus aureus


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