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Pesquisa Clínica Estudos de intervenção Mario Cezar Pires Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos Hospital do Servidor Publico Estadual Faculdade.

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1 Pesquisa Clínica Estudos de intervenção Mario Cezar Pires Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos Hospital do Servidor Publico Estadual Faculdade de Medicina da UNICID

2 Importância dos estudos clínicos: Revisão sistemática Meta análise Replicação de estudos randomizados controlados Randomizados controlados duplo cego Cohort Caso/controle Estudos ecológicos Relato de casos Intuição ou crenças Observacional

3 Delineamento do ensaio clínico Configuração do estudo clínico Configuração do estudo clínico Definição de variáveis Definição de variáveis Tipos de controle Tipos de controle Uniformidade dos grupos Uniformidade dos grupos Processo de mascaramento. Processo de mascaramento.

4 Fases do estudo clínico 1) Escolher a pergunta da pesquisa 2) Desenvolver o protocolo do estudo 3) Testar o protocolo: críticas, projetos piloto 4) Condução do estudo: manutenção do cego, etc 5) Análise dos dados: freqüentistas vs Bayesianos 6) Interpretação

5 1. Escolher a pergunta da pesquisa

6 Que tipo de pesquisa vamos fazer? Ciências básicas (ex: mecanismos de patogênese / tratamento) Ciências básicas (ex: mecanismos de patogênese / tratamento) Clínico / estudo randomizado? Clínico / estudo randomizado? Epidemiológico / Saúde pública Epidemiológico / Saúde pública Educação médica Educação médica Controle ou garantia de qualidade Controle ou garantia de qualidade

7 A pergunta de pesquisa Parte difícil e fundamental do estudo: Parte difícil e fundamental do estudo: Tem sentido? Tem sentido? Pode ser respondida? Pode ser respondida? Pode ser respondida pelo pesquisador? Pode ser respondida pelo pesquisador? Deve ser respondida? Deve ser respondida? Deve ser respondida pelo pesquisador? Deve ser respondida pelo pesquisador?

8 A pergunta Intervenção? Intervenção? Que e por quanto tempo? Que e por quanto tempo? Participantes? Participantes? Quantos participantes? Quantos participantes? Como podemos maximizar o benefício mantendo o risco em mínimo? Como podemos maximizar o benefício mantendo o risco em mínimo?

9 A pergunta (primária) de pesquisa Foco em uma pergunta somente. Foco em uma pergunta somente. Importante acertar a pergunta Importante acertar a pergunta Ingredientes básicos Ingredientes básicos Ciência (leituras em revistas especializadas) Ciência (leituras em revistas especializadas) Experiência em pesquisa clínica Experiência em pesquisa clínica A pergunta do estudo deve ser PINER A pergunta do estudo deve ser PINER PINER: Prática, Interessante, Nova, Ética, Relevante PINER: Prática, Interessante, Nova, Ética, Relevante Clareza em: Clareza em: Quem vai ser estudado ou tratado Quem vai ser estudado ou tratado O que estamos estudando O que estamos estudando Como a variável resultado vai ser avaliada Como a variável resultado vai ser avaliada Considerar a direção do efeito previsto Considerar a direção do efeito previsto A hipótese A hipótese

10 Critério PINER do estudo Prático Prático Número adequado de participantes: Número adequado de participantes: Recrutamento / modificar o protocolo Recrutamento / modificar o protocolo Equipe de trabalho Equipe de trabalho Possibilidade financeira Possibilidade financeira Administração e controle (piloto) Administração e controle (piloto) Interessante Interessante Pesquisador Pesquisador Indústria Indústria Ciência Ciência Nova Confirma ou rejeita resultados prévios Estende resultados prévios Vai produzir novos resultados Ético Regras de Ética internacionais Relevante Conhecimento científico Pacientes Futuro Referência: Hulley SB, Cummungs SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. Designing Clinical pesquisa, 2nd Edição. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001

11 Perguntas secundárias da pesquisa Uso eficiente dos serviços Uso eficiente dos serviços Cuidado Cuidado Definição das perguntas Definição das perguntas Medições secundárias Medições secundárias Subgrupos de participantes Subgrupos de participantes Estudar mecanismos Estudar mecanismos

12 A resposta Variável de resposta e sua medida Variável de resposta e sua medida Definição da intervenção Definição da intervenção Desenho do estudo Desenho do estudo Estimar o tamanho da amostra Estimar o tamanho da amostra Controle dos participantes Controle dos participantes Monitorar Monitorar Análise de dados Análise de dados

13

14 Estudos de Fase I: Objetivos Objetivos Identificação de toxicidades Identificação de toxicidades Determinação da dose para a Fase II Determinação da dose para a Fase II Definições das doses Definições das doses Dose Máxima Tolerável :a mais alta concentração que poder ser tolerada com um nível aceitável de controle clínico Dose Máxima Tolerável :a mais alta concentração que poder ser tolerada com um nível aceitável de controle clínico Dose limitante de toxicidade: evento adverso é identificado, o que evita o aumento da dose, ou um evento adverso associado com a droga que está sendo testada Dose limitante de toxicidade: evento adverso é identificado, o que evita o aumento da dose, ou um evento adverso associado com a droga que está sendo testada

15 Estudos Fase I: Medidas Graus de gravidade: 1Suave 2Moderada 3Grave 4 Perigo de vida 5Fatal } Dose limitante de toxicidade (DTL)

16 Estudos clínicos Fase II Objetivo primário Objetivo primário Determinar se há suficiente evidência de eficácia Determinar se há suficiente evidência de eficácia Objetivo secundário Objetivo secundário Determinar ou confirmar segurança com alto grau de confiança Determinar ou confirmar segurança com alto grau de confiança Tratamento Tratamento Único Único Controles Controles Históricos Históricos

17 Estudos fase III Número maior de sujeitos da pesquisa Número maior de sujeitos da pesquisa Determinar eficácia e segurança em portadores da doença. Determinar eficácia e segurança em portadores da doença.

18 Organização I. Introdução I. Introdução II. Estudos randomizados completos II. Estudos randomizados completos III. Perspectivas históricas III. Perspectivas históricas IV. Matérias éticas, regulatórias e legais IV. Matérias éticas, regulatórias e legais V. Desenvolvimento de protocolos V. Desenvolvimento de protocolos VI. Condução do protocolo VI. Condução do protocolo

19 I.Introdução. O que é o protocolo? Protocolo é essencialmente…. Um plano escrito do estudo Protocolo é essencialmente…. Um plano escrito do estudo International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH GCP 1.49 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH GCP 1.49 –Um documento que descreve o(s) objetivo (s), projeto, metodologia, considerações estatísticas e organização de uma tentativa. –Um documento que descreve o(s) objetivo (s), projeto, metodologia, considerações estatísticas e organização de uma tentativa. –Toda pesquisa deveria ser conduzida de acordo com o protocolo escrito, claro, completo e consistente.

20 Por que o protocolo claro, compreensivo e consistente é tão importante para a pesquisa ? 1. Justificação: justifica a pesquisa 2. Avaliação: base para revisão da pesquisa 3. Especificação: base para acordo 4. Projeto: base para planejamento e implementação Definição do protocolo

21 Definição do protocolo 1. Justificação Toda pesquisa requer justificação. Toda pesquisa requer justificação. O protocolo é testemunha de que os investigadores têm suficiente base de achados, qualidade científica e propriedade ética para a pesquisa. O protocolo é testemunha de que os investigadores têm suficiente base de achados, qualidade científica e propriedade ética para a pesquisa. I. Introdução.

22 Protocolo 1. Justificação Antes do início do estudo, os riscos possíveis e inconveniências devem ser pesados perante o benefício esperado para o indivíduo e sociedade. A pesquisa deve ser iniciada apenas se os benefícios justificam os riscos. Antes do início do estudo, os riscos possíveis e inconveniências devem ser pesados perante o benefício esperado para o indivíduo e sociedade. A pesquisa deve ser iniciada apenas se os benefícios justificam os riscos. As implicações clínicas e não clínicas devem ser adequadas para suportar a proposta da pesquisa clínica. As implicações clínicas e não clínicas devem ser adequadas para suportar a proposta da pesquisa clínica. I. Introducção.

23 Protocolo 2: Avaliação Toda pesquisa requer revisão por órgãos externos e internos. Toda pesquisa requer revisão por órgãos externos e internos. O protocolo fornece as bases para a revisão. O protocolo fornece as bases para a revisão. Quem gostaria de rever o protocolo ? I. Introducção.

24 Partes do protocolo 1. Página título 2. Organização e investigadores do estudo 3. Página de assinaturas 4. Sinopse 5. Tabela de conteúdos 6. Lista de abreviaturas 7. Glossário dos termos 8. Introdução e bases 9. OBJETIVOS

25 10. Desenho do estudo 11. População do estudo e sujeitos 12. Tratamento do estudo 13. Avaliação da eficácia 14. Avaliação da segurança e eventos adversos 15. Dados financeiros 16. Condução do estudo 17. Controle dos dados 18. Métodos estatísticos 19. Dados éticos e regulatórios 20. Matérias administrativas 21. Referências 22. Apêndice

26 Desenvolvimento do protocolo 1. Página título protocolo protocolo Autor Autor Dados do protocolo Dados do protocolo 2. INVESTIGADORES & ORGANIZAÇÃO Principal e co-investigadores Principal e co-investigadores Patrocinador e organização da pesquisa Patrocinador e organização da pesquisa Centros de referência, comitês, etc. Centros de referência, comitês, etc.

27 3. Página de assinaturas 4. Sinópse 5. Tabela de conteúdos 6. Lista de abreviaturas 7. Glossário dos termos Desenvolvimento do protocolo

28 8. INTRODUÇÃO e BASES Revisão da literatura Revisão da literatura Razões e motivações que justificam a proposta da pesquisa Razões e motivações que justificam a proposta da pesquisa Fazer referência a brochura do investigador para detalhes. Fazer referência a brochura do investigador para detalhes. Desenvolvimento do protocolo

29 9. OBJETIVOS A. questão primária: a principal pergunta que os investigadores estão interessados. B. questões secundárias ou subsidiárias: Relacionar pontos subsidários. Relacionar pontos subsidários. Relacionar hipóteses para o subgrupo, por exemplo, outras repercussões de partes do estudo. Relacionar hipóteses para o subgrupo, por exemplo, outras repercussões de partes do estudo. C. questões auxiliares: aquelas não atribuídas diretamente ao estudo, mas que são de interesse, por exemplo, história natural da doença, fatores de risco, grupo controle, etc. Desenvolvimento do protocolo

30 10. Desenho do estudo Desenho do estudo, sujeitos da pesquisa, duração Desenho do estudo, sujeitos da pesquisa, duração Diagrama esquemático do desenho do estudo. Diagrama esquemático do desenho do estudo. Desenvolvimento do protocolo Grupo Rx Grupo controle

31 11. POPULAÇÃO DO ESTUDO E SUJEITOS DA PESQUISA Critérios de inclusão Critérios de inclusão Critérios de exclusão Critérios de exclusão Retirada e abandono de sujeitos Retirada e abandono de sujeitos Falhas de seleção. Falhas de seleção. Desenvolvimento do protocolo

32 12. Tratamentos Droga ou método Droga ou método Dose e regime de administração Dose e regime de administração Medicações/tratamentos concomitantes Medicações/tratamentos concomitantes Controle do tratamento/remissão Controle do tratamento/remissão Cego e emergência (abrir o cego) Cego e emergência (abrir o cego) Avaliação da aderência Avaliação da aderência Quando considerar cura/parada do tratamento. Quando considerar cura/parada do tratamento. Desenvolvimento do protocolo

33 13. Avaliação da eficácia – especificar parâmetros: end point primário- tratamento atinge objetivo Secundário(s): medidas de eficácia relacionadas a tratamentos de suporte Variáveis de avaliação global: segurança geral, efeitos do tratamento e utilidade; críticas. Variáveis suplentes: preditores de benefício clínico Desenvolvimento do protocolo

34 14. Avaliação da segurança e eventos adversos Relato e registro de eventos adversos Relato e registro de eventos adversos Avaliar gravidade e causalidade Avaliar gravidade e causalidade Seguimento e resultado final Seguimento e resultado final Eventos adversos sérios Eventos adversos sérios Tratamento do evento adverso Tratamento do evento adverso Superdosagem e gestação Superdosagem e gestação Quebra do cego. Quebra do cego. Desenvolvimento do protocolo

35 15. Aspectos econômicos 16. Condução do estudo Procedimentos do estudo e planilha Procedimentos do estudo e planilha Descrição detalhada das fases e visitas Descrição detalhada das fases e visitas Coletas de material e análises. Coletas de material e análises. Desenvolvimento do protocolo

36 Screenin g BaselinePCIIn hospital Follow up Final visit Visit Timeline (month) hrs 13 6 Procedures Check eligibilityX ScreeningX* Written informed consentX Medical History X Vital sign X Blood sample for Hematology (10 ml) X Blood sample for Chemistry X Randomization to treatment X Blood sample XXXX** ECG XXX** Efficacy assessment XXXXX QCA XX** X Report AE e SAE XXX Complete CRFXXXXXXX Planilha

37 18. Métodos estatísticos Tamanho da amostra e poder Tamanho da amostra e poder Métodos Métodos end points end points Análises Análises Final. Final. Desenvolvimento do protocolo

38 19. Considerações éticas e regulatórias Conselhos revisores institucionais / Comitês de Ética em Pesquisa / CONEP Conselhos revisores institucionais / Comitês de Ética em Pesquisa / CONEP Condução ética do estudo Condução ética do estudo Consentimento Consentimento Medidas de proteção ao sujeito da pesquisa / seguros Medidas de proteção ao sujeito da pesquisa / seguros GCP. GCP. Desenvolvimento do protocolo

39 20. Matérias administrativas, documentação, guarda, formulários, término do estudo, política de publicação ou divulgação. 21. Referências. Desenvolvimento do protocolo

40 22. APÊNDICE Desenvolvimento do protocolo

41 COMO ESTRUTURAR UM CENTRO DE PESQUISA CLÍNICA Mario Cezar Pires

42 FORMAÇÃO Equipe multidisciplinar Equipe multidisciplinar Estrutura física Estrutura física Apoio Institucional Apoio Institucional Disponibilidade de tempo Disponibilidade de tempo Comitê de Ética em Pesquisa Comitê de Ética em Pesquisa

43 INVESTIGADORES Qualificação acadêmica Qualificação acadêmica Treinamento Treinamento Experiência Experiência Curriculum atualizado Curriculum atualizado

44 Equipe Multidisciplinar e adequada ao estudo Multidisciplinar e adequada ao estudo Médicos Médicos Psicólogos Psicólogos Assistentes sociais Assistentes sociais Secretária Secretária Enfermeiros Enfermeiros Auxiliares Auxiliares Fisioterapeutas Fisioterapeutas Administrativos Administrativos Outros. Outros.

45 Coordenador local site manager Fundamental Fundamental Organização Organização Arquivo Arquivo Contato com doentes Contato com doentes Recrutamento Recrutamento Relação com os pesquisadores. Relação com os pesquisadores.

46 INVESTIGADORES Familiarização com produto sob investigação Familiarização com produto sob investigação Acesso a todas as informações do estudo Acesso a todas as informações do estudo Reunião prévia com patrocinadores ou agência financiadora Reunião prévia com patrocinadores ou agência financiadora Reuniões com toda a equipe Reuniões com toda a equipe Envolvimento da equipe Envolvimento da equipe Atribuição de funções – responsabilidades. Atribuição de funções – responsabilidades.

47 Centro de Pesquisas Capacidade de recrutamento Capacidade de recrutamento Disponibilidade de tempo da equipe Disponibilidade de tempo da equipe Número adequado de funcionários envolvidos no estudo Número adequado de funcionários envolvidos no estudo Instalações adequadas Instalações adequadas Relação Centro X número de estudos. Relação Centro X número de estudos.

48 Estrutura física Salas adequadas e destinadas à pesquisa Salas adequadas e destinadas à pesquisa Salas específicas para o estudo – sala climatizada, imunofluorescência, testes específicos, ergometria, leito-dia, etc. Salas específicas para o estudo – sala climatizada, imunofluorescência, testes específicos, ergometria, leito-dia, etc. Conforto para os sujeitos da pesquisa Conforto para os sujeitos da pesquisa Comunicação com os sujeitos da pesquisa. Comunicação com os sujeitos da pesquisa.

49 Centro de pesquisa Salas de repouso Salas de repouso Conforto para funcionários Conforto para funcionários Alimentação para sujeitos da pesquisa Alimentação para sujeitos da pesquisa Salas de espera Salas de espera Salas para crianças dependendo do projeto Salas para crianças dependendo do projeto Segurança Segurança Equipamentos de emergência Equipamentos de emergência Retaguarda hospitalar (local ou em convênio) Retaguarda hospitalar (local ou em convênio)

50 Centro de pesquisa Monitores Monitores Salas apropriadas Salas apropriadas Acesso às informações da ficha clínica e prontuários Acesso às informações da ficha clínica e prontuários Comunicação com investigadores Comunicação com investigadores

51 ESTRUTURA Variável de acordo com a pesquisa Variável de acordo com a pesquisa Novos equipamentos Novos equipamentos Novos funcionários Novos funcionários Outros espaços. Outros espaços.

52 LABORATÓRIO Central – exames gerais Central – exames gerais Exames específicos do estudo – no local ou terceirizado Exames específicos do estudo – no local ou terceirizado PADRONIZAÇÃO. PADRONIZAÇÃO.

53 Coleta Sempre que possível no Centro Sempre que possível no Centro Sala adequada Sala adequada Na impossibilidade – treinamento adequado, padronizado, de preferência com os investigadores. Na impossibilidade – treinamento adequado, padronizado, de preferência com os investigadores.

54 MEDICAÇÕES Local adequado para armazenamento Local adequado para armazenamento Segurança Segurança Temperatura e umidade Temperatura e umidade Acesso Acesso Identificação Identificação Responsáveis. Responsáveis.

55 MEDICAÇÕES Refrigeração Refrigeração Climatização em certos casos Climatização em certos casos Gerador de energia elétrica. Gerador de energia elétrica.

56 Embalagens vazias Local adequado Local adequado Segurança Segurança Acesso Acesso Peso Peso Identificação. Identificação.

57 DOCUMENTOS Prontuário – disponível aos monitores e auditores Prontuário – disponível aos monitores e auditores Informações claras e completas Informações claras e completas Fichas clínicas Fichas clínicas Local adequado Local adequado Segurança Segurança Acesso fácil Acesso fácil Completas Completas Arquivadas pelo tempo adequado. Arquivadas pelo tempo adequado.

58 Comitê de Ética Dentro da Instituição Dentro da Instituição Em outra Instituição Em outra Instituição Ágil Ágil Reuniões mensais Reuniões mensais Multiprofissional Multiprofissional Boa relação com os investigadores Boa relação com os investigadores Isenção. Isenção.

59 Financiamento Garantido no início do estudo Garantido no início do estudo Previsão completa de gastos Previsão completa de gastos Alimentação e transporte Alimentação e transporte Fontes : laboratório patrocinador ou agências de fomento Fontes : laboratório patrocinador ou agências de fomento Financiamento próprio Financiamento próprio Bolsas de estudo. Bolsas de estudo.

60 Fontes de financiamento Exemplos Exemplos FAPESP (www.fapesp.br) FAPESP (www.fapesp.br)www.fapesp.br CAPES (www.capes.gov.br) CAPES (www.capes.gov.br)www.capes.gov.br CNPq (www.cnpq.gov.br) CNPq (www.cnpq.gov.br)www.cnpq.gov.br Fundação Paulista contra Hanseníase (www.fundacaohanseniase.org) Fundação Paulista contra Hanseníase (www.fundacaohanseniase.org)www.fundacaohanseniase.org SOBECCAN (www.sobeccan.org.br) SOBECCAN (www.sobeccan.org.br)www.sobeccan.org.br SBCANCER (www.sbcancer.org.br) SBCANCER (www.sbcancer.org.br)www.sbcancer.org.br Outros. Outros.


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