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Simpósio Infecção em Transplantes – COINT-ABTO Mesa Redonda Citomegalovírus Paula Frassinetti Castelo Branco Fernandes CEPHRECE- Centro de Pesquisas em.

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1 Simpósio Infecção em Transplantes – COINT-ABTO Mesa Redonda Citomegalovírus Paula Frassinetti Castelo Branco Fernandes CEPHRECE- Centro de Pesquisas em Doenças Hepato-Renais Unidade de Transplante Renal –Universidade Federal do Ceará

2 Transplantes Renais – HUWC CEPHRECE 575

3 Transplantes Renais – HUWC CEPHRECE

4 CMV - Como eu monitoro e diagnostico infecção e doença

5 1) Doador (+) / Receptor (-): Profilaxia durante 200 dias a partir da data do Tx com: Ganciclovir: 5 mg/kg/dia, EV, 1 x dia, durante a internação hospitalar (iniciar no 1° PO do Tx), seguido de: Valganciclovir (1cp = 450 mg): 900 mg, VO, 1x/dia, por 200 dias (para função renal normal) The IMPACT Study: Valganciclovir Prophylaxis for until 200 Days Post-Transplant in High Risk Kidney Recipients Substantially Reduces the Incidence of CMV Disease. A HumarA Humar, et al. (2009) AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION. 9. p AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION

6 2) Receptor (+) (independente do doador): o Indicado se o paciente fizer uso de terapia anti- linfocítica (ex. Thymoglobulina): o Iniciar Ganciclovir EV, 5mg/kg/dia no 1º pós- operatório, e manter durante internamento. o Ajustar doses para ganciclovir EV segundo a função renal o Depois de alta: passar para Valganciclovir oral 900 mg/dia 100 dias.

7 3) Doador (-)/ Receptor (-): o profilaxia não indicada o Exceto se o paciente receber hemoderivados (concentrado de hemácias ou plaquetas) sem filtro de leucócitos.

8 Ajustar as doses do Ganciclovir EV profilático e do Valganciclovir VO profilático de acordo c/ clearence de creatinina

9 Efeitos colaterais em pacientes tratados com Valcyte (cloridrato de valganciclovir) e ganciclovir. o leucopenia, o neutropenia, o anemia, o trombocitopenia, o pancitopenia severas, o depressão da medula óssea e anemia aplástica. A terapia não deve ser iniciada se: o neutrófilos < 500/mm3, o plaquetas < /mm3 ou o hemoglobina < 8 g/dl (*)

10 Diagnóstico

11 A investigação para infecção e doença por CMV Investigação infecção Investigação doença Evidência de replicação viral Sorologia Antigenemia PCR Evidência de infecção por CMV + sintomas Quadro clínico: sd. Viral: febre, mal estar, leucopenia, trombocitopenia ou doença invasiva tecidual

12 HUWC- CEPHRECE Variáveis Idade, anos (média ± DP)43,2 ± 13,9 Gênero Masculino83 (56,5%) Feminino64 (43,5%) Creatinina3,5 ± 3,2 Sorologia CMV pré- transplante Positiva129 (87,8%) Negativa18 (12,2%) Profilaxia anti-viral SIM111 (75,5%) NÃO36 (24,5%) Tipo doador falecido127 (86,4%0 Características clínicas e laboratoriais dos 147 Pacientes transplantados renais

13 HUWC- CEPHRECE Distribuição dos 147 receptores avaliados em função do perfil sorológico para CMV Perfil Sorológico D-/R-D+/R-D-/R+D+/R+Total Receptor 2 (1,4%)16 (10,9%)18 (12,2%)111 (75,5%)147 (100%) Profilaxia NÃO 2 (100%)08 (44,4%)26 (23,4%)36 (24,5%) SIM 0 (0,0%)16 (100%)10 (55,6%)85 (76,6%)111 (75,5%) Cópias DNA CMV/mL NÃO 2 (100%)15 (93,8%)17 (94,4%)86 (77,5%)120 (81,6%) SIM 0 (0,0%)1 (6,2%)1 (5,6%)25 (22,5%)27 (18,4%) R= receptor; D= doador Viremia: variação de 100 a cópias/mL

14 LABORATÓRIO DE HISTOCOMPATIBILIDADE E IMUNOLOGIA DE TRANSPLANTES Av. José Bastos, 3390 – Sala 85 Tel/Fax: (85) QUANTIFICAÇÃO DNA GENÒMICO CMV Receptor(a): F B F S Prontuário: Data da coleta: 09/11/2011 Amostra biológica: sangue total RESULTADO: NÃO DETECTADO Limite de detecção: 2000 a Cópias/mL Kit registrado junto a ANVISA sob o n° Método: PCR tempo real DATA: 09/11/11 ___________________________ Dra Ilana Farias Ribeiro Cópias/mLLog ,3

15 Tratamento Ganciclovir EV durante dias Se for feito um tempo menor EV, completar os 28 dias com valganciclovir. Doses terapêuticas recomendadas de acordo com o clearance de creatinina: o 70 ml/min - 5 mg/kg, EV, de 12/12 horas o ml/min – 2,5 mg/kg/dia, EV, de 12/12 horas o ml/min – 2,5 mg/kg/dia o ml/min - 1,25 mg/kg/dia o < 10 ml/min – 1,25 mg;kg/dose, 3 x semana (pos-HD) Fazer a dose diluída em 200 ml de SG 5% ou SF 0,9%, correndo em 1 hora

16 Acompanhar a resposta ao tratamento com o PCR para CMV, inclusive para avaliar se será necessário prolongar o tratamento por 6 semanas. Profilaxia secundária: 30 dias.

17 (D+/R-)(D+/R+) (D-/R+) Alto risco - profilaxia Sagedal et al, AJT 2002, 2:850 Hodson et al, Lancet 2005, 365:2105 Opelz et al, AJT 2004, 4:298 Preiksaitiset al, AJT 2005, 5:218 AST, AJT 2004, 4:51 Witzke et al, Transplantation 2012, 93:61-68 (VIPP Study Group) Maior taxa de infecção por CMV, durante 1º ano pós tx, quando trat. pré- emptivo vs profilaxia? Impacto na rejeição? CMV

18 Profilaxia universal Tratamento pré-emptivo Inf. CMV 11% Inf. CMV 15,6% (D+/R+) Inf. CMV 4,1% (D-/R+) Inf. CMV <= 3meses 0,7% CMV doença 4,4 % Rejeição p NS Perda do enxerto p NS Tolerabilidade semelhante Redução infecção e doença 38% p<0, ,8% p<0, ,9% p<0,004 32%p<0, ,2%p=0,003 P NS (D+/R+); (D-/R+) Transplantation 15 jan 2012; 93 (1): 61–68

19 Profilaxia universalTratamento pré-emptivo Perda seguimento 26,5% N=25 (48 meses) Rejeição 36 meses: Tac 50% (13/26) 96% MMF (25/26) Viremia: 59% (19/34) Viremia tardia: 56% (18/34) 8,3% N=33 (48 meses) > rejeição – CyA p Tac (?) 36 meses: 76% Tac (25/33)p NS 76% MMF (25/33)p NS Viremia: 92% (33/36) p <0,001 23% (8/36)p=0,011 Poder da amostra insuficiente. Número de pacientes pequenos nos subgrupos J Am Soc Nephrol 23:1588, 19 junho 2012

20 Profilaxia vs Pré-emptivoProfilaxia = Pré-emptivo Infecção CMV OR=0,34 [0,25-0,46:IC 95%; p<0,008] Rejeição aguda OR=0,52 [0,41-0,67:IC 95%; p<0,001] Profilaxia – abordagem superior em prevenir infecção por CMV, 1º ano pós-tx renal Risco de rejeição aguda menor no 1º. ano Perda do enxerto OR=0,52 [0,34-1,12: IC95%; p=0,32] Mortalidade OR= 0,84 [0,62-1,23: IC95%; p=0,23] Não houve diferença significante: perda do enxerto e mortalidade ( 9 ERC ; ganciclovir=5; valganciclovir=4)Int J Org Transplant Med 2012; 3 (1):10 Mar 2012

21 Rawal, Int J Org Transplant Med 2012, 3(1):10-17 OR of CMV Infection with Prophylactic vs. Pre-emptive Approach B. B. Rawal, S. Shadrou, et al., 2012 N= 991 pacientes

22 B. B. Rawal, S. Shadrou, et al., 2012 OR of acute rejection with prophylactic vs. pre-emptive approach N=1358 pacientes

23 Monitorização International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation Camille N. Kotton, et al. Transplantation 2010;89: 779–795

24 Monitorização o Profilaxia o D+/R- e R+ o A recomendação (Consenso) é de não usar mini-dose: valganciclovir 450 mg/dia o CMV tardio: (após 3 meses) o Vigilância sinais clínicos de doença o Monitorar c PCR ou antigenemia após 3 meses o Prolongar para 6 meses em subgrupos de risco o HUWC- 6 meses (D+/R-)

25 Monitorização Pré-emptivo: o PCR semanal o Importante-definir ponto de corte para iniciar tratamento o Tratamento: até obter 2 PCRs negativos o Não há consenso após tratamento - Profilaxia secundária ou PCR (decisão institucional) o Profilaxia secundária variando de 1-3 meses (3 meses no grupo de alto risco) o 2000 cópias/ml (HUWC) o PCR quinzenal ou mensal (HUWC)

26 A melhor estratégia para prevenir e tratar CMV permanece não estabelecida Profilaxia – infecção tardia Pré-emptiva – reduz exposição a drogas (Toxicidade) o Diminui custos com os antivirais o Aumenta custos com laboratório J. A. Fishman Transplant Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Boston, MA *

27 Pré-emptiva – exposição a níveis subótimos dos antivirais durante períodos de replicação viral Profilaxia – estudos favorecem: o Nos pacientes de risco D+/R- e R+ o Indução com anticorpos depletadores das células T. J. A. Fishman Transplant Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Boston, MA *

28 UMA PARCERIA DE SUCESSO COMPROMISSO COM O ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO COMPROMISSO COM O ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO CEPHRECE Centro de Pesquisas Hepato-Renal do Ceará H.U.W.C. UFC

29 Obrigada!


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