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Biologia molecular e características clínicas das neuropatia amilóides
Mateus Mistieri Simabukuro 16 de setembro de 2011
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Introdução Amiloidoses:
Grupo de doenças devidas à deposição de fibrilas de polímeros protéicos insolúveis nos tecidos e órgãos. Pelo menos 27 precursores amilóides descritos Exemplos: doença de Alzheimer, priônica, genéticas. Fribilas amilóides compartilham conformação estrutural folha Beta-pregueada Virchow – 1854 – depósitos similares à celulose
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Introdução Classificação: Sistêmica x localizada
Adquiridas x congênitas Padrão clínico
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Introdução Nomenclatura
tipo de fibrila ↑ AX ↓ amiloidose
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Neuropatia amilóide Neuropatia é uma das principais carcterísticas dos diferentes tipode de amiloidose sistêmica Mais freqüente na amiloidose familiar transtirretina Presente na AApoAI causada pela mutação glicina 26 arginina Característica na amiloidose gelsolina (AGel)
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Neuropatia amilóide Neuropatia periférica não é encontrada na amiloidose secundária (AA, aposerum, reativa) Não é esperada na maioria das amiloidoses hereditárias caracterizadas por depósito renal, hepático ou cardíaco. A principal causa de neuropatia amilóide éa a amiloidose de cadeia leve (20% dos pacientes, número ainda maior apresenta túnel do carpo) AL deve ser considerada no diferencial de pacientes com amiloidose e neuropatia com história familiar insuficiente
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Amiloidose transtirretina
Mais freqüente forma de amiloidose sistêmica hereditária autossômica dominante Mutação na transtirretina Proteína de transporte plasmático para hormônio tireoidiano e ligadora de retinol/vitamina A
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Praticamente toda transtirretina plasmática é sintetizada no fígado
Também é expressa no plexo coróide e no epitélio pigmentado retiniano Mais de 100 mutações na estrutura primária da transtirretina foram descobertas e a maioria têm associação com amiloidose
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A TTR variante só começa a formar amilóides na vida adulta
Penetrância varia de acordo com a mutação (50-100%)
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Portugal: idade de início 30-35 anos
Alta penetrância Suécia: idade média de início anos. Penetrância <50%
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Quadro clínico Polineuropatia sensitivo-motora (daí provém o nome PAF)
Neuropatia de fibras finas iniciadas nos MMII, similar à neuropatia diabética, porém alteração da sensibilidade térmica é um achado precoce Disestesias com ou sem dor Perda sensitiva progride lentamente dos pés para os tornozelos, pernas e joelhos. Neste ponto já é esperado acometimento de MMSS Neuropatia autonômica: ocorre de forma precoce, resulta em impotência sexual, diarréia, retenção urinária
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Quadro clínico Rouquidão – paralisia do nn. Laríngeo recorrente
“scalloped pupil” – amiólide nos nn. Ciliares Opacidades vítreas
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Quadro clínico Síndrome oculoleptomeníngea: AVCs, crises, hidrocefalias, infarto medular, hemorragias intraparenquimatosas Miocardiopatia amilóide
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Quadro clínico Morte: úlceras infectadas, osteomielite, desnutrição pela diarréia Cardiomiopatia restritiva Arritmias
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ENMG Polineuropatia x neuropatias focais (túnel do carpo)
Polineuropatia axonal com acometimento mais precoce de fibras sensitivas
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Patogenia 1)Estrutura da proteína precursora de fibrila 2) Metabolização da TTR 3) Envolvimento seletivo de certos órgãos e sistemas
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Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI)
12 mutações do gene ApoAI associadas à amiloidose sistêmica Apenas 1 destas com acometimento de sistema nervoso periférico Gly26Arg A principal característica é a deposição renal de amilóide
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Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI)
Acometimento de fígado, baço e ocasionalmente cardíaco são esperados AA e AL: Deposição nos glomérulos (proteinúria) ApoAI: depósitos nos vasos e na estruturas medulares (proteinúria é discreta)
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Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI)
Doença autossômica dominante iniciada na fase adulta Início com neuropatia Neuropatia similar à ATTR Fraqueza em MMII e pé caído geralmente ocorrem no início da doença Impotência Ataxia, arreflexia, atrofia Morte geraamente devida à insuficiência renal
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Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI)
Depósitos em leptomeninges Não há descrição de hemorragias Não há opacidade vítrea hiperproteinorraquia
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Amiloidose apoliporpoteína AI (ApoAI)
Patogenia Mutação no gene da ApoAI, no cromossomo 11 Penetrância não conhecida Somente a forma variante de apoAI é encontrda nas fibrilas
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Amiloidose Gelsolina (AGel)
Neuropatia craniana progressiva em pacientes com idade por volta dos 40 anos Tardiamente pode haver envolviemnto dos membros Doença geralmente se manifesta com “lattice corneal dystrophy”
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Amiloidose Gelsolina (AGel)
Mutação Asp187Asn Gelsolina –proteína moduladora da actina Maioria são heterozigotos Homozigotos apresentam doença mais grave Maioria dos casos na Finlândia
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Diagnóstico O diagnóstico de qualquer tipo de amiloidose é feito com a demonstração histológica Biópsia retal ou aspirado de gordura abdominal Biópsia de nervo sural Se biópsia negativa o diagnóstico não deve ser descartado
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Diagnóstico Após confirmação de neuropatia amilóide, diferenciar entre AL e hereditária
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Diagnóstico Imunohistoquímica com anticorpos específicos
Demonstração de discrasia monoclonal de plasmócitos e presença de pico monoclonal no soro ou urina está presente em 80% dos pacientes com AL História familiar nem sempre evidente (variação na penetrância, mutações de novo) Teste genético Seqüenciamento para gelsolina e apoAI não comercialmente disponíveis
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Tratamento Tratamento sintomático: gabapentina, amitriptilina, pregabalina. Dieta rica em fibras, loperamida para alterações do hábito intestinal Disfunção erétil
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Tratamento Específico: Transplante hepático ortotópico
Elimina a transtirretina mutante sintetizada pelo fígado Relato de 1200 de fígado até a publicação do artigo 80% de sobrevida em 5 anos nos portadores de Val30Met Outras mutações 55-60%
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Tratamento Moléculas que se ligam à transtirretina mutante e a estabilizam -teste com salicilato AINH modificado
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