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GENETICS OF ISCHAEMIC STROKE Anna Beatriz Herief Gomes Renato Galvão D´Imperio Teixeira Slide 001 LANCET - 2007.

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1 GENETICS OF ISCHAEMIC STROKE Anna Beatriz Herief Gomes Renato Galvão D´Imperio Teixeira Slide 001 LANCET

2 Introdução AVE é a terceira maior causa de morte e a maior causa de deficiência nos países desenvolvidos; 80% são isquêmicos; Aterosclerose, cardioembolismo e doença de pequenos vasos (infartos lacunares) são de longe as maiores causas.

3 Introdução Fatores de risco não-modificáveis: idade, raça africana e asiática e sexo masculino; Fatores adquiridos: hipertensão, diabetes, fibrilação atrial, tabagismo, obesidade.

4 Fatores genéticos e Fenótipos intermediários O envolvimento dos fatores genéticos ainda é incerto; Em estudos de caso-controle, história familiar de AVE mostrou aumentar o risco de AVE isquêmico em 75%; A predisposição genética varia, dependendo da idade e do subtipo do AVE.

5 Fatores genéticos e Fenótipos intermediários É sugerido que haja um componente genético mais forte em 70 anos; Fatores genéticos parecem ser mais importantes em AVE de grandes vasos e pequenos vasos do que em AVEs criptogênicos, e não há evidência epidemiológica de componente genético para AVE cardioembólico.

6 Fatores genéticos e Fenótipos intermediários História familiar de infarto do miocárdio é mais comum em AVEs de grandes vasos, o que leva a crer que essas duas condições compartilham o mesmo mecanismo fisiopatológico e a susceptibilidade genética; Há forte evidência de componente genético para a aterosclerose: a espessura da camada íntima da parede da carótida é amplamente controlada pela genética (hereditariedade estimada de 30-60%).

7 Fatores genéticos e Fenótipos intermediários Fatores genéticos podem agir em diversos níveis: Contribuindo para os fatores de risco tradicionais (hipertensão, diabetes, concentração de homocisteína); Interagindo com fatores ambientais; Contribuindo diretamente com fenótipos intermediários como a aterosclerose; Afetando a latência do AVE, o tamanho do infarto após a oclusão do vaso e as conseqüências do AVE.

8 CADASIL Arteriopatia Cerebral Autossômica Dominante com Infartos Subcorticais e Leucoencefalopatia É uma doença hereditária de pequenos vasos causada por mutação no gene NOTCH3; Fenótipo clínico: AVEs e AITs recorrentes, alteração progressiva da cognição e distúrbios psiquiátricos - início na 3ª-6ª décadas de vida.

9 CADASIL 1/3 desenvolve enxaquecas com aura; Achados à neuroimagem similares aos encontrados em doenças esporádicas de pequenos vasos; Envolvimento bilateral da substância branca temporal anterior e da cápsula externa CARACTERÍSTICA ÚNICA E IMPORTANTE da doença.

10 CADASIL O gene NOTCH3 codifica um receptor de superfície celular envolvido no desenvolvimento arterial e é expressado nas células musculares lisas vasculares; Receptores NOTCH3 mutantes acumulam-se em artérias e pré-capilares; Microscopia eletrônica mostra depósitos granulares osmiofílicos na lâmina vascular basal, presentes por todo o sistema arterial, podendo ser utilizados para fins diagnósticos ESPECÍFICO PARA CADASIL.

11 CADASIL

12 Doença de Fabry Desordem ligada ao X causada por deficiência na enzima lisossomal alfa-galactosidase A, o que resulta me um acúmulo de glicoenfingolipídios no miocárdio, no epitélio renal, na pele, olho e vasculatura; Início na infância ou adolescência: acroparestesia, angioqueratoma, hipoidrose são os sinais mais comuns. Complicações sistêmicas envolvem o rim, o coração e o cérebro e se seguem na meia idade.

13 Doença de Fabry É surpreendentemente comum em pacientes jovens com AVE em grandes séries de pacientes jovens (18-55 anos) com AVE criptogênico, 4-9% dos homens e 2-4% das mulheres carregavam mutação no gene da galactosidade (GLA); Sintomas cerebrovasculares decorrem tanto de doença de pequenos vasos quanto de doença de grandes vasos, com preferência pela circulação POSTERIOR.

14 Doença de Fabry Diagnóstico: evidências clínicas + mensuração da atividade da enzima alfa-galactosidase A (resultados em mulheres são menos confiáveis devido à inativação do cromossomo X em portadoras da mutação); Tto: enzima alfa-galactosidase recombinante atenua os sintomas de acúmulo de esfingolipídios.

15 Doença de Fabry

16 Anemia Falciforme É a maior causa de AVC em crianças; Pode ser causada por um status homozigótico para HbS ou status heterozigóticos com outras hemoglobinopatias, como a HbC ou alfa- talassemias; Aproximadamente 25% dos pacientes HbS/HbS e 10% dos HbS/HbC terão AVC aos 45 anos.

17 Anemia Falciforme Em pacientes HbS/HbS, a incidência de AVE isquêmico é maior entre 2 e 5 anos de idade e menor entre 20 e 30 anos; Em contrapartida, o risco de AVE hemorrágico é maior na 3ª década de vida; A recorrência de AVE é comum.

18 Anemia Falciforme AVEs são devidos à doença de grandes vasos, caracterizada por espessamento da íntima, proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e eventualmente formação de trombos; Esse processo é normalmente confinado à porção supraclinoidea da carótida interna e porções proximais das cerebrais média e anterior.

19 Anemia Falciforme Muitos pacientes desenvolvem infartos silenciosos, pequenos, localizados em regiões subcorticais e atribuídos à doença de pequenos vasos; Interação anormal entre hemácias falciformes e o endotélio vascular; Hemácias falciformes tendem a aderir ao endotélio, favorecendo formação de trombos e oclusão vascular.

20 Anemia Falciforme Ativação endotelial posteriormente promove remodelamento da parede arterial e vasculopatia; É conhecido um efeito inibitório da hemoglobina fetal (HbF) na polimerização da HbS; Polimorfismos em moléculas de adesão celular, como VCAM e P-selectina estão associados a risco de AVE na anemia falciforme.

21 Anemia Falciforme Existe também um papel do gene do receptor da interleucina 4 no risco de AVE; O risco de AVE na anemia falciforme pode ser substancialmente reduzido pela terapia transfusional; Ultrassom transcraniano tem sido recomendado como uma ferramenta de screening para identificar crianças de alto risco para AVE.

22 Homocistinúria Faz parte de um grupo de deficiências enzimáticas autossômicas recessivas; Causa altas concentrações plasmáticas de homocisteína e conseqüente homocistinúria; Deve ser considerada em qualquer criança com: AVE, retardo mental, deslocamento não- traumático das lentes oculares, ou anormalidades esqueléticas do tipo Marfan.

23 Homocistinúria Deve ser distinguida da hipercisteinemia leve, que é um fator de risco para AVE na população geral e é associada à deficiência dietética das vitaminas B6, B12 e folato; A causa mais comum é a deficiência da cistationina betasintase, enzima chave na degradação da homocisteína.

24 Homocistinúria Mais raramente, pode resultar de distúrbios na conversão da homocisteína em metionina por uma via que requer formação de derivados metilados de B12 e folato; Aproximadamente 50% dos pacientes não- tratados desenvolvem eventos tromboembólicos aos 30 anos; 1/3 destes, no sistema cerebrovascular.

25 Homocistinúria Pode causar AVE por aterosclerose, tromboembolismo, doença de pequenos vasos e dissecção arterial; Homocisteína causa injúrias ao endotélio e proliferação de células musculares lisas. Além disso: modificação da matriz extracelular, oxidação de lipoproteínas e efeitos em plaquetas e na coagulação.

26 Homocistinúria Aproximadamente metade responde à terapia com vitamina B6. Estes tendem a ter início mais tardio da doença, fenótipo mais brando e melhor prognóstico; OBS: Algumas mutações estão associadas à responsividade à vitamina B6, enquanto outras, à sua resistência.

27 MELAS Miopatia mitocondrial, Encefalopatia, Acidose Láctica e Stroke Está associada a diversas mutações no DNA mitocondrial; Diversidade fenotípica muito grande, porém, casos monossimtomáticos, tendo AVE como única manifestação, existem.

28 MELAS Lesões cerebrais na MELAS diferem de infartos isquêmicos típicos: córtex cerebral quase invariavelmente envolvido; Em muitos casos, lesões não são limitadas a territórios vasculares e não há lesões embólicas ou estenóticas à angiografia.

29 MELAS RNM pode mostrar aumento no coeficiente de difusão nas lesões agudas, indicando edema vasogênico e não citotóxico; Lesões podem se espalhar com o tempo ou regredir.

30 MELAS

31 Desordens do Tecido Conectivo AVE isquêmico é uma complicação de muitas desordens herdadas de tecido conectivo; Exemplos:

32 Desordens do Tecido Conectivo Síndrome de Marfan desordem autossômica dominante, envolvendo o sistema músculo- esquelético, o sistema cardiovascular e o olho; Complicações cerebrovasculares: AITs, infartos isquêmicos e hematoma subdural; Em um estudo, complicações neurovasculares foram associadas a fontes cardíacas de embolismo (válvulas protéticas, prolapso de valva mitral e fibrilação atrial).

33 Desordens do Tecido Conectivo Síndrome Ehlers-Danlos tipo IV (tipo vascular) desordem autossômica recessiva. Complicações cerebrovasculares são comuns: aneurismas intracranianos, dissecção arterial e ruptura espontânea de médias e grandes artérias; OBS: Ainda, AVE isquêmico pode ser a complicação de osteogenesis imperfecta e pseudoxanthoma elasticum.

34 Doença de Moya-Moya Síndrome crônica e progressiva caracterizada por oclusão bilateral da carótida terminal em associação com vasos telangectásicos na base do crânio; Não é comum em populações não-asiáticas.

35 Doença de Moya-Moya Manifestações mais freqüentes na infância: AIT, AVE isquêmico e convulsões epiléticas; Ruptura de vasos telangectásicos causam hemorragia intracraniana – a principal manifestação em pacientes >30 anos; 10% dos casos são herdados.

36 Doença de Moya-Moya

37 Miscelânea AVE isquêmico pode acontecer como complicação de diversas cardiomiopatias, disritmias, hemoglobinopatias, coagulopatias, dislipidemias e vasculopatias herdadas.

38 AVC multifatorial e fatores de risco genéticos para AVE isquêmico

39 Contribuição poligênica; Vários alelos, pequenos efeitos; Há associação entre determinados alelos e tipos específicos de AVEs; Estudos...

40 Metabolismo da homocisteína Homocisteína é um aminoácido derivado do metabolismo da metionina hepática; Altos níveis séricos de homocisteína aumentam o risco de AVE; Polimorfismo (C677T) no gene da 5- metiltetrahidroflotato redutase x AVE

41 Genótipos – O TT é encontrado em aproximadamente 10% da população e aumenta em cerca de 20% a concentração de homocisteína; – Razão do risco de AVE entre TT e CC foi de 1 : 20. Metabolismo da homocisteína

42 Estudos mostraram que a alta concentração de homocisteína causa doença tanto de grandes como pequenos vasos; Conclusão: O polimorfismo aumenta o risco de AVE isquêmico e esse risco parece estar ligado ao aumento da concentração plasmática de homocisteína. Metabolismo da homocisteína

43 Sistema renina-angiotensina- aldosterona Evidências mostram que alterações no sistema aumenta o risco de AVE isquêmico; De todas os polimorfismos encontrados nos os genes do SRAA, o tipo D foi o que mostrou mais influência no risco de AVE; Portadores de DD parecem ter o dobro da concentração sanguínea de ECA do que os portadores de II.

44 Sistema hemostático Fatores como : resistência à proteína C ativada, polimorfismo do fator V de Leiden são fatores bem estabelecidos para trombose venosa, porém seu papel no aumento do risco para AVE ainda é discutido.

45 Metanálise mostrou que: – o polimorfismo Arg506Gly do fator V; – o polimorfismo G20210A da protrombina; – o polimorfismo do inibidor do ativador da protrombina aumentam o risco de desenvolvimento de AVE isquêmico. No entanto, outros trabalhos já mostraram ausência de relação entre os estados protrombóticos e o AVE isquêmico. Sistema hemostático

46 Fosfodiesterase 4D Uma grande descoberta foi a variação do gene da FOSFODIESTERASE 4D em pacientes que sofreram AVCi na Islândia; A alteração parece atuar na formação de placas de ateroma.

47 ALOX5AP e a via de leucotrienos Hap A - aumento do risco de IAM e do risco de AVE na Islândia; A associação mais significativa entre homens do que entre mulheres. Em outras populações, estudos não mostraram ligação entre Hap A e AVEi. A importância do Hap A no AVCi ainda está para ser definida.

48 Futuro... Ainda há uma enorme lista de candidatos a fator de risco para AVCi. Dentre os estudados, estão os relacionados à inflamação (IL-1, IL-6, TNF-Alfa, toll-like receptor...), metabolismo lipidíco (apolipoproteína E, paraoxonose), oxido nítrico, e matriz extracelular.

49 OBRIGADO!

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