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O CANCRO DA MAMA E A QUIMIOTERAPIA. PERSPECTIVAS FUTURAS OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO.

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Apresentação em tema: "O CANCRO DA MAMA E A QUIMIOTERAPIA. PERSPECTIVAS FUTURAS OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO."— Transcrição da apresentação:

1 O CANCRO DA MAMA E A QUIMIOTERAPIA

2 PERSPECTIVAS FUTURAS OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO INTRODUÇÃO

3 Cancro Nome comum para designar neoplasia maligna. Células entram em divisão descontrolada podendo invadir os tecidos adjacentes e/ou distantes. Pode ser causado por mutações, acção de vírus ou bactérias. Cancro da Mama é um tumor maligno que se desenvolve nas células do tecido mamário.

4 INTRODUÇÃO Neoplasia benigno Crescimento relativamente lento e ordenado Estrutura semelhante à de uma célula normal Presença de uma cápsula envolvente Permanência no local de origem Tumor benigno do músculo do útero

5 INTRODUÇÃO Neoplasia maligno Crescimento muito rápido e desordenado Células com formas anormais Cápsula normalmente ausente ou incompleta Disseminação de células para outros locais Formação de metástases Tumor maligno da mama

6 INTRODUÇÃO Estrutura típica de um tumor benigno Estrutura típica de um tumor maligno

7 INTRODUÇÃO Características de uma célula neoplásica Aumento do volume do núcleo Alteração do número e da forma dos organitos celulares Perda de diferenciação Alteração dos receptores de membrana citoplasmática Perda de adesão à matriz extra-celular e de contacto com outras células Proliferação descontrolada

8 INTRODUÇÃO Neoplasia Normal Crescimento de uma célula normal, em comparação com o crescimento de uma célula neoplásica

9 INTRODUÇÃO Gânglios Linfáticos Em diversos pontos da rede linfática existem gânglios linfáticos (pequenos órgãos perfurados por canais). A linfa circula pelo interior desses gânglios, onde é filtrada. Vírus, bactérias e resíduos celulares são fagocitadas pelos linfócitos existentes nos gânglios linfáticos.

10 INTRODUÇÃO Forma de tratamento sistémico. Consiste na introdução de substâncias químicas, isoladas ou combinadas, com o objectivo de destruir as neoplasias malignas. As células que mais sofrem a acção da quimioterapia são aquelas que crescem e se dividem muito, como as células neoplasicas. Mas há outras células do nosso organismo também têm estas características e também vão ser atingidas, acarretando os efeitos colaterais ou indesejados do tratamento. Quimioterapia

11 Tratamento Sequencial ou em Alternância com Regimes de Doxorubicina e CMF no Cancro da Mama com mais do que três gânglios positivos Bonadonna et al

12 PERSPECTIVAS FUTURAS INTRODUÇÃO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO OBJECTIVO

13 Melhorar o tratamento em doentes com carcinoma mamário extraído e com mais de três gânglios linfáticos positivos axilares Realização de um estudo randomizado (durante 10 anos) OBJECTIVO MOTIVAÇÃO Introdução da doxorubicina Grande eficácia Incidência limitada de falência cardíaca congestiva

14 PERSPECTIVAS FUTURAS INTRODUÇÃO OBJECTIVO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO

15 405 mulheres 403 mulheres 2 mulheres foram excluídas Características das doentes seleccionadas: Tumores extraídos Presença de mais de 3 gânglios positivos axilares Doentes com idade 70 anos Com carcinoma unilateral da mama sujeito a mastectomia ou cirurgia conservativa com total dissecção axilar

16 CRITÉRIOS DE SELECÇÃO tumor MASTECTOMIA

17 PERSPECTIVAS FUTURAS INTRODUÇÃO OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO MÉTODO

18 Regime Sequencial: 4 doses de Doxorubicin Hydrochloride (DOX) 8 doses de Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil (CMF) Regime Alternante (4 vezes): 2 doses de Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil (CMF) 1 dose de Doxorubicin Hydrochloride (DOX) Realização de um estudo randomizado para comparar: Quimioterapia iniciada 2 a 4 semanas após a cirurgia

19 MÉTODO Doses de CMF: mg/m 2 de cyclophosphamide 2.40 mg/m 2 de methotrexate mg/m 2 de fluoroucil Dose de Doxorubicin: 75 mg/m 2 Injecção Intravenosa das 12 doses (do regime correspondente) durante 9 meses

20 PERSPECTIVAS FUTURAS INTRODUÇÃO OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO RESULTADOS CONCLUSÃO AMOSTRA DE DOENTES/ PARÂMETROS EM ESTUDO

21 AMOSTRA DE DOENTES PARÂMETROS EM ESTUDO Característica DOX CMF CMF/DOX Nº% % Série Total Pré-menopausa Pós-menopausa Gânglios Positivos > Diâmetro tumoral (cm) > Receptores do Estrogénio Negativo Positivo Não conhecido126 6 Média de Idades (anos)47(28-69)…48(24-68)…

22 PERSPECTIVAS FUTURAS INTRODUÇÃO OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO CONCLUSÃO RESULTADOS

23 Sobrevivência sem doença (relapse-free) Característica DOX CMF (%) CMF/DOX (%) Série Total4228 Pré-menopausa4430 Pós-menopausa3624 Gânglios Positivos > Diametro tumoral (cm) >23825 Receptores do Estrogénio Negativo4811 Positivo3732 Não conhecido6650

24 RESULTADOS Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos DOX CMF DOX/CMF As curvas divergem passados 12 meses após a cirurgia A duração média de sobrevivência em relapse-free para doentes sujeitas ao regime sequencial foi cerca do dobro (86 meses) comparada com a do regime em alternância (47 meses)

25 RESULTADOS Sobrevivência sem doença (relapse-free) Característica DOX CMF (%) CMF/DOX (%) Série Total4228 Pré-menopausa4430 Pós-menopausa3624 Gânglios Positivos > Diametro tumoral (cm) >23825 Receptores do Estrogénio Negativo4811 Positivo3732 Não conhecido6650

26 RESULTADOS DOX CMF pré-menopausa DOX CMF pós-menopausa DOX/CMF pré-menopausa DOX/CMF pós-menopausa Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao estado menopausal Para o regime de tratamento alternado a média de sobrevivência em relapse-free das doentes menstruadas é 58 meses e a média de sobrevivência das doentes pós-menopausa é 29 meses Nos pacientes que receberam tratamento sequencial a média de sobrevivência é 99 meses para doentes menstruadas e 72 meses para doentes pós-menopausa

27 RESULTADOS Sobrevivência sem doença (relapse-free) Característica DOX CMF (%) CMF/DOX (%) Série Total4228 Pré-menopausa4430 Pós-menopausa3624 Gânglios Positivos > Diametro tumoral (cm) >23825 Receptores do Estrogénio Negativo4811 Positivo3732 Não conhecido6650

28 RESULTADOS DOX CMF 4-10 gânglios positivos DOX CMF >10 gânglios positivos DOX/CMF 4-10 gânglios positivos DOX/CMF >10 gânglios positivos Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao número de gânglios envolventes

29 RESULTADOS Sobrevivência sem doença (relapse-free) Característica DOX CMF (%) CMF/DOX (%) Série Total4228 Pré-menopausa4430 Pós-menopausa3624 Gânglios Positivos > Diametro tumoral (cm) >23825 Receptores do Estrogénio Negativo4811 Positivo3732 Não conhecido6650

30 RESULTADOS DOX CMF diâmetro 2cm DOX/CMF diâmetro 2cm DOX CMF diâmetro>2cm DOX/CMF diâmetro>2cm Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao diâmetro primário do tumor

31 RESULTADOS Verifica-se que tanto o número de gânglios como o diâmetro tumoral afectam a sobrevivência em relapse-free Doentes com mais do que 10 gânglios positivos e um diâmetro tumoral superior a 2cm sujeitas ao regime sequencial de tratamento tiveram uma percentagem de sobrevivência de 35%, bastante próxima da obtida para mulheres submetidas ao regime alternante com 4 a 10 gânglios e diâmetro tumoral menor que 2cm, que foi de 39%

32 RESULTADOS Sobrevivência sem doença (relapse-free) Característica DOX CMF (%) CMF/DOX (%) Série Total4228 Pré-menopausa4430 Pós-menopausa3624 Gânglios Positivos > Diametro tumoral (cm) >23825 Receptores do Estrogénio Negativo4811 Positivo3732 Não conhecido6650

33 RESULTADOS DOX CMF ER negativo DOX/CMF ER positivo DOX CMF ER positivo DOX/CMF ER negativo Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência em relapse-free de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos relativamente ao tipo de receptor de estrogénio (ER) Não existe uma diferença significativa nos resultados obtidos para o tratamento sequencial entre os doentes cujos ER são positivos ou negativos No tratamento em alternância os doentes cujo ER é negativo têm uma % de sobrevivência relapse-free muito baixa (11%)

34 RESULTADOS Sobrevivência total Característica DOX CMF (%) CMF/DOX (%) Série Total5844 Pré-menopausa5752 Pós-menopausa5929 Gânglios Positivos > Diametro tumoral (cm) >24941 Receptores do Estrogénio Negativo5322 Positivo5951 Não conhecido6867

35 RESULTADOS DOX CMF DOX/CMF Comparação ao fim de 10 anos da sobrevivência total de doentes com cancro da mama e mais do que três gânglios positivos As curvas divergem passados 18 meses após a cirurgia

36 RESULTADOS Tipo de Cirurgia Regime DOX CMF 34% das cirurgias foram conservadoras 45 doentes com diâmetro tumoral 2cm 13 doentes com diâmetro tumoral entre 2.1 e 2.5cm 11 doentes com diâmetro tumoral superior a 2.5cm Regime DOX/CMF 32% das cirurgias foram conservadoras 49 doentes com diâmetro tumoral 2cm 13 doentes com diâmetro tumoral entre 2.1 e 2.5cm 3 doentes com diâmetro tumoral superior a 2.5cm

37 RESULTADOS Efeitos adversos decorrentes do tratamento Efeito DOX CMF CMF/DOX Nº% % Falhas do tratamento Total107/ /20266 Região local Distante Na outra mama942… Doenças secundárias4/201…5/202… Anormalias cardíacas11/201510/2025 CHF3…1…

38 RESULTADOS Efeitos adversos decorrentes do tratamento (cont.) Efeito DOX CMF CMF/DOX Nº% % Morte Total76/ /20252 Cancro da Mama Cancro secundário2…3… Doença cardíaca2…1… Outras causas2…0…

39 RESULTADOS Apenas em 8% dos doentes os efeitos secundários desapareceram, tendo sido o mais persistente a náusea Quando ocorre a primeira falha no tratamento é, geralmente, em locais do corpo distantes da mama Em doentes com mais do que três gânglios envolventes observa- se uma frequência considerável de reaparecimentos locais com adenopatia homolateral supraclavicular quase em cerca de 50% dos casos Uma doente desenvolveu anemia refractária com excesso de blastos nos 38 meses posteriores ao ínicio da quimioterapia adjuvante

40 RESULTADOS Não se verificou o aparecimento de muitos casos de cancro em outras zonas do corpo; no entanto registaram-se: 3 casos de tumores ováricos 2 casos de cancro do cólon 2 casos de cancro pancreático e da bexiga 1 caso de cancro da tiróide 1 caso de meningioma Os cancros secundários foram registados em média 22 meses (6-24meses) após o final do tratamento

41 RESULTADOS As anormalias cardíacas de diferentes tipos e graus de severidade foram documentadas num total de 21 mulheres (5%) A maioria das alterações foram encontradas em doentes assimptóticos, através da análise ao ECG As doentes que sofreram perturbação cardíaca foram maioritariamente (14 em 21, 67%) mulheres que receberam irradiação na mama esquerda após a cirurgia conservativa 4 doentes apresentaram sintomas e sinais de falência congestionada do coração, atribuída à doxorubicina, verificados durante o tratamento ou poucas semanas após o seu final 2 doentes morreram de falha cardíaca irreversível passados 32 e 86 meses, respectivamente, do diagnóstico da cardiomiopatia

42 RESULTADOS Em 7% das mulheres a contagem de leucócitos ficou abaixo de 2.5*10 9 leucócitos/L no dia planeado para receber o tratamento Não se verificou uma contagem de plaquetas abaixo de 75*10 9 plaquetas/L Observou-se queda do cabelo em todas as doentes, tendo sido na maioria dos casos completa, mas este efeito inverteu-se totalmente no final do tratamento 60% das doentes menstruadas desenvolveram amenorreia permanente Em média as doentes engordaram 2,5kg

43 PERSPECTIVAS FUTURAS INTRODUÇÃO OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO

44 Tendo por base conhecimentos anteriores sabe-se que I.Há um beneficio limitado do CMF em doentes com mais do que três gânglios axilares positivos II.A DOX tem uma eficácia bem conhecida no tratamento de cancros da mama em estado avançado ou metastizados III.A alternância simétrica de dois regimes de resistência não cruzada como o MOPP e o ABVD são muito melhores para tratar um linfoma Hodgkin em estado IV IV.DOX e CMF contribuem para reduzir o tumor Todas as drogas constituintes do CMF foram administradas de forma intra-venosa para evitar problemas causados pela forma oral da ciclofosfamida Ambos os regimes incluiram as mesmas doses, drogas e duração do tratamento O tratamento foi bem tolerado e os efeitos agudos foram reversíveis

45 CONCLUSÃO Apesar da dose de DOX não ter excedido as 315mg/m 2 os efeitos cardíacos são um factor de risco importante, sabendo-se de antemão que este risco aumenta quando as doentes são irradiadas na mama esquerda Cancros localizados noutras partes do corpo surgiram com uma frequência semelhante à que caracteriza o tratamento habitual de quimioterapia adjuvante A duração total do tratamento foi 33 semanas: I.No regime alternante 4 ciclos de DOX foram dispersos por 27 semanas II.No regime sequencial os quatro ciclos de DOX foram concentrados em 9 semanas No tratamento sequencial a intensidade da DOX foi significativamente superior, o que pode justificar os melhores resultados

46 INTRODUÇÃO OBJECTIVO CRITÉRIOS DE SELECÇÃO MÉTODO AMOSTRA DE DOENTES/PARÂMETROS EM ESTUDO RESULTADOS CONCLUSÃO PERSPECTIVAS FUTURAS

47 Tendo por base o estudo, que se considera bastante maduro e válido, sensibilizar para que a prática clínica clássica com CMF seja substituida por DOX CMF no tratamento adjuvante de pacientes com mais do que três gânglios positivos Fazer um novo estudo em que se compare o regime sequencial DOX CMF vs DOX CAF (ciclofosfamida, doxorubicina e fluorouracilo) em doentes com 1,2 ou 3 gânglios positivos ou em doentes de alto risco com tumores com gânglios negativos

48 BIBLIOGRAFIA 1)Cooper, G; Hausman, R; The Cell – A Molecular Aproach, 3 rd edition, Sinauer, 2004, Washington 2)Gianni Bonadonna, MD; Milvia Zambetti, MD; Pinuccia Valagussa; Sequential or Alternating Doxorubicin and CMF Regiments in Breast Cancer With More Than Three Positive Nodes Ten-Years Results, JAMA 1995; 273: )Lodish, H; Berk, A; Zipursky, S. L.; Matsudaira. P; Baltimore, D; Darnell, J, Molecular Cell Biology, 4ªedição, Freeman, 2000, New York 4)www.ligacontracancro.ptwww.ligacontracancro.pt 5)www.portaldasaude.ptwww.portaldasaude.pt 6)www.unifest.brwww.unifest.br 7)www.wikipedia.orgwww.wikipedia.org

49 Trabalho realizado por Angela PiscoJoana Coelho LEBM


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