Cadeira de Mecanismos da Doença Curso de Engenharia Biomédica

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1 Cadeira de Mecanismos da Doença Curso de Engenharia Biomédica
NEOPLASIA Luis Costa

2 Módulo Neoplasia Introdução: importância epidemiológica
Aula: principais conceitos sobre neoplasias Caracterização Nomenclatura Classificação Factores etiológicos e Oncogénese Comportamento clínico Repercussões no Hospedeiro Diagnóstico Perspectivas Terapêuticas e Prevenção Artigos: reflexão e discussão Resumo

3 US data, 1994

4 US data, 1994

5 US data, 1994

6 US data, 1994

7 Cancer Mortality Rates over the Past 50 Years
EBCTCG, Lancet 2005 (in press)

8 5-Year Relative Survival with Breast Cancer
EBCTCG, Lancet 2005 (in press)

9 Definições: Neoplasia = crescimento (proliferação) celular anormal Neoplasia = Tumor Cancro = Neoplasia (Tumor) Maligno

10 Proliferação celular: crescente, despropositada, autónoma, interfere
Definições: “A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and persists in the same excessive manner after cessation of the stimuli which evoked the change.” Willis, 1952 Proliferação celular: crescente, despropositada, autónoma, interfere com o hospedeiro

11 Benigno versus Maligno
Classificação, nomenclatura: Comportamento Benigno versus Maligno Crescimento lento rápido Semelhança com O tecido de origem (Diferenciação) sim não Limites definidos indefinidos Invasão não sim Metastização não sim

12 Carcinoma intraducto (tipo cribiforme)

13 Carcinoma ductal invasivo pouco diferenciado

14

15 Características dos tumores malignos:
-Crescimento autónomo -Indiferenciação (diferentes graus) -Invasão dos tecidos -Metastização = capacidade de surgirem novos clones tumorais em orgãos distantes O tumor maligno se não for tratado mata o hospedeiro...

16 Célula de origem (histogénese) Orgãos hematopoiéticos e linfoides
Classificação, nomenclatura: Célula de origem (histogénese) Células epiteliais Tecido conjuntivo Orgãos hematopoiéticos e linfoides Célula epitelial  Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno) Célula do tecido conjuntivo  Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno) Tecido linfoide  Linfoma Tecido Hematoipoético  Leucemia Todos têm o sufixo “-oma”, excepto as leucemias

17 Classificação, nomenclatura:
Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se ainda subdividir em: Adenocarcinoma  origem em epitélio glandular ex. adenocarcinoma da próstata adenocarcinoma do estômago Carcinoma do epitélio de transição  ex. origem na bexiga Carcinoma pavimento celular  ex. origem no pulmão, no esófago...

18 Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo
Oncogénese: Alteração reversível da Diferenciação celular Displasia Carcinoma in situ Sem potencial metastático Carcinoma invasivo Com potencial metastático

19 Oncogénese:  A maioria dos cancros são atribuíveis a causas exógenas Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir de estudos epidemiológicos Muitos carcinogéneos requerem co-factores Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneo e a detecção clínica do cancro

20 Oncogénese: Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de: -Estudos epidemiológicos -Avaliação do risco ocupacional -Exposição directa acidental -Efeitos carcinogénicos em animais -Efeito transformador de culturas celulares -Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias

21 Nutrição na Etiologia e Prevenção do Cancro
Prevenção primária População em geral População em risco: -história familiar -lesões pré-malignas Prevenção secundária Doente tratado: -↓ risco de recidiva -↓ complicações da terapêutica Ausência de estudos prospectivos controlados. Estudos epidemiológicos; investigação laboratorial

22 Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K
Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al in Cancer Medicine, 2003 Alcool: ↑ risco de carcinoma do colon e recto ↑ Folatos e Metionina: mitiga o efeito do alcool Alcool provoca modificações nos grupos metil do DNA

23 Public Health Guidelines for Cancer Prevention*
Consume a minimum of five servings of fruits and vegetables each day and a variety of whole grains and cereals. Consume a low-fat diet Maintain a healthful weight Participate in physical activity daily and moderate-to-vigorous exercise several days each week Alcohol, if consumed at all, should be limited Dietary supplements are probably unnecessary in the context of a healthy diet *Nutrition in the Etiology and Prevention of Cancer, Steven K. Clinton et al in Cancer Medicine, 2003

24 Oncogénese: Químicos: Hormonas: Fungos: ... Virais: Bactérias:
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Tabaco Anilinas ... Virais: Vírus da Hepatite B e C Papiloma vírus humano (HPV) Epstein Barr Agentes Físicos: Radiações ionizantes Radiações ultraviloleta Hormonas: Estrogénios Fungos: Aflatoxinas Bactérias: H. Pylori Parasitas: Shistosomíase Outros: Asbestos

25 Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogénese
Oncogénese: Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogénese é multifactorial. Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou do esófago. O tabaco contém vários compostos carcinogéneos: hidrocarbonetos aromáticos (benzopireno), N-nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, arsénico, crómio, polónio O alcool pode aumentar o efeito carcinogéneo da N-nitrosodimetilamina e leva à formação de acetaldeído (composto reactivo que interfere com a reparação do DNA)

26 A Carcinogénese é um processo por etapas
Iniciação (lesão de macromoléculas) Promoção - Conversão (fenotipo neoplásico) - Propragação (expansão clonal) Progressão (acumulação de outras alterações genéticas)

27 Activação de Oncogenes Perda de função dos genes oncossupressores
Oncogénese: A célula tumoral resulta de modificações genéticas (mutações) que ocorrem numa célula normal. Activação de Oncogenes Perda de função dos genes oncossupressores Uma vez ocorridas as alterações genéticas, sucessivas e adicionais, as células adquirem o fenotipo/comportamento de uma célula neoplásica maligna.

28 Genes oncossupressores:
Oncogénese: Proto-oncogenes: Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular Genes oncossupressores: Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos” genéticos e programam as células para a morte (apoptose) Carcinogénios Proto-oncogenes Oncogenes Genes oncossupressores perdem função Inactivam activam

29 ONCOGÉNESE - crescimento não controlado - perda de diferenciação
Agentes químicos Activação de oncogenes Perda de função de genes supressores CÉLULA NORMAL Agentes físicos Agentes virais Em última análise, independentemente dos agentes (químicos, físicos ou virais), que contribuíram para o desenvolvimento da célula neoplásica, esta possui características comuns em todas as neoplasias: cresce, perde função, invade o órgão onde nasce e órgãos à distância (metastiza) gerando um outro clone celular. - crescimento não controlado - perda de diferenciação - capacidade de invasão, metastização CÉLULA NEOPLÁSICA

30 ONCOGENES Codificam oncoproteínas: factor de transcricção (myc)
actividade tirosinacinase (src, bcr-abl) factor de crescimento (PDGF) receptor para factor de crescimento (C-cerbB2) actividade GTPase (ras)

31 Localização de productos dos oncogenes

32 Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica,
num caso de carcinoma da mama.

33 Doença Neoplásica Oncogenes
Exemplos de Tumores em que Oncogenes estão activados K - RAS Pâncreas, Cólon, Pulmão CerbB-2 Mama, Ovário (HER2 -NEU) MYC Linfoma, Esófago BCR - ABL Leucemia Mieloide Crónica C-Kit GIST (T. estroma GI)

34 Doença Neoplásica Genes Oncossupressores
Exemplos de genes oncossupressores: - TP 53 - BRCA1 - BRCA 2 O P53 é o gene que supressor mais conhecido e o mais importante. O BRCA 1 e o BRCA 2 são particularmente importantes no Cancro da Mama. Se estes genes supressores estiverem alterados em células germinativas, podem ser transmitidas de mães para filhas. Sabe-se hoje que, alguns dos casos de cancro da mama em mulheres jovens, são de transmissão hereditária porque ocorreram alterações destes genes supressores. Os casos de transmissão genética de elevada predisposião para cancro (cerca de 5% dos cancros) devem-se geralmente à modificação dos genes oncossupressores nas células germinativas

35 As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina,
acção autócrina

36 Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama.
O carcinoma da mama, na pós-menopausa, é habitualmente hormonodependente.

37 Técnica de Imunohistoquímica para determinação dos receptores de estrogénio

38 Biologia da célula tumoral:
Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células – células filhas – também com carcaterísticas de células neoplásicas (herdaram as alterações genéticas da célula mãe). Gera-se assim a população tumoral. Moléculas de adesão Matriz extracelular, estroma. Célula epitelial maligna

39 Biologia da célula tumoral:
Características da população celular Clonal Autónoma Anaplásica Capaz de invadir e metastizar  

40 Biologia da célula tumoral:
Indicadores de transformação das células neoplásicas Aumento da actividade glicolítica ( consumo de glicose,  produção de lactato) Perda da inibição por contacto Estimulação autócrina do crescimento Produção anormal de proteínas e síntese de proteínas anormais (hormonas ectópicas, -fetoproteína, antigénio carcinoembrionário-CEA)

41 Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases
Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases Joensuu et al. N Engl J Med ;344:

42 Biologia da célula tumoral:
Aquisições fenotípicas em todos os cancros* Instabilidade genética Alteração de circuitos de regulação (alt. TP53) Manutenção de telómeros ( da sobrevida) Estimulação mitogénica ( dependência de F.cresci.) Angiogénese Capacidade de invasão/metastização: ?? mecanismos *W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor Cells N Eng Journal of Medicine; 347: , 2002

43 Angiogénese tumoral Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm3 sem formar novos vasos. Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para as células tumorais, estas não devem distar mais do que 200 m dos capilares sanguíneos.

44 The VEGF Family Endothelial Cell VEGF-D VEGF VEGF-B PIGF VEGF-C VEGF-E
Neuropilin-1 Flt-4 (VEGFR-3) VEGF angiogenic signaling is effected through cell surface (transmembrane) tyrosine kinase receptors (VEGFR) on EC.10-12 Three high-affinity cognate receptors (VEGFR-1, -2, and -3) are characterized by 7 immunoglobulin-like loops in the extracellular domain that binds VEGF, and tyrosine kinase activity in the intracellular domain VEGFR-2 (Flk-1/KDR) is the most critical receptor for angiogenic (mitogenic) signaling.11,12 Largely restricted to EC, this receptor binds VEGF, VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-E VEGF binding initiates pathways leading to EC activation and proliferation VEGF-E is expressed by the ORF parapoxvirus5 VEGFR-1 (Flt-1) plays an unclear role in angiogenesis.11,12 Largely restricted to EC, Flt-1 binds VEGF as well as VEGF-B and PlGF VEGFR-3 (Flt-4), which appears to be confined to lymphatic endothelium, binds VEGF-C and VEGF-D and may be involved in the regulation of lymphatic angiogenesis within tumors.11,13 Neuropilin-1 is associated with VEGFR-1 and VEGFR-2 as a coreceptor, and upon activation by PlGF or VEGF may modulate or potentiate signaling involving those receptors.15 Flt-1 (VEGFR-1) Flk-1/KDR (VEGFR-2) Endothelial Cell

45 VEGF Activates Angiogenic Pathways
Endothelial Cell KDR-KDR KDR-Flt 1 Flt 1-Flt 1 FAK phosphorylation Paxillin phosphorylation Vinculin assembly Actin cytoskeleton reorganization A recent study suggests that VEGFR-1 could have direct effects on EC behavior that promote angiogenesis, following binding of VEGF.17 The study evaluated the effects of 2 MAb, 1 specific for Flt-1, the other for KDR (VEGFR-2), on cultured EC Results indicated that Flt-1 and KDR are both required for signal transduction of VEGF angiogenic effects in cultured EC The Flt-1 dimer may be induced by bound VEGF to initiate signaling that promotes cell migration away from the endothelium, through reorganization of the EC actin cytoskeleton network Alternately, Flt-1/KDR heterodimers, cross-linked by bound VEGF, could serve as an angiogenesis signal like KDR homodimers (upregulating Flt-1 and degradative enzymes like MMP, stimulating proliferation, or initiating phosphorylation of intermediaries for upregulation of vinculin required for cell migration) If confirmed, these experimental results concerning the role of Flt-1 would increase the already multifaceted angiogenic effects attributable to VEGF. Elucidating the multiple signaling pathways activated by VEGF binding will contribute to a greater understanding of the mechanisms involved in angiogenesis. Gene induction MMPs Flt 1 Growth mitosis Cell modify & migration ANGIOGENESIS

46 VEGF Is Overproduced in the Majority of Human Cancers
Cancer Angiogenic Correlation With Type Factor Poor Prognosis Breast VEGF positive bFGF none/reverse PD-ECGF positive Colorectal VEGF positive bFGF positive/none PD-ECGF positive/reverse Lung VEGF positive bFGF positive/none PD-ECGF positive Developing tumors generally overexpress VEGF due to the influences of hypoxia and exogenous growth factors.4 High tumor VEGF expression consistently demonstrates a correlation with tumor progression or poor patient survival. In node-negative and node-positive breast cancer, high tumor VEGF was a prognostic indicator that identified patients at high risk for recurrence PD-ECGF expression also had a positive correlation with recurrence.24 In contrast, bFGF level demonstrated either no correlation or negative correlation22,25 In colorectal cancer, high tumor VEGF expression was correlated with metastasis and poor survival.26,27 However, conflicting results were obtained in examining tumor bFGF28,29 and PD-ECGF levels30,31 In lung cancer, high tumor VEGF and PD-ECGF were correlated with poor prognosis Conflicting results were described for bFGF35,36

47

48 Capacidades para metastização
Biologia da célula tumoral: Angiogénese: VEGF, MMPs Perda de moléculas de aderência Ex. caderinas Capacidades para metastização Resistência às Defesas: AgMHC1 Moléculas de adesão: CD44 Factores de motilidade  integrinas, paxilina Degradação da matriz EC: Metaloproteinases (MMPs)

49 Bone Metastases — Pathophysiology
Introduction Bone Metastases — Pathophysiology Tumor cell TGF-, IL-6 Osteoblast Osteoblast PTH-rp Osteoclast Osteolytic Bone Metastases—Pathogenesis1,2 Vicious cycle of bone destruction leads to complications Malignant cells secrete a multitude of factors that affect bone formation, both locally and systemically. Bone remodeling is distorted locally by a two-way interaction cycle between tumours and the bone microenvironment.1,2 Metastatic tumour cells release various peptides, growth factors, cytokines and proteins—including parathyroid hormone-related protein (PTHrP), prostaglandin E and transforming growth factor (TGF-ß), which may act directly on the osteoclast1,2 In return, osteoclastic activity liberates growth factors, such as TGF and interleukin-6 (IL-6), which stimulate tumour-cell growth. By stimulating tumour cells, a vicious cycle of bone destruction is perpetuated,2 and the patient experiences bone loss, weakened bone structure and elevated circulating calcium levels3 No processo de metastização a relação célula-célula e célula-matriz são muito importantes. 1. Guise TA, Mundy GR. Cancer and bone. Endocr Rev ;19:18-54. 2. Mundy GR (ed). Cellular mechanisms of bone resorption. In: Bone Remodeling and Its Disorders. 2nd ed. London, England: Martin Dunitz Ltd; 1999:23-25. 3. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80(suppl 8):

50 Focos de hiperfixantes
na Cintigrafia óssea. Metástases ósseas

51 Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion

52 Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia

53

54 Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Cinética da População Neoplásica: Tempo de duplicação Fracção proliferativa Balanço multiplicação / morte celular

55 Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Tumor com 1 Kg = 1012 células Tumor com 1 cm = 109 células Morte do hospedeiro Célula tumoral Célula normal

56 Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Curva Gompertziana do crescimento tumoral O aspecto sigmoide reflecte as células em crecimento e as células que morrem

57 Biologia tumoral / crescimento das neoplasias
Cinética celular Go: as células estão quiescentes, fora do ciclo replicativo, mas podem a qualquer momento entrar em ciclo” M G2 G1 S As células neoplásicas presentes num tumor (primario ou metastático)estão em diferentes fases do ciclo celular. As que estão em fase Go (quiescentes) não são habitualmente atingidas pela quimioterapia. Os citotóxicos actuam em diferentes fases do ciclo celular durante a replicação. MORTE CELULAR

58 Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Skipper Norton e Simon Goldie, Coldman, Schimke

59 Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Skipper (1979) A sobrevida do doente está em função do volume tumoral (depende do tempo de duplicação tumoral) Um citostático administrado na mesma dose e com a mesma regularidade leva à morte de uma fracção constante da população tumoral: “Fraccional cell kill”  

60 Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é  para todas as células tumorais. Isto é, não existem células em fase G0. Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea.

61 Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Hipótese de Norton e Simon (1986) Os tumores pequenos têm a maior fracção de células em crescimento. Nos tumores muito volumosos a fracção em replicação é menor. No meio da curva (Gompertziana) o crescimento é mais acelerado, por isso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostáticos. A redução, inicial, da população tumoral por cirurgia, radioterapia ou fármacos não específicos de ciclo, levam a que as células residuais entrem em ciclo, em multiplicação

62 Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984) Os tumores são heterogéneos também no que respeita às características bioquímicas. Ocorrem mutações espontâneas, 1 em cada divisão celular, que levam à aquisição de resistência aos citostáticos. Com a continuação da quimioterapia seleccionam-se clones resistentes. Combinação de citostáticos:  fracção de população sensível, evitar toxicidades cumulativas

63 CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS ESTADIAMENTO
Exemplo no cancro da mama / Doença locoregional T=1,5 cm N=3 gânglios com tumor T1  N1 Estadio II No caso desta doente, que foi operada a cancro da mama, é classificada em estádio II (T1 N1), no exame clinico prévio e nos exames complementares efectuados, não havia evidência de metástases, todavia, a doente pode ter micrometástases (não detectadas pelos exames), algures (fígado, osso, pulmão), que só se revelarão, meses a anos após a cirurgia. O risco de recidiva após cirurgia é maior no estadio II do que no estadio I. Por isso, a doente no estadio II tem indicação para terapêutica médica adjuvante (quimioterapia e/ou hormonoterapia). Se fosse  T1  N0 Estadio I

64 Lesão com cerca de 1 cm detectada na mamografia e que correspondia a carcinoma da mama

65 Carcinoma da mama localmente avançado

66 Localizações mais frequentes para metastização
no carcinoma da mama

67 Efeitos do cancro no Hospedeiro
 Efeitos locais do tumor primário Efeitos à distância das metástases Efeitos paraneoplásicos Efeitos pela competição biológica com o hospedeiro Efeitos provocados pela produção hormonal ectópica ...  

68 Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego
Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropénica

69 Manifestações Clínicas
O Cancro em estádio avançado manifesta-se sobretudo pelas localizações METASTÁTICAS. Os orgãos mais frequentemente atingidos por METÁSTASES são: Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro. O diagnóstico do Cancro em estado avançado pode ser efeito: Como o primeiro diagnóstico da neoplasia. Neste caso coexiste o tumor primário e a doença metastática. Como segundo diagnóstico, isto é, após o tumor primário ter sido detectado e tratado, decorrido algum tempo a doença neoplásica recidiva sob a forma de metástases (haviam micrometástases quando o tumor primário foi tratado, que não foram detectados e eficazmente erradicados pela terapêutica adjuvante).

70 Manifestações Clínicas
Algumas neoplasias em estado avançado, durante a sua história natural podem apresentar metástases somente num orgão alvo. Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Próstata Fígado no C. do Cólon Estas diferenças podem determinar esperanças de vida diferentes dentro de um mesmo tipo de cancro Quando existem metastases em vários orgãos (exemplo: pulmão, fígado, osso) numa neoplasia, a probabilidade de surgirem mais problemas clínicos é maior e a esperança de vida é menor. Os casos de cancro da mama que só manifestam metastases no osso, têm geralmente uma esperança de vida inferior aos casos de cancro da mama que se manifestam com metastases hepáticas. Igualmente, os cancros da mama com metastases cutâneas ou ganglionares têm habitualmente uma sobrevida maior. Isto é, a presença de metastases num orgão vital (fígado, pulmão, cérebro) geralmente determinam um prognóstico pior.

71 Manifestações Clínicas
Alguns cancros têm locais preferenciais para metastização. As metátases ósseas são muito frequentes no carcinoma da Mama, carcinoma da Próstata, carcinoma da Tiróideia, carcinoma do Rim. A metastização é um processo muito complexo, que envolve várias etapas e que determina na grande maioria dos casos a incurabilidade do cancro. A partir de um tumor primário a célula neoplásica que tem capacidade para metastizar (crescer num orgão à distância), possui característricas próprias que lhe permitem reconhecer e crescer no orgão alvo. Assim, compreende-se que existem “orgãos alvo” preferenciais, no processo de metastização. É que essa selecção pode variar de cancro para cancro. As metastases ósseas são muito frequentes no cancro da mama (70% dos casos de cancro da Mama em estado avançado) e mais raras no cancro do Cólon (5-10% dos casos em estado avançado).

72 Manifestações Clínicas
Quadro clínicos mais frequentes, consoante a localização mas metastases Cérebro  Cefaleias  Convulsões  Sinais focais  Alterações do comportamento Exames complementares para o diagnóstico : TAC crânio encefálico, ressonância magnética A presença de metastases cerebrais é um sinal particularmente grave. Entre outras razões, porque os tratamentos médicos (Exemplo. Quimioterapia) não são eficazes nesta localização devido á barreira hematoencefálica. Quando as metástases cerebrais são volumosas têm efeito de edema acentuado, ou se situam na risca posterior, e podem causar quadros de hipertensão intracraneana (cefaleias, vómitos). Não raramente , no momento do diagnóstico, as metastases cerebrais causam poucos sintomas, ou o quadro não é reconhecido precocemente.

73 Metástase cerebral num
caso de carcinoma da mama

74 Manifestações Clínicas
Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização das metastases: Osso  Dor  Fractura patológica  Compressão medular  Hipercalcemia Exames complementares para o diagnóstico: RX do esqueleto, cintigrafia óssea, TAC (se coluna) A dôr óssea é um sintoma muito frequente no processo de metastização óssea. Frequentemente, o diagnóstico de metástases ósseas é tardio, porque as dores são interpretadas como dores osteoarticulares. Os segmentos ósseos mais atingidos pelas metástases ósseas são: Crânio, coluna, ossos pelvicos, costelas, extremidades proximais dos ossos longos (fémur e húmero). Quando as lesões metastáticas se situam na Coluna vertebral podem causar colapsos vertebrais e compressão de espinal medula ou raízes nervosas. Nos ossos longos , as lesões osseas volumosas e de natureza lítica (aspecto radiológico da mestátase) podem causar fracturas ósseas patológicas. Algumas neoplasias durante o processo de metastização óssea têm a capacidade de promoverem a estimulação generalizada (e não só no local da metastase) dos osteoclastos, tendo como consequência a libertação de cálcio para o sangue de que resulta o estado de hipercalcémia. Sabe-se hoje, que esta estimulação osteoclástica é mediada por factores humorais produzidos pelas células neoplásicas (Ex; PTH-rp), pelo que corresponde a um síndrome paraneoplásico.

75 Metástase óssea na coluna vertebral com compressão da espinal medula

76 Manifestações Clínicas
Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização das metastases: Pulmão/Pleura  Dispneia  Tosse  Hemoptise Exames complementares para o diagnóstico: RX do torax TAC torax A dispneia (falta de ar) surge quando as metástases são em grande número, ou quando existe um derrame pleural extenso. Existem em forma de mestatização pulmunar, designada por linfangiose carcinomatosa, que é muito grave, progressiva, fazendo-se acompanhar de dispneia intensa em repouso. Se as metástases pulmonares invadirem a parede do brônquio podem causar hemoptise (sangue na expectoração)

77 Derrame pleural metastático e infiltração pulmonar neoplásica

78 TAC: derrame pleural metastático

79 Metástases hepáticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC)

80 Manifestações Clínicas
Manifestações sistémicas do cancro Emagrecimento Anorexia Adinamia Febre Alteração do “Performance status” Anemia Imunodepressão Hipercalcemia As neoplasias manifestam-se frequentemente por quadros clínicos que são devidos á produção de factorres humorais, interleucinas (etc) por parte das células neoplásicas ou do hospedeiro e que são responsáveis por sintomas e sinais importantes, tais como: anorexia, emagrecimento acentuado. Um dos factores identificados é o TNF (factor de necrose tumoral) que causa anorexia e emagrecimento. O índice de “performance status” avaliado pela escala da OMS ou pelo índice de Karnofsky, é um bom indicador da competição biológica entre hospedeiro e neoplasia. Aquele índice é, ainda hoje, um dos factores de prognóstico mais importantes.

81 Terapêuticas antineoplásicas
Cirurgia Remove as massas tumorais conhecidas Radioterapia Mata células em divisão, incluindo as que estão adjacentes ao tumor Quimioterapia Mata as células que estão em divisão/replicação rápida Surgery and radiation remove or kill the bulk of locoregional cancer; however, small local tumor deposits and occult metastases may escape these treatments and result in subsequent recurrence or relapse. Cytotoxic chemotherapy agents work by a variety of mechanisms, but they share in common the property of affecting rapidly dividing cells more than they affect nondividing or slowly replicating cells. Antimetabolites interfere with DNA elongation37 Topoisomerase inhibitors and anthracyclines block a key enzyme in DNA replication38,39 Anthracyclines are also DNA intercalators and generate reactive oxygen intermediates that damage DNA39 Alkylating agents crosslink DNA40 Platinum-based compounds form DNA adducts41 Taxanes interfere with microtubule function42 Hormonal therapies either modulate hormone receptors or inhibit enzymes necessary for hormone synthesis.43 Targeted antitumor agents include biologic and small-molecule compounds that bind or block specific molecules important for tumor cell growth. Hormonoterapia Inibe o crescimento e a sobrevivência das células tumorais hormonodependentes Targeted therapy Inibe processos específicos, necessários à sobrevivência das células tumorais

82 Doença Neoplásica Terapêutica INTUITO CURATIVO
O objectivo é eliminar toda a população neoplásica (a local e as eventuais micrometástases) Nas doenças locoregionais implica quase sempre o recurso à cirúrgia Algumas doenças oncológicas, mesmo em estadio avançado são curáveis com terapêutica sistémica Ex: tumores germinativos

83 Doença Neoplásica Terapêutica INTUITO PALIATIVO
O objectivo consiste em melhorar a qualidade de vida do doente e prolongar a sobrevida. Resulta do balanço entre: eficácia na terapêutica antineoplásica e efeitos adversos provocados Em oncologia quando o termo terapêutico paliativa designa terapêutica antineoplásica (quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou cirurgia) que não consegue eliminar toda a população neoplásica (curar o doente) mas ao reduzir a população neoplásica existente ou, ao impedir o seu crescimento, obtém uma regressão ou melhor controlo dos sintomas causados pelo cancro. No entanto a terapêutica empregue, ou a sequência de terapêuticas, causam frequentemente efeitos adversos, que em alguns casos podem ser particularmente graves. Frequentemente os inconvenientes provocados são compensados pelo alívio obtido com a eficácia da terapêutica. Todavia esta margem de benefício tende a diminuir com o tempo, à medida que a doença neoplásica vai adquirindo resistência à terapêutica.

84 Doença Neoplásica Terapêutica Eficaz no controlo da doença Cirurgia
oncológica O menos MUTILANTE possível Informadora sobre o estado LOCO REGIONAL Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama quadrantectomia + esvaziamento axilar O Primeiro e mais importante objectivo da cirurgia é o de ser eficaz na remoção do tumor primário. Este objectivo pressupõe que no exame anatomopatológico não haja tumor nas margens de remoção. A cirurgia permite analisar a dimensão exacta do tumor primário e estudar o tumor com indicadores biológicos (grau de diferenciação, amplificação de oncogenes). O acto cirúrgico permite avaliar se os glânglios regionais contêm tumor ou não. Esta informação é muito preciosa para avaliar o risco de recidiva. Um tumor que tenha invadido os glânglios regionais, com maior probabilidade terá já metastizado. Por fim, a evolução da prática cirúrgica oncológica, tem evoluído no sentido de ser menos mutilante - remover o tumor com segurança sem remover todo o orgão ou permitindo uma reconstrução que leva a uma solução mais fisiológica.

85 Doença Neoplásica Terapêutica Cirurgia Radioterapia Terapêutica local
Quimioterapia Hormonoterapia Modificadores de resposta biológica Terapêutica médica Radioisotopos A cirurgia e a radioterapia são sobretudo importantes para o controlo do tumor primário. A quimioterapia e a hormonoterapia podem actuar: a) sobre o tumor primário b) sobre células neoplásicas que invadiram outros orgãos - terapêutica sistémica Os modificadores de resposta biológica - Ex: Interferons - são empregues como terapêutica sistémica. Os radioisotopos têm maior aplicação na radiação das METÁSTASES ÓSSEAS. Com esta técnica consegue-se irradiar “selectivamente” o orgão que está mais afectado pela metástase. Ex: Estrôncio radioactivo ligado a um bifosfonato (farmaco com elevada afinidade para o tecido ósseo.

86 Doença Neoplásica Adjuvante RADIOTERAPIA Neoadjuvante Paliativa
Terapêutica Doença Neoplásica RADIOTERAPIA Adjuvante Neoadjuvante Paliativa A radioterapia adjuvante é aplicada após a cirurgia e visa diminuir o risco de recidiva local. É feita sobre o “leito tumoral” e sobre as cadeias ganglionares regionais. São exemplos de indicação para radioterapia adjuvante: a) Cancro da mama tratado com cirurgia conservadora (não mastectomia) para evitar a recidiva na restante mama, ou quando havia glânglios envolvidos. B) Cancro do recto com glânglios regionais positivos para tumor. A Radioterapia neoadjuvante é feita sobre tumores localmente avançados e pretende tornar estes tumores ressecáveis. Isto é, com o efeito da radioterapia o tumor dimunui de dimensões, fica mais circunscrito e portanto abordável pela cirurgia. Quase sempre a radioterapia neoadjuvante faz-se acompanhar de quimioterapia neoadjuvante.

87 Doença Neoplásica Terapêutica Indicações para radioterapia paliativa:
Metástases ósseas Com risco de factura (colo do fémur) Com risco de compressão medular (coluna vertebral) Com quadro álgico intenso Metástases cetebrais Etc A radioterapia é muito útil para prevenir complicações (fraturas, compressões medulares) nas metástases ósseas. A radioterapia é a a principal cura terapêutica para tratamento de múltiplas metástases cerebrais ou tumores cerebrais não abordáveis pela cirurgia.

88 Radioterapia Clinical Oncology, second edition Martin D. Abeloff

89 Relação dose-resposta na radioterapia:
acção antineoplásica e risco de complicações Acção anti-tumoral complicações 100 % Probabilidade de controlo do tumor ou de complicações Dose Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da população tumoral reflecte-se num aumento significativo na toxcidade

90 Radioterapia

91 Radioterapia Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotação de 360 graus à volta de um ponto no espaço denominado por isocentro

92 Doença Neoplásica Terapêutica Citostáticos  Espectro de Associação de
actividade Associação de Fármacos  Dose Efeito  Toxicidade Sem margem terapêutica ponderar toxicidades A maior parte dos esquemas de quimioterapia consiste na associação de fármacos, visando uma maior actividade, mas evitando a combinação de fármacos que possuam “padrão de toxicidade” semelhante /evitar efeitos cumulativos tóxicos) Existe uma relação entre a dose por fármaco administrada e o efeito antineoplásico. O limite da dose é estabelecido em estudos faseI pela dose máxima tolerada. A eficácia de um citostático ou associação de citostáticos, pressupondo de que a doença é sensível ao tratamento instituído, depende da dose administrada, do intervalo de tempo entre os ciclos de quimioterapia. Isto é, uma redução da dose ou atraso nas doses compromete a eficácia antitumoral (aumenta a possibilidade de sobreviverem células que se tornarão resistentes). Uma vez que os citostáticos não têm margem terapêutica os efeitos secundários são “inevitáveis”. Todavia o emprego das doses adequadas e o advento de melhores fármacos no controlo da toxicidade (antieméticos, factores de crescimento) permitiu minimizar vários efeitos secundários importantes.

93 Doença Neoplásica Terapêutica
The Gompertzlan growth curve. During the early stages of its development a tumor’s growth is exponential. But as a tumor enlarges, the growth slows. By the time a tumor becomes large enough to cause symptoms and be clinically detectable, the majority of its growth has already occurred and is no longer exponential. Um tumor com 1 cm de diâmetro possui já um número consideravel de células. Quanto maior for o tumor, maior o número de células que contém, maior é a possibilidade de: metastizar e prejudicar a função de outros orgãos; possuir células resistentes aos tratamentos médicos. Um tumor operado, em que o cirurgião pensa ter realizado uma ressecção completa, se restar cerca de 0,5 cm de tumor algures (junto ao tumor primário ou num gânglio linfático regional, ou num pequeno foco metástico que não foi detectado nos exames). Esta doença residual (micrometástica) - voltará a crescer e a constituir a recidiva tumoral após cirurgia. É muito importante, se conhecermos que o tipo de tumor operado é habitualmente sensível a tratamentos médicos (quimioterapia, hormonoterapia…), instituir uma terapêutica adjuvante, logo após a cirurgia, durante um período determinado de tempo, para erradicar (e portanto aumentar as possibilidades de cura), eventuais micrometástases.

94 Doença Neoplásica Terapêutica
Em cada ciclo de quimioterapia uma fracção da população tumoral é eliminada, prusseguindo que essas células estão em ciclo celular e que são sensíveis aos citostáticos empregues. No intervalo entre os ciclos, requerido para a recuperação do doente, essas células que eestavam em Go podem entrar em ciclo replicativo e tentarem reprovoar a população tumoral. Se houver um grupo de células que tenham adquirido resistência aos citostácticos empregues a população tumoral nunca é eliminada, volta a crescer e causar a morte do hospedeiro.

95 Doença Neoplásica Terapêutica
Tumores que podem ter indicação para Quimioterapia adjuvante Cancro da Mama Cancro Colo-Rectal Cancro Ovário Sarcomas (ossos) .....

96 Doença Loco-Regional Cirurgia ± Radioterapia Estratégia terapêutica
(Tumor primário e glânglios regionais) ELIMINAÇÃO DE MICROMETÁSTASES Risco de Recidiva Terap. médica eficaz Cirurgia Radioterapia TERAPÊUTICA MÉDICA ADJUVANTE Toda e qualquer neoplasia que se apresenta clinicamente localizada deve ser abordada com intuito curativo. A eliminação da população tumoral contida no tumor primário +glânglios regionais é alcançada pela cirurgia e radioterapia. Uma vez realizada a cirurgia deve-se avaliar os factores de prognóstico que indicam o risco de recidiva, isto é, de a doença ter já metastizado subclinicamente. Se o risco é considerável e se existem já provas (dadas por estudos clínicos) de que a terapêutica médica após cirurgia - terapêutica adjuvante - pode ser útil, ela deve ser instituida com 2 objectivos: Eliminar eventuais micrometastases e assim aumentar a probabilidade de cura ou Atrasar o crescimento das micrometastases e assim adiar a recidiva clínica - “prolongar o tempo livre de doença”. Baixo risco de recidiva ou sem Terap. médica comprovada “SÓ VIGILÂNCIA”

97 Doença Neoplásica Terapêutica
Tumores em estado avançado que podem ser curados com quimioterapia Tumores embrionários (Ex: Testículo) Linfomas Leucemias alguns Sarcomas

98 Doença Neoplásica Terapêutica
Tumores em estado avançado com indicação para quimioterapia paliativa Cancro da mama Cancro do ovário Cancro do cólon e recto Cancro do estômago Cancro da cabeça e pescoço Cancro do pulmão .... Outros A maioria dos tumores sólidos em estado avançado não são curáveis. A sensibilidade destes tumores à quimioterapia é variável, significa que a taxa de respostas objectivas (diminuição das mestástases com a quimioterapia) é diferente de uma neoplasia para outra. Por exemplo os cancros da mama são mais quimiosensíveis do que o Cancro do Colon e por sua vez este é também mais quimiosensível do que o Cancro do Pâncreas.

99 Doença Neoplásica Terapêutica HORMONOTERAPIA
Opção valiosa para os tumores hormono-dependentes (C. da mama, C. Próstata, C. endométrio) Objectivo: Suprimir /antagonizar a acção das hormonas que estimulam o crescimento da neoplasia. A hormonoterapia é uma terapêutica muito importante para o tratamento das neoplasias hormonodependentes. Por oposição á quimioterapia é muito menos tóxica e quando obtém uma resposta clínica pode manter a doença controlada por longos períodos de tempo. Os diferentes fármacos de hormonoterapia actuam pela supressão ( da síntese) ou pela antagonização (bloqueio dos receptores hormonais) das hormonas que sabemos serem factores de crescimento” para algumas neoplasias.

100 Doença Neoplásica Terapêutica Hipófise Supra renais Ovários Tumor da
HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA: Mecanismos de acção Hipófise Supra renais Ovários Androgénios Estrogénios Tumor da mama Metastases LH FSH aromatase E2 (estradiol) “factor de crescimento” Ocasionalmente pode ser útil a associação de tratamentos hormonais. Por exemplo na pré-menopausa a associação Agonistas LH-RH c/ tamoxifeno obtêm as melhores respostas clínicas. Na pós- menopausa a primeira linha é a hormonoterapia.

101 Modificadores de resposta biológica
Terapêutica Doença Neoplásica Modificadores de resposta biológica - Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendócrinos; Leucemia Mielóide Crónica, ... Terapêutica molecular - Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab) - Inibidores de tirosina cinases O termo bioterapia tem sido empregue para fármacos como o interferon (interferon alfa 2a ou 2b) que podem limitar o crescimento de alguns tumores, ou mesmo induzir uma regressão das lesões, por mecanismos de acção ainda não completamente esclarecidos. Hoje, pensa-se que os interferons possam limitar a angiogénese dos tumores. Os interferons podem ser vitais nos Cancros do Rim e nos melanomas malignos mas com uma baixa taxa de risco. São no entanto muito úteis num tipo de tumor relativamente rara, os tumores neuroendócrinos. Os interferons causam frequentemente febre e mialgias, podendo também afectar a hematopoiese. Um conjunto importante de terapêuticas estão a despontar e que consistem na administração de anticorpos monoclonais. Estes anticorpos podem inibir especificamente proteínas/receptores que estão activados em alguns tumores e também induzir uma resposta imunológica que conduz à eliminação da célula tumoral. Entre estas novas terapêutica contam-se Ac para tratamento do Cancro da mama, de alguns linfomas, etc.

102 c-kit Gene Mutations in GISTs
Ligand (SCF)-binding Gene maps between 4q11 and 4q121 21 exons Extracellular Juxtamembrane EXON 9 (~5%–10% of mutations) Intracellular Juxtamembrae EXON 11 (~70% of mutations) [slide 17] c-kit Gene Mutations in GISTs1-3 Exon 11: mutations in the intracellular juxtamembrane region occur in mast cell tumours and GISTs. Comprise ~70% of all mutations in GIST. Are generally point mutations (missense), in-frame deletions, or duplications. Are associated with constitutive ligand-independent receptor dimerisation and activation of the kinase domain (gain-of-function mutations). Occur more frequently in high-risk GISTs than in low-risk GISTs (and are rarely or never found in leiomyomas or leiomyosarcomas). Predict a poor prognosis: 49% five-year patient survival rate versus 86% five-year survival rate of patients with non-exon 11 mutations. Exon 9: mutations in the extracellular juxtamembrane region involve a similar activation mechanism. Exon 13: mutations in tthe split tyrosine kinase domain also occur in GISTs. Other c-kit mutations have been identified in other diseases: Exon 17 mutations, in the phosphotransferase domain, occur in mast cell and germ cell tumours and result in tyrosine kinase activation that requires no dimerisation. Exon 17 mutations render these tumours resistant to imatinib. Exon 2—a mutation in the proximal extracellular domain has been identified in 2 haematological disorders: myelofibrosis and chronic myeloid leukaemia (CML). References: 1. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, et al. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal solid tumors. Cancer Res ;59: 2. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science ;279: 3. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumours and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol. 1999;154:53-60. TK1 EXON 13 (~5% of mutations) Kinase insert TK2 EXON 17 (~5 % of mutations)

103 Proposed Mechanism of Action of Imatinib
Pre-imatinib Imatinib c-Kit Receptor Cell membrane Blocks ATP binding ATP binds to kinase portion of receptor [slide 21] Proposed Mechanism of Action of Imatinib At the molecular level, imatinib targets a specific part of the tyrosine kinase region in Bcr-Abl, c-Kit, and PDGF-R. Proposed mechanism of action (MOA) of imatinib: Binds to c-Kit where adenosine triphosphate (ATP) normally would Prevents the use of energy (ATP) by c-Kit Blocks signal transduction pathways that are activated by c-Kit Signal Transduction Pathways Inhibited Signal Transduction Pathways Activated Nucleus

104 Imatinib and GIST: 18FDG-PET Scan
[slide 30] Imatinib and GIST: 18FDG-PET Scan1 PET scan using 18fluorodeoxyglucose (FDG) images the biological activity of GISTs. Retention of the FDG tracer records metabolic tumour activity in relation to normal tissues. After 4 weeks of therapy with imatinib, this patient showed a marked attenuation of signal on the PET scan. FDG-PET scan may provide early clinical evidence of biological response to imatinib for patients with malignant GISTs. Reference: 1. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med ;344: Multiple liver and upper abdominal 18FDG-accumulating metastases A marked decrease in 18FDG uptake 4 weeks after starting imatinib Joensuu et al. N Engl J Med ;344:

105 CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume
June 27, 2000 October 4, 2000 Before imatinib After imatinib [slide 50] CT Scan Results: Decrease in Tumour Volume1 Transaxial CT scan of the abdomen. Before imatinib therapy (left panel), this large GIST tumour was a protuberant mass in the lower abdomen. After 1 month of treatment with imatinib (right panel), the tumour size decreased considerably. There is a residual mass in the pelvis. Reference: 1. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Antitumor effects of an oral selective tyrosine kinase inhibitor, imatinib mesylate, in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med In press.

106 Comparison of CT and PET Scan Results
July 3, 2000 October 5, 2000 Before imatinib After imatinib [slide 51] Comparison of CT and PET Scan Results1 A hepatic metastasis imaged with CT scan and 18FDG-PET before treatment with imatinib and 1 month after treatment initiation. A decrease in tumour size noted on the CT scan image. Concomitantly, a marked decrease in glycolytic activity of the many metastases is evident in the PET scan after imatinib therapy. Reference: 1. Data on file. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

107 Apresentação e Discussão dos Artigos
Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in epithelial ovarian cancer Stanley B.Kaye et al Lancet, August-1992 Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes Tem-Year results Gianni Bonadonna et al JAMA, February-1995

108 Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in
epithelial ovarian cancer Stanley B.Kaye et al Lancet, August-1992 Skipper Norton e Simon Goldie, Coldman, Schimke

109 Como explicar os resultados ?
Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes Tem-Year results Gianni Bonadonna et al JAMA, February-1995 Como explicar os resultados ?

110 População tumoral (micrometástases) antes da quimioterapia
CMF A CMF A CMF A CMF A A População tumoral (micrometástases) antes da quimioterapia CMF A CMF A A A CMF A=sensível à adriamicina (doxorubicina); CMF=sensível a CFF, MTX, 5-FU

111 A  CMF A CMF CMF A População tumoral

112 A / CMF / A /CMF A CMF CMF A População tumoral

113

114 VEGF Is Required for Developmental Angiogenesis
Targeted inactivation of the VEGF gene in mice resulted in lethality during embryogenesis even when only 1 VEGF allele was missing (VEGF +/).10,19 Together with other experimental studies, these results demonstrate that VEGF is the most essential angiogenic factor for the development, differentiation, and functioning of the vascular system Heterozygous VEGF expression prevents embryonic angiogenesis, a lethal effect.19 Two intact mouse embryos (stage E10.5) with the outer yolk sacs intact are illustrated; blood vessels are visible only in the yolk sac on the left (wild-type VEGF +/+), not in the heterozygous embryo on the right (VEGF +/) Heterozygous embryos die at around stage E11 This embryonic lethality associated with the loss of 1 VEGF allele may be unique among vertebrates for a gene that is not maternally imprinted.10

115 Evolução da Doença Neoplásica
Estratégia de Intervenção Prevenção Primária Quimioprevenção Prevenção Secundária Terapêutica Prevenção Terciária Iniciação Promoção Conversão Progressão Adaptado de "Clinical Oncology", Abeloff et al 1995