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GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL Professora Ana Cristina Simões e Silva UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG.

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1 GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL Professora Ana Cristina Simões e Silva UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG

2 Classificação etiológica das Doenças Renais

3 Mecanismos primários das Doenças Renais Rim Rim DOENÇAS INTRÍNSECAS INTRÍNSECAS LESÕES DOS GLOMÉRULOS,VASOS, TÚBULOS E INTERSTÍCIO

4 Mecanismos primários das Doenças Renais Rim Rim DOENÇAS EXTRÍNSECAS EXTRÍNSECAS COMPROMETEM O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE URINA DO RIM

5 Mecanismos primários das Doenças Renais

6 Doenças Glomerulares (Glomerulopatias) Grupo de doenças heterogêneas que acometem predominantemente o glomérulo. Dividem-se em: Glomerulopatias primárias Glomerulopatias secundárias (podem ser manifestação de doenças sistêmicas, vasculares, metabólicas ou genéticas, que afetam também outros órgãos) Os mecanismos de lesão glomerular são complexos: A resposta imune está envolvida nas fases iniciais da grande maioria das glomerulopatias

7 Classificação Etiológica

8 Classificação Histológica

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10 Filtração glomerular

11 Patogenia das Glomerulopatias Mecanismos imunológicos de lesão renal Mecanismos não-imunológicos de lesão renal P P P P P

12 Patogenia das Glomerulopatias A lesão renal depende de: Tipo e intensidade da resposta imunológica e localização dos antígenos Mecanismos imunopatológicos Citotoxicidade mediada por anticorpos Lesão mediada por imunocomplexos Lesão imunológica mediada por células (Hipersensibilidade tardia) Lesão por ativação do complemento e por mediadores inflamatórios Outros mecanismos: Lesão por toxinas Alterações metabólicas Lesões por estiramento mecânico

13 Citotoxicidade mediada por anticorpos (Hipersensibilidade tipo II) Ocorre quando os anticorpos interagem com antígenos na superfície celular Mecanismos de citotoxicidade: Ac promovem a destruição celular por citotoxicidade direta (ADCC) Ac ligam-se à superfície celular promovem a destruição das células-alvo via ativação do complemento (CDC)

14 Lesão mediada por imunocomplexos (Hipersensibilidade tipo III) Anticorpos circulantes reagem com antígenos endógenos ou exógenos circulantes e formam imunocomplexos circulantes A formação excessiva de imunocomplexos in situ ou a deposição tecidual de imunocomplexos circulantes induz a ativação do complemento, promove a resposta inflamatória e induz lesão tecidual A resposta inflamatória leva a formação de microtrombos e aumento da permeabilidade vascular

15 Distribuição dos Imunocomplexos

16 Grau de lesão por imunocomplexos O grau de lesão depende da quantidade e da distribuição dos imunocomplexos:

17 Lesão mediada por células (Hipersensibilidade tardia ou tipo IV) Células apresentadoras de antígeno processam o antígeno localmente e migram para linfonodos regionais, onde ativam linfócitos T Linfócitos T sensibilizados migram para o tecido renal, onde produzem citocinas. Estas citocinas atraem macrófagos que produzem lesão tecidual O infiltrado de células mononucleares pode se acumular no sítio de concentração do antígeno e produzir lesão tecidual, através da liberação de mediadores inflamatórios

18 ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS T MACRÓFAGOS FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS ESTÍMULO ANTIGÊNICO ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO RESPOSTA HUMORAL RESPOSTA CELULAR PERDA DE NÉFRONS ATIVAÇÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO EFEITO QUIMIOTÁTICO CÉLULAS MESANGIAIS INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL GLOMERULOSCLEROSE MATRIZ EXTRACELULAR

19 Mediadores inflamatórios das glomerulopatias Fatores solúveis secretados por células residentes (mesangial, endotelial e epitelial - podócito) e células imunes (linfócitos T, monócitos e macrófagos) que se infiltram no glomérulo Principais mediadores Inflamatórios: Citocinas Linfócito Th1 (IL-2 e INF) Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13) Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF) Quimiocinas IL-8, MCP-1, RANTES Fatores de crescimento PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF

20 Objetivo: Medir mediadores imunológicos no sangue e na urina de 24 horas de pacientes com síndrome nefrótica, comparando com controles saudáveis

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24 Alterações inflamatórias nas glomerulopatias

25 Glomerulopatia proliferativa Hiperplasia do epitélio e endotélio Hipercelularidade mesangial Edema celular Infiltrado Inflamatório Hipertrofia glomerular Redução da superfície de filtração

26 Lesão podocitária

27 Glomeruloesclerose

28 Progressão da glomeruloesclerose

29 Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias A redução significativa da superfície de filtração leva a redução da filtração e excreção de líquidos, pequenos solutos, eletrólitos (S » Kf) SÍNDROME NEFRÍTICA O aumento difuso da permeabilidade da barreira de filtração glomerular leva perda de proteínas (K » Kf) SÍNDROME NEFRÓTICA As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem associação de Síndrome Nefrítica e Síndrome Nefrótica em diferentes níveis, dependendo de vários fatores, tais como: etiologia, tipo de resposta imune e tipo de célula acometida.

30 Redução da Superfície de Filtração Leva à insuficiência renal de intensidade variável Inflamação hematúria e proteinúria (variável) Glomérulo NormalGlomérulo Inflamado

31 Redução da Superfície de Filtração Glomérulo NormalInflamação glomerular S = K f

32 Conseqüências do processo inflamatório O processo inflamatório causa pontos de ruptura no capilar glomerular, com saída de hemácias e leucócitos para o espaço urinário hematúria e leucocitúria

33 Aumento da permeabilidade da barreira de filtração Alteração na carga elétrica da barreira de filtração glomerular Alteração no tamanho e/ou número dos poros

34 Aumento da Condutividade Hidráulica K = K f

35 Progressão da lesão renal

36 Doença renal crônica Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é progressiva e evolui para IRCT

37 Contribuintes para a progressão da lesão renal Doença renal primária: Extensão da lesão inicial Fatores secundários: Hipertensão sistêmica Hipertensão glomerular Ativação do SRA Proteinúria Ingestão de proteínas elevada Anemia Obesidade Tabagismo Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de néfrons ao nascimento

38 Contribuintes para a progressão da lesão renal Hipertensão glomerular Hipertrofia glomerular Disfunção primária dos podócitos Quebra da barreira glomerular Alterações metabólicas

39 TGF Angio II Moléculas de adesão Produtos da Cox P P P P P Estiramento mesangial Proliferação/inflamação mesangial

40 P P P P P Sinéquias, inflamação periglomerular Lesão do podócito

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42 FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS CÉLULAS MESANGIAIS INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL GLOMERULOSCLEROSE MATRIZ EXTRACELULAR PERDA DE NÉFRONS + ESTIRAMENTO MECÂNICO ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T MACRÓFAGOS LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS LESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO

43 Mecanismos de progressão da lesão renal

44 Persistência da lesão glomerular Hipertensão glomerular Proteinúria acentuada Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios Produção e recrutamento de fibroblastos Deposição de matriz extracelular Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia tubular e fibrose intersticial

45 Persistência da lesão glomerular

46 Hipertensão glomerular Integração da hipótese da pré-programação (Barker) com a hipótese da hiperfiltração (Brenner)

47 Hipertensão glomerular e SRA

48 Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial

49 Recrutamento de fibroblastos e fibrose intersticial

50 Fibrose intersticial

51 SUMÁRIO A maioria das glomerulopatias produzem lesões através de mecanismos imunopatológicos A progressão da lesão renal ocorre a partir da resposta imunológica, que produz inflamação e fibrose Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é sempre progressiva e evolui para IRCT Estratégias para prevenir a progressão da Doença Renal Crônica são essenciais para impedir a perda contínua da função renal = RENOPROTEÇÃO A Doença Renal Crônica pode ser revertida?


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