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Tumores e Transplantes. Histologia Tumoral Celula Tumoral- teoria da imunovigilância-Celula Tumoral- aquela na qual há um desiquilíbrio na proliferação.

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1 Tumores e Transplantes

2 Histologia Tumoral Celula Tumoral- teoria da imunovigilância-Celula Tumoral- aquela na qual há um desiquilíbrio na proliferação e diferenciação, a favor da primeira. Segundo Burnet ( 1970/71) sabemos que o sistema imune tem um papel preponderante ontra o crescimento de células neoplásicas – teoria da imunovigilância- o que pressupõem que as células tumorais possuem antigénios que não estão presentes nas células normais, sendo reconhecidas. O tumor forma-se,então, quando algumas destas células escapam à vigilância do SI e crescem de maneira ilimitada

3 Histologia Tumoral Tumores sólidos removidos cirurgicamente são frequentemente caracterizados por um infiltrado celular heterogéneo de fagócitos mononucleares linfócitos, plasmócitos e mastócitos sugere uma resposta imunológica específica. Em individuos portadores de tumor encontram-se imunoglobulinas com capacidade antitumoral e linfócitos T citotóxicos, sensibilizados para o mesmo Provas contrárias á Teoria de Vigilância do SI- caso de ratinhos Nude que apesar de não terem células T, não tem uma alta incidência de tumores.

4 Tipos de Tumores Tumores podem ser induzidos experimentalmente por exposição a viroses oncogénicas, substâncias tóxicas ou espontâneamente em pessoas de idade. Patogenia Víral - cancroPatogenia Víral - cancro HBV carcinoma hepatocelular CMV Sindroma de Kaposi HTLV leucemias T HPV carcinoma cervical Propriedades da célula tumoralPropriedades da célula tumoral antigenicidade velocidade de crescimento resposta a hormonas resposta a drogas citotóxicas anormalidades cariotípicas capacidade de invasão-metastases

5 Tipos de Tumores Tumor ou neoplasma benigno malignoTumor ou neoplasma- clone celular de crescimento anormal- desregulação no processo de maturação e morte celular. O tumor pode ser benigno ( não cresce indefinidamente e não invade extensivamente o tecido saudável que o rodeia) ou maligno ( cresce progressivamente e é do tipo invasivo). metastases Os tumores malignos podem exibir metastases- pequenos clusters de cél. cancerígenas que se desagregam do tumor e invadem o sangue ou linfa sendo levados para outros tecidos onde proliferam. Os tumores malignos são classificados conforme a sua origem: carcinomas = advém do tecido endo ou ectodermal leucemias e linfomas= tumores das células hematopoieticas da MO sarcomas = advém de tecido conectivo mesodérmico

6 Tipos de Tumores

7 Tumores e genética No tecido normal, a homeostase é conseguida por um balanço entre a proliferação celular e a morte celular; se há um desiquilíbrio em qualquer estado de proliferação celular então desenvolve-se o cancro. Oncogenes (ou genes cancerígenos- que codificam para uma proteína capaz de induzir transformação celular) têm um papel importante neste equilíbrio, daí poderem ser associados em 3 categorias que reflectem as suas actividades: I- Genes que induzem a proliferação celular II- Genes supressores tumorais, que inibem a proliferaçaõ celular III- Genes que regulam a morte celular programada Mas de onde vêm os oncogenes?

8 Tumores e genética A conversão de proto-oncogenes em oncogenes pode envolver mutações, resultando na produção de produtos genéticos diferentes ou amplificação/translocação de DNA, resultando na produção crescente ou decrescente de produtos genéticos. Normal cells Transformed cellsNormal cells Transformed cells – Viral oncogenes Retroviral transduction Retroviral transduction Proto-oncogenesProto-oncogenes Mutagens, viruses, Mutagens, viruses, Radiation and gene Radiation and gene Predisposition Predisposition – Celular oncogenes

9 Antigénios Tumorais Um grande número de propriedades distinguem as células tumorais das normais, como a capacidade invasiva, perda de crescimento por inibição de contacto e também diferenças qualitativas e quantitativas nos seus antigénios. Estes antigénios podem ser divididos em: TSATSA ( Tumor specific antigens) - únicos á célula tumoral e possuem os chamados neoepítopes, capazes de reconhecimento pelas CTLs. TATAs TATAs ( Tumor associated transplantation antigens) - aqueles também encontrados em células normais Outra classificação destes antigénios pode ser feita baseada na sua natureza, incluindo antigénios virais, químicos, oncofetais e antigénios de diferenciação –Antigénios Virais –Antigénios Virais - DNA e RNA viral oncogénico codificam para antigénios virais expressos pelo tumor e induzidos por virus

10 Antigénios Tumorais Antigénios oncofetaisAntigénios oncofetais - Associados á superfície celular tumoral estes antigénios não são únicos ás células tumorais; são também encontrados em células durante o desenvolvimento embriogénico e no soro normal humano a níveis muito baixos. São genes silenciosos que sofrem reativação durante a transformação tumoral: –CEA –CEA ( carcinoembryonic antigen) –AFP –AFP ( alpha-fetoprotein) –Estes antigénios oncofetais não são considerados TSA uma vez que altos níveis na sua concentração podem resultar de doenças não- neoplásicas, incluindo doença inflamatória crónica intestinal ou cirrose hepática.

11 Antigénios Tumorais Antigénios de diferenciaçãoAntigénios de diferenciação- alguns antigénios normais são expressos em estados específicos de diferenciação celular; estes antigénios podem também ser encontrados em células tumorais e detectados com o uso de mAbs. Uma vez que a maior parte dos tumores resultam da expansão de uma única célula que a certa altura pára de se diferenciar, os mAbs são também usados para determinar o estado aproximado de diferenciação em que a malignidade ocorreu : + apropriada classificação e terapia EX: –leucemias T derivadas de timócitos ou pró-timócitos –leucemias B derivadas de estado pré-B

12 Proteínas Oncogénicas Os produtos de oncogenes ou genes mutados podem também constituir antigénios específicos do tumor: -p53 -ras P210 BCR-ABL

13 TRA (Tumor rejection antigens) Reconhecimento dos Tumores pelo SI O sistema imune reconhece os antigénios através dos TRA (Tumor rejection antigens) Antigénios TSA Aparecem normalmente em cél. germinais masculinas Ag fortemente expressos nas cél. tumorais proteínas codificadas por oncogenes virais proteínas fortemente expressas em comparação com cél.normais

14 Resposta do SI a Tumores Anticorpos monoclonais contra subsets T, monocitos/macrófagos e células NK podem determinar subpopulações no local do tumor e a sua distribuição micro-anatómica; O nosso SI vigia constantemente o aparecimento de células neoplásicas e destroi-as e para tal conta com as células NK e reconhecimento do MHC: por um lado alguns tumores não expressam MHC Classe I enquanto que outros expressam antigénios Classe II - o SI no 1º caso não pode recorrer ás células citotóxicas TCD8+, mas pelo menos usar as T helper CD4+. A resposta do SI pode ser de 2 tipos: CELULAR HUMORAL

15 Resposta celular activação TA activação T inclui a geração de linfócitos Th, Tc e Ts; os linfócitos T citotóxicos reconhecem os antigénios tumorais em associação com MHC Classe I. A activação também leva á produção de citoquinas pelas Th das quais se destacam: –IL-2 (divisão T e diferenciação B em células plasmáticas;» NK) –MIF -migration inhibition factor- (activação de macrófagos) –Macrophage activating factor –Factores quimiotáticos –Factores mitogénicos (MFs) –Linfotoxina ( lise tumoral celular in situ) –IFNs

16 celular T Resposta celular A resposta adaptativa celular T pode ser detectada através de 2 tipos major de testes: proliferação e função efectora.

17 Resposta celular Para além da resposta linfocitária T consideram- se aínda 2 tipos de células com acção anti- tumoral: NKNK – Matam as células tumorais que não expressam MHC Classe I- o reconhecimento NK não é específico, é feito por receptores Fc á sua superfície ( são as máis importantes células de vigilância do SI. MacrófagosMacrófagos - Células tumorais opsonizadas podem ser mortas por macrófagos e PMNs, mediante fagocitose ( receptores Fc) e/ou por ADCC ( implica activação de complemento)

18 Tumores e imunidade inata Os tumores mesmo perdendo a capacidade de expressão de MHC I ficam susceptíveis ao ataque das células NK

19 Resposta humoral A produção de anticorpos contra antigénios tumorais pode ser demonstrada por técnicas de imunofluorescência e embora as reacções celulares sejam mais significativas, detecta-se a produção de anticorpos que podem aderir á superfície tumoral e lisar as células por: –activação de complemento –activação de ADCC –formação de imunocomplexos –fagocitose pelos macrófagos e PMNs, mediada por eles

20 Citoquinas TNF-αHavendo ou não resposta celular e humoral é determinante a produção de citoquinas, nomeadamente de TNF-α, pelos fagócitos com actividade directa anti- tumoral. IFN-γNo processo dessa activação fagocitária e também das NK, a citoquina-chave é o IFN-γ, que para além desta acção potencia o efeito dos fagócitos e NK e activa os linfócitos T citotóxicos. IL-2A IL-2, produzida pelos Linfócitos T helper activa paracrinamente os linfócitos T citotóxicos. –Para além disso já foi observado que a administração de altas doses de IL-2 em pacientes com cancro renal ou melanoma maligno avançado, levava á remissão parcial ou completa.

21 Mecanismos Tumorais de Escape ao SI 1 -fraca imunogenicidade tumoral 2-modulação da expressão antigénica HLA 3-imunossupressão tumoral a)Lib.Ag tumorais b)Lib. TGF-β c)Ab não citotóxicos d)Altr.estrutural e funcional do TCR e)Promv. anergia

22 Mecanismos Tumorais de Escape ao SI A capacidade do tumor escapar ao controlo imunológico pode depender do balanço entre a eficácia do SI e os factores que promovem o seu escape factores genéticos imunidade natural imunidade adaptativa destruição tumoral produtos tumorais factores genéticos modulação antigénica cinética tumoral disfunção imune tolerância local tolerância sistémica factores bloqueadores crescimento tumoral

23 Imunoterapia Tumoral As formas habituais e clássicas de tratamento: radioterapia, quimioterapia e mesmo cirurgia são muitas vezes insuficientes para combater o avanço de metástases. O objectivo da imunoterapia tumoral é a remoção das células malignas sem danificar as células do hospedeiro Actualmente recorre-se a métodos não clássicos de terapia, alguns dos quais, aínda em investigação

24 Imunoterapia Tumoral com anticorpos Ab monoclonais contra Ag tumorais Imunotoxinas Ab acoplados a radioisotopos Ab acoplados a drogas quimioterapêuticas

25 Imunoterapia Tumoral Com citoquinas Imunoestimulação não específica induzida por citoquinas produz células efectoras embora seja necessária a conjução com outro tipo de imunoterapia Activação das LAK após cultura in vitro com IL-2 e infusão no paciente Activação dos TILs, células TCD8+ tratadas como as LAK e depois infusionadas novamente no paciente Activação MAK, isolando monócitos do sangue periférico do doente com o tumor, cultivando-os in vitro e reinjectando-os após activação Com vacinas Imunização tumoral ou com antigénios tumorais, em que os TAAs são mortos ou irradiados ( as células in vitro) e depois de imuniza o paciente- inclusivé DNA dos TAAs em teste Imunização com tumores transfectados, cuja capacidade imunogénica e co-estimulatória é maior na indução de uma resposta CTL Imunização com APCs sensitizadas com TAAs, usando por ex. células dendríticas, apresentando os antigénios in vitro e maturando-as óptimamente até reinjeção

26 Tumores Ratinho A - estirpe C57BL6 Ko NK Ratinho B - estirpe BalB C Ko B 2 -microglobulina Ratinho C - estirpe Nude Qual o ratinho que melhor se defende de um tumor no baço que para escapar ao SI escondeu o seu MHC I?

27 TRANSPLANTES

28 Transplantes Transplante- termo usado em imunologia referente ao acto de transferir células, tecidos ou orgãos de um individuo saudável (dador) para o necessitado ( recipiente). Especificidade e memória da rejeição do transplante- a rejeição do graft pode demorar maior ou menor tempo dependendo do tecido, sendo que a reacção desenvolvida começa por um infiltrado linfocitário, de monócitos e neutrófilos no tecido vascularizado, para além de outras células inflamatórias; as imunoglobulinas depositam-se nos pequenos vasos e formam trombos; a vascularização do transplante vai diminuindo até se atingir necrose e rejeição completa- rejeição primária ( 7-8 dias) A memória imunológica é demonstrada na tentativa de um segundo transplante; a rejeição é mais rápida e seguindo o mesmo padrão- rejeição secundária ( 2-3 dias) Locais de transplante imunologicamente priviligiados- olhos, cerebro,testículos e útero - ausência de tecido linfático

29 Transplantes Os tipos de transplantes são: –autotransplantes –autotransplantes- tecido self transferido de uma zona corporal para outra –isotransplantes –isotransplantes- tecido transferido entre indivíduos geneticamente idênticos –alotransplantes –alotransplantes- tecido transferido entre indivíduos geneticamente diferentes mas da mesma espécie –xenotransplantes –xenotransplantes- tecido transferido entre diferentes espécies Podemos aínda considerar a doação in vivo e a doação de cadáver, quando há morte neurológica do dador Dependendo do tempo a rejeição do transplante pode ser – a) hiperaguda, b) aguda ou c) crónica. A compatibilidade dador-recipiente depende de: –Sistema ABO –Sistema HLA –Anticorpos citotóxicos

30 Mecanismos envolvidos na rejeição Transplantes Mecanismos envolvidos na rejeição A rejeição do graft é mediada na sua maioria por uma resposta celular a aloantigénios ( primariamente moléculas MHC) expressos nas células do graft; são também implicadas reacções DTH e de citotoxicidade. O processo divide-se em 2 fases: Fase de sensitizaçãoFase de sensitização – reconhecimento T CD4+ e T CD8+ dos aloantigénios e proliferação; APCs do hospedeiro migram para o graft e endocitam os aloantigénios apresentando-os depois processados em peptidos; migração de uma população leucocitária (incluindo APCs para os nódulos linfáticos - estimulação imune. Células dendríticas e células endoteliais vasculares induzem proliferação T, essencialmente T CD4+ Fase efectoraFase efectora –mecanismos de DTH e CTL são maioritarios; menos comuns são a lise por acção de complemento ou por acção de anticorpos (ADCC); característico infiltrado T e macrófagos e citoquinas secretadas pelas T CD4+, das quais se destacam IL-2 ( proliferação T e CTLs), IFN- (DTH e influxo de macrófagos) e TNF ( efeito citotóxico directo)

31 Imunossupressão pós-operatória Transplantes Imunossupressão pós-operatória Para evitar a rejeição recorre-se à terapia de imunossupressão com o objectivo de diminuir a proliferação ou activação linfocitária. Como são afectadas todas as células do SI as complicações podem ocorrer a longo - termo, com » risco de cancro, hipertensão e « de metabolismo ósseo. Terapia imunossupressora geralTerapia imunossupressora geral –ciclosporina –aziotropina –Corticóides –limfoplasmaferese –irradiação linfocitária Imunossupr. específicaImunossupr. específica –mAb contra células T –mAb contra citoquinas –bloqueadores de co- estimulação

32 Transplantes Actualmente em uso diário existem transplantes: de rim do fígado do pâncreas de coração Pulmões/coração de medula…….. Cordão umbilical /embriões (em investigação) GVHDGraft versus host diseasePara além da rejeição do recipiente ao transplante podemos aínda ter o caso em que o graft rejeita o recipiente- GVHD – Graft versus host disease, regra geral com base em pequenas diferenças na histocompatibilidade ( também pode ser aguda ou crónica)


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