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ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE INTERVENÇÃO Hermano Alexandre Lima Rocha Mestre em Saúde Pública UFC – Faculdade de Medicina.

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1 ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE INTERVENÇÃO Hermano Alexandre Lima Rocha Mestre em Saúde Pública UFC – Faculdade de Medicina

2 Tópicos O Tipos de estudos O Estudos de intervenção O Ensaios cínicos O Exercícios

3 CLASSIFICAÇÃO: Estudos Observacionais Estudos Experimentais(de intervenção) Tipos De Estudos

4

5 Estudos Epidemiológicos De Intervenção CARACTERÍSTICAS: O investigador manipula o fator de exposição (a intervenção) A intervenção pode ser uma atitude profilática ou terapêutica O objetivo é investigar os efeitos dessa ação São também denominados ESTUDOS EXPERIMENTAIS, O termo experimento verdadeiro é designado para os ensaios clínicos randomizados controlados / quasi

6 Tipos De Estudos De Intervenção : O ENSAIOS CLÍNICOS (clinical trials) - Têm como a unidade de análise os indivíduos doentes. - Principalmente terapêuticos (ex.: avaliação da eficácia do uso da dexametasona em meningites bacterianas; avaliação do uso de vitamina D na prevenção de hipocalcemia neonatal.) O ENSAIOS DE COMUNIDADE (community trials) - Têm como unidade de análise, uma comunidade inteira - Predominantemente profiláticos (ex.: avaliação dos efeitos da fluoretação da água na redução da incidência de cáries)

7 Ensaios De Comunidade

8 Ensaios Clínicos O Relatos desde a Grécia antiga; O Primeiro ensaio clínico de 1700.

9 1111 Então disse Daniel ao despenseiro a quem o chefe dos eunucos : 1212Experimenta, peço-te, os teus servos dez dias, e que se nos dêem legumes a comer, e água a beber. 1313Então se examine diante de ti a nossa aparência, e a aparência dos jovens que comem a porção das iguarias do rei; e, conforme vires, procederás para com os teus servos. 1414E ele consentiu isto, e os experimentou dez dias. 1515E, ao fim dos dez dias, apareceram os seus semblantes melhores, e eles estavam mais gordos de carne do que todos os jovens que comiam das iguarias do rei. James Lind (1746) conduziu o primeiro ensaio clínico registado na história da Medicina. A bordo do Salisbury, dividiu um grupo de doze marinheiros afetados pelo escorbuto em diferentes grupos com diferentes formas de terapia. O grupo com acesso a laranjas e limões se recuperou da doença Benjamin Waterhouse (1800) foi designado pelo Conselho de Boston da Saúde em que de19 rapazes vacinados e 2 não vacinados foram expostos ao vírus da varíola. Os dois meninos não vacinados sucumbiu à doença No Guy's Hospital em Londres, William Withey Gull chegou à conclusão que doenças poderiam ter um progresso favorável mediante tratamento com placebo, após tratar 21 pacientes com febre reumática "em grande parte com água de hortelã" 9

10 Fisher e MacKenzie (1923) usam a randomização na experimentação na agricultura Criação do Comitê Especial de Estudos Experimentais pelo Conselho de Pesquisa Médica da Grâ-Bretanha (1931) Amberson (1931) fez a alocação randomizada do tratamento 24 pacientes com Tb pulmonar (2 grupos) – através de moeda – quem tomaria medicação (sanocrysin) e quem receberia água destilada Usou princípios dos estudos cegos Promulgação do Código de Nuremberg que estabeleceu que nenhum ser humano poderia ser submetido a qualquer pesquisa sem consentimento explícito (1946) Declaração de Helsinque (1964); revisão em Tóquio (1975) e Resolução 196/96 do CNS no Brasil 1998 mais de ensaios em revistas médicas e a Biblioteca Cochrane registrava mais de

11 Ensaios Clínicos O PLANEJADOS (objetivos definidos, hipótese considerando os resultados desejados, tempo, custos e possíveis dificuldades) O PROSPECTIVOS (equivalente a estudos de coorte) O Envolvem pacientes com uma condição de interesse (DOENTES), O Subdivididos em dois ou mais grupos: a) submetidos a um determinado tipo de intervenção (drogas novas, outras modalidade terapêuticas, técnicas cirúrgicas, etc) b) um grupo controle (placebo ou intervenção clássica ou nenhuma intervenção) O Avalia-se o DESFECHO da doença, elucidando-se qual modalidade de tratamento é mais eficaz. O Utilidade do estudo: benefício para futuros pacientes com uma mesma condição de saúde.

12 Controles

13 Estudos de controles concorrentes não randomizados O Controles são participantes tratados sem a intervenção ao mesmo tempo do grupo de intervenção e alocados, por definição, sem processo aleatório (randomizado) O Ex: Participantes da clínica A sofrerão a nova intervenção; participantes da clínica B não sofrerão

14 Controles históricos O A nova intervenção é aplicada em um grupo de participantes e os resultados comparados a resultados de participantes anteriores O Por definição são não randomizados e não concorrentes O Argumento para o uso deste tipo de controle O Nenhum paciente deveria ser privado do novo tratamento (aspectos éticos)

15 Controles históricos O Limitações: O Particularmente vulneráveis a bias (viés) O Mudanças ocorridas no diagnóstico ou manejo do paciente O Vantagem: O Custos e tempo O Tipicamente são obtidos de 2 fontes: O Na literatura: difícil saber se são compatíveis O Bancos de dados ou registros hospitalares

16 Estudos com retirada (withdrawl) O No tratamento de uma doença crônica o medicamento é retirado ou reduzido O O objetivo é avaliar a resposta à interrupção ou redução O Pode ser válido para avaliar a duração do benefício de uma intervenção que já se sabe útil O Também pode ser utilizada para avaliar tratamentos cujos benefícios nunca foram conclusivamente comprovados O Limitações: O O grupo estudado é muito selecionado

17 P P = População I I = Intervenção C C = Controle O O = Outcomes = Desfecho Ensaios Clínicos

18 Fases dos estudos Clinical Trials FASE I – Informações pré- clínicas FASE II – Avaliar se a droga tem alguma atividade biológica ou efeito e estimar reações adversas FASE III – Avaliar a efetividade da nova intervenção FASE IV – Realizar vigilância pós- comercialização (long-term)

19 Fases I e II O Ensaios de farmacologia clínica (metabolismo, biodisponibilidade) e toxicidade no homem O Qual é a máxima dose tolerada sem causar efeitos secundários em um pequeno número de voluntários saudáveis? O Avalia segurança e não eficácia O Pacientes com doença sem cura conhecida (aids, câncer) podem participar O Investigação clínica da eficácia e segurança do tratamento, em pequena escala O Raramente ultrapassa 200 pacientes O Com frequência não randomizados Fase I: Informações pré- clínicas FASE II – Avaliar atividade biológica ou efeito e estimar reações adversas

20 Fases III e IV O Comparação em larga escala com tratamentos padrões disponíveis O Clinical trial propriamente dito para alguns autores O Maioria randomizado O No Brasil, conduzida pelo MS (ANVISA) e nos EUA pelo FDA O Ainda existem questões de monitoramento de efeitos adversos, incluindo morbidade e mortalidade O Não incluem grupos controles e não são randomizados O Procedimentos ou equipamentos podem falhar, depois de alguns anos O Rede de farmacovigilânia FASE III - Avaliar a efetividade da nova intervenção FASE IV – Realizar vigilância pós- comercialização

21 DELINEAMENTO DOS ENSAIOS CLÍNICOS

22 Seleção Da População De Estudo População de estudo: O Indivíduos doentes(confirmação da presença do diagnóstico) O Definição da fase da evolução da doença. Tamanho da amostra depende: O Do objetivo do estudo O Desfecho (tipo de resultado e qual a freqüência) O Dos resultados esperados (diferença nos resultados em relação ao tto. padrão) O Parâmetro utilizado para minimizar o erro tipo I (ou alfa)= probabilidade de detectar uma diferença que na realidade não existe (utiliza-se em geral o nível de significância de 0,05) O Parâmetro para minimizar o erro tipo II (ou beta) = probabilidade de não detectar uma diferença quando ela realmente existe (utiliza-se em geral o poder do estudo de 80%)

23 Desenvolvimento do estudo Alocação ao tratamento: O Randomização(Aleatoriamente): objetivo de reduzir o viés de seleção e redução de confundimento. (tipos: simples, em bloco, pareada, estratificada) O Cego ou duplo-cego (até triplo-cego): objetivo de reduzir viés de aferição. O Uso de placebo: também reduzir o viés de aferição. O Ensaios tipo cruzados (crossover trials: o mesmo indivíduo participa do grupo de intervenção e do grupo controle em momentos diferentes)

24 O cegamento é difícil ou mesmo impossível algumas vezes: Medicação com efeito colateral importante Cirurgia Psicoterapia

25 Desenvolvimento do estudo Acompanhamento: O Critérios de avaliação precisos e reprodutíveis devem ser aplicados a todos os grupos do tratamento. O Aderência ao tratamento e perdas de seguimento podem introduzir viés se diferentemente distribuídas entre o grupo tratado e controle.

26 Questões éticas: O Protocolos científicos não sejam conflitantes aos interesses dos pacientes. O Todos os tratamentos devem ser igualmente aceitáveis, considerando-se o conhecimento atual. O Nenhum indivíduo possa ser restringido ao acesso de qualquer outro tratamento. O Erros na aplicação do protocolo. O Planejamento da análise estatística. O Responsabilidades administrativas.

27 Resultados esperados: Grupos Evento de interesse Incidência do evento PresenteAusente TratadoABR1=a/(a+b) ControleCDR2=c/(c+d)

28 Análise 28

29 Medidas do tamanho do efeito Redução absoluta do risco RC - RT RAR Risco relativo RT/RC RR Redução relativa do risco [(RC – RT)/RC] X 100 RRR Número necessário para tratar 1/RAR NNT Odds ratio (a/b) / (c/d) = ad/bc OR RT= risco no grupo tratado RC= risco no grupo controle

30 Análise de sobrevivência

31 Análise de sobrevida O Dados necessários para calcular uma tabela de sobrevida: 1. intervalo de tempo; 2. início (o número em cada intervalo de tempo) 3. mortos (o número de mortos em cada intervalo de tempo) 4. perdidos (o número de perdidos em cada intervalo de tempo). O O restante da tabela aparece por cálculo. O O ponto exato no tempo de perda de seguimento ou de morte é desconhecido --- a morte ou perda é assumida como ocorrida no fim do intervalo

32 32 Censura (perda) Morte

33 Teste logrank O são duas (ou mais) curvas de sobrevida diferentes? O usa estatística de qui quadrado baseado na diferença entre a sobrevida observada e a sobrevida esperada se as curvas não fossem diferentes

34 34

35 35

36 EXEMPLO: O Efeito do tratamento por trombólise em pacientes com arritmias cardíacas até seis horas após o início dos sintomas de IAM. MorreuNão morreuTotalIncidência Tratado ,4% Controle ,3% Resultados obtidos: 1. Risco relativo (RR =9,4/12,3 = 0,76 ) 2. Redução relativa do risco (RRR = 1 – 0,76 = 0,24 ou 24%) 3.Redução absoluta do risco (RAR = 12,3-9,4 = 2,9%) 4.Número de pacientes tratados (NNT = 1/0,029 = 34)

37 Eficácia: Como a intervenção funciona nas condições artificiais em que se desenvolve o estudo (administração da intervenção, aderência, características dos sujeitos incluídos) Dimensões Dos Desfechos

38 Efetividade: Como a intervenção funciona no mundo real – sem as condições de controle dos estudos experimentais. Dimensões Dos Desfechos

39 Eficiência: ponto de vista econômico Avalia se a intervenção, além de efetiva, é vantajosa sob o ponto de vista econômico Dimensões Dos Desfechos

40 Hierarquia Das Evidência Estudos Intervenções

41 Vantagens e desvantagens VantagensDesvantagens Permite que a efetividade de um novo tratamento seja testada Caro e complicado Fornece o mais forte nível de evidência Pacientes podem se recusar ao tratamento Uma grande amostra é necessária Problemas éticos

42 Exercício Uma vacina contra a gripe foi testada em um grupo de voluntários. Dos 100 individuos que receberam a vacina, 4 tiveram a doença e dos 50 que receberam o placebo, 8 tiveram gripe durante o período de seguimento. Qual é a eficácia da vacina?

43 Obrigado! Dúvidas?


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