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Outros Sistemas de Importância Clínica Sistemas Kell, Duffy, Kidd, MNS Simpósio Hemopasso Passo Fundo, 24 a 26/03/2008 Lilian Castilho, PhD.

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1 Outros Sistemas de Importância Clínica Sistemas Kell, Duffy, Kidd, MNS Simpósio Hemopasso Passo Fundo, 24 a 26/03/2008 Lilian Castilho, PhD

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3 Sistema Kell Grande importância na medicina transfusional, depois dos sistemas ABO e Rh, pois os antígenos são potentes imunógenos Grande importância na medicina transfusional, depois dos sistemas ABO e Rh, pois os antígenos são potentes imunógenos Anticorpos do sistema Kell Anticorpos do sistema Kell –Reação transfusional hemolítica –Doença hemolítica do recém-nascido (DHRN)

4 Sistema Kell 1946: Coombs et al ISBT: 006 Altamente polimórfico 31 antígenos Principais antígenos: K, k, Kp a, Kp b, Js a, Js b (antitéticos) Fenótipo null: K 0 Expressos somente nos eritrócitos

5 Sistema Kell Localização cromossômica: 7q33 Gene:KEL Produto gênico:glicoproteína (732 aa) Proteína Kell interage na membrana da hemácia com a proteína Kx e tem função enzimática Polimorfismo associado com mutações de ponto (SNPs)

6 Sistema Kell Localização dos resíduos de aa responsáveis pelo polimorfismo Kell Localização dos resíduos de aa responsáveis pelo polimorfismo Kell

7 Sistemas Kell e Kx Forte associação entre as glicoproteínas Kell e Kx na membrana da hemácia Ausência ou redução da glicoproteína Kell resulta na elevação de Kx Fenótipo McLeod: perda de Kx enfraquecimento da expressão dos antígenos Kell

8 Antígenos Kell Expressão alterada dos antígenos Fenótipo McLeod : Kx Kell Fenótipo Kmod: Kell Kx Fenótipo Kp(a+b-)

9 Fenótipo K null ou K 0 Gene Ko alelo silencioso no locus Kell Gene Ko alelo silencioso no locus Kell Fenótipo Kell null K o K o Kx em abundância Fenótipo Kell null K o K o Kx em abundância Hemácias K o tem sobrevida normal Hemácias K o tem sobrevida normal Indivíduos K o alomunizados anti-Ku : RTH e DHRN Indivíduos K o alomunizados anti-Ku : RTH e DHRN Fenótipo raro: porém com maior frequência Finlândia e Japão Fenótipo raro: porém com maior frequência Finlândia e Japão

10 Sistema Kell Antígenos Kell são resistentes ao tratamento pelas enzimas mas são sensíveis ao tratamento com DTT

11 Sistema Kell Alo-anticorpos –anti-K –IgG, raramente IgM –reativos a 37 o C e AGH –clinicamente significantes Auto-anticorpos –anti-Ku

12 Sistema Kell DHPN: anti-K –título de anti-K e níveis de bilirrubina no líquido amniótico não se correlacionam com a severidade da doença –genotipagem do feto tem um valor clínico importante

13 Sistema Kell Fenotipagem Genotipagem

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15 Sistema Duffy 1950: Cutbush et al ISBT: antígenos: Fy a, Fy b, Fy 3, Fy 4, Fy 5, Fy 6 Fenótipo null: Fy(a-b-) em Caucasianos Expressão alterada no fenótipo Fy x Expressos nas hemácias e vários tecidos

16 Sistema Duffy L ocalização cromossômica: 1q22-q23 Gene: FY Produto gênico: glicoproteína (336/338 aa) Proteína Duffy: receptor P. vivax e P. knowlesi e quimioquinas (IL-8, MGSA, RANTES, MCP-1)

17 Sistema Duffy Definido por três alelos comuns: – FY*A e FY*B codificam 2 antígenos antitéticos, Fy a e Fy b – FY*O é o principal alelo em Africanos e ocorre raramente em outras populações Estes alelos dão origem a 4 fenótipos: Fy(a+b–), Fy(a– b+), Fy(a+b+) and Fy(a–b–)

18 Fenotipagem Duffy Fy(a+b–), Fy(a–b+), Fy(a+b+) and Fy(a–b–)

19 Fenótipo Fy(a-b-) Predominante em Africanos Ocorre devido a uma mutação de ponto no gen promotor GATA-1 Resistentes a invasão pelos parasitas da malária Não se ligam a quimiocinas Genotipados como FY*B/FY*B

20 Fenótipo Fy(a-b-) em Africanos intron Exon 2 5 Ex1 Ex1Ex1 3 3 NH 2 COOH 1572 (nt) AAAn mRNA Gp-FY 125 A GATA-1 box -33 ttacct * Em descendentes de Africanos Fy(a-b-), o gene FY codifica FY*B Mutação no sítio de ligação para o fator de transcrição eritróide específico GATA-1 afetando a expressão do antígeno nas hemácias : -33T>C na sequência TTATCT impede a transcrição do gene FY

21 Fenótipo Fy(a-b-) Por que os indíviduos Fy(a-b-) desenvolvem anti-Fy a e não desenvolvem anti-Fy b ? –a maioria tem um alelo FY*B com um GATA box não funcional –Fy b é expresso em outros tecidos

22 Genotipagem Duffy Genotipagem dos alelos FY*A e FY*B e do gen promotor GATA-1 funcional e não funcional –importante para selecionar os pacientes fenotipicamente Fy(b-) que podem ser transfundidos com hemácias Fy(b+)

23 FYA/FYB-33 Fy(a–b–) FYB-33/FYB-33 Pacientes Fy(a+b-) Unidades Fy(b+) transfundidas 6 a 32 1 a 57 1 a Estes pacientes não desenvolveram anti-Fy b ou anti-Fy Pacientes Fy(b-) transfundidos com hemácias Fy(b+)

24 Fenótipo Fy x Fy x Membrana eritrocitária NH 2 COOH Arg89Cys Ala100Thr Substituição de aminoacido levando a redução dos níveis da proteína na membrana eritrocitária (10%)

25 Sistema Duffy Antígenos – polimórficos: Fy a, Fy b (antitéticos) – alta prevalência: Fy3, Fy4, Fy5, Fy6 Anticorpos – anti- Fy a, anti- Fy b, anti-Fy3 –IgG/Clinicamente significantes

26 Sistema Duffy Antígenos Fy a, Fy b e Fy 6 são sensíveis ao tratamento pelas enzimas ficina/papaína mas são resistentes ao tratamento por DTT e cloroquina

27 Sistema Duffy alo-anticorpos –anti- Fy a –IgG, raramente IgM –reativos a 37 o C e AGH –clinicamente significantes auto-anticorpos –mimetizam alo-anticorpos

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29 Sistema Kidd 1951: Allen et al ISBT: antígenos: Jk a, Jk b, Jk 3 fenótipo null: Jk(a-b-) expressos nos eritrócitos, neutrófilos e rim

30 Sistema Kidd localização cromossômica: 18q12 gene: HUT11 produto gênico: proteína (391 aa) com função de transporte de uréia Camada bilipídica-membrana eritrocitária Jk a /Jk b Asp/Asn *280

31 Fenótipo null Fenótipo Jk(a-b-) Homozigose de um raro gen recessivo ou presença de um gen dominante inibidor In(Jk) Ausência dos antígenos Kidd Resistente a lise pela uréia 2M Desenvolvem anti-Jk3

32 Antígenos Kidd antígenos Kidd são resistentes ao tratamento por enzimas, DTT e cloroquina

33 Fenotipagem Kidd Fenotipar sempre os antígenos Jk a e Jk b utilizando anti-soro comercial (monoclonal) e técnica sensível

34 Anticorpos Kidd Alo-anticorpos –anti-Jk a e anti- Jk b –IgG, alguns IgM –reativos a 37 o C, AGH, enzimas –clinicamente significantes Auto-anticorpos –podem ocorrer (anti-Jk a mais frequente) associado a AHAI severa

35 Anticorpos Kidd Difíceis de detectar: –Anticorpos potentes são exceção; maioria é fracamente reativo –Geralmente encontrado no soro com outros aloanticorpos –Necessário métodos sensíveis(ex., AGH com hemácias tratadas com enzimas, gel teste ou polibreno) –Podem não reagir com hemácias Jk(a+b+): efeito de dose –podem desaparecer in vivo e in vitro

36 Impacto clínico dos anticorpos Jk: transfusão Fixam complemento Causam reações transfusionais hemolíticas imediatas severas e fatais Associados com reações transfusionais hemolíticas tardias (RTHT): –severas: oliguria, falha renal Anti-Jk a mais comum que anti-Jk b –Causam no mínimo 1/3 das RTHT

37 Impacto clínico dos anticorpos Jk: DHPN Antígenos Jk a, Jk b e Jk3 são bem desenvolvidos nas hemácias de RNs Raramente causam DHPN: geralmente só fototerapia Raros casos de DHPN severa e fatal –1 caso fatal case publicado para anti-Jk a –2 casos fatais publicados para anti-Jk b

38 Transfusão Incompatível anti-Jk a PAI em 21 de Abril. Nenhum anticorpo detectado (Enz/AGH!) PAI em 29 de Abril. (Observe plasma, pós RTH devido a anti-Jk a 8 dias pós- transfusão

39 Hemólise devido a anti-Jk b Todos os pacientes transfundidos deveriam receber sangue Jk fenótipo compatível?

40 Genotipagem Kidd Recomendada em pacientes politransfundidos, portadores de AHAI e na presença de resultados de fenotipagem duvidosos

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42 Sistema MNS 1927: Landsteiner e Levine ISBT: 002 Altamente polimórfico 46 antígenos: Jk a, Jk b, Jk 3 Fenótipos null:S-s-, En(a-), MkMk Expressos nos eritrócitos, endotélio e epitélio renal

43 Sistema MNS Localização cromossômica: 4q28.2-q31.1 Gene:GYPA, GYPB produto gênico:glicoforina A (GPA) e glicoforina B (GPB) Antígenos são carreados na GPA, GPB e GPA/GPB híbridas Polimorfismo associado com mutações de ponto (SNPs) e presença de genes híbridos

44 Antígenos do Sistema MNS IncidêncianAntígenos Variavéis4M N S s Alta9En a ENKT ENEP ENEH ENAV U N Baixa33He Mi a M c Vw Mur M g Vr M e Mt a St a Ri a Cl a Ny a Hut Hil M v Far s D Mit Dantu Hop Nob Or DANE TSEN MINY MUT SAT ERIK Os a HAG MARS

45 GPA e GPB camada bilipídica N1N 1 M/N 29 S/s

46 Variantes MNS

47 Fenótipos null S-s-:ausência ou alteração da GPB En(a-):ausência ou alteração da GPA M k M k :ausência da GPA e GPB

48 Fenótipo S-s- ~1% dos afro-americanos –50% apresentam deleção do GYPB Fenótipo S-s-U- –50% apresentam mutações no exon 5 do GYPB Fenótipo S-s-U+ var –pode desenvolver anti-U (IgG, clinicamente significante, resistente ao tratamento enzimático

49 Antígenos MNS antígenos MNS são geralmente sensíveis ao tratamento por ficina/papaína e resistentes ao DTT e cloroquina

50 Fenotipagem MNS Fenotipagem dos antígenos antitéticos

51 Anticorpos MNS alo-anticorpos anti-M e anti- N –IgM e IgG –Reativos a 4 0 C, TA e raramente a 37 o C, AGH –Não reativos por enzimas, efeito de dose Anti-S e anti-s –IgG, raramente IgM –reativos a 37 o C, AGH –Reações variáveis com ficina/papaína –clinicamente significantes

52 Genotipagem MNS Genotipagem S e s podem ser necessárias em pacientes politransfundidos e portadores de AHAI Genotipagem na investigação de variantes

53 Obrigado pela atenção!


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