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IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIV Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Júnior Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina IMUNOPATOLOGIA.

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1 IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIV Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Júnior Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina IMUNOPATOLOGIA I

2 AIDS ETIOLOGIA (variantes genéticas) HIV-1 HIV-1 HIV-2 HIV-2

3 Transcriptase reversa

4 5LTR3LTR U3 RU5 gag pol vif tat env rev vpr vpu Estrutura Genômica do HIV

5 Ciclo Biológico do HIV

6 gp41

7 CXCR-4 (fusina). Expressado somente por linfócitos T e induz a formação de sincícios. CCR-5. Expressado por linfócitos T e monócitos. Receptores para Citocinas Quimiotáticas e Infecção pelo HIV

8 Co-receptores, infecção pelo HIV e indução de sincícios Nature Reviews, 2: 33-42, 2004

9 Independentemente da via de infecção, a maioria das variantes do HIV-1 presente no início da infecção, utiliza co- receptores CCR-5 para penetrar na célula. Vírus que utilizam receptores CXCR-4 geralmente aparecem nos estágios finais do processo infeccioso e têm sido associados a um aumento na patogenicidade e à progressão desfavorável da doença (indução de sincícios). Infecção pelo HIV. Dados Importantes.

10 5LTR3LTR U3 RU5 gag pol vif tat env rev vpr vpu Estrutura Genômica do HIV

11 Ciclo Biológico do HIV

12 Vpr: Importante na formação do complexo pré-integração, juntamente com fatores celulares. Induz apoptose de linfócitos T CD4+. Tat: Essencial para a síntese do RNA viral. Induz apoptose de linfócitos T CD4+. Rev: Essencial para a síntese, processamento e transporte dos componentes proteicos do virus. Vif e Vpu: Essenciais para a organização dos componentes virais que foram sintetizados. Vif: Neutraliza fatores intrínsecos presentes em células do hospedeiro. Vpu também bloqueia mecanismos de inativação viral presentes na membrana plasmática. Atividades Biológicas das Proteínas Acessórias do HIV

13 Transcriptase reversa

14 Grupo M Grupo N Grupo O Grupos do HIV-1 divididos por características genéticas

15 Relação filogenética entre os vírus de ação lenta em humanos (HIV) e primatas (SIV) Lancet, 368: , 2006

16 Estima-se que 10 bilhões (10 10 ) de partículas do HIV-1 são produzidas e eliminadas, diariamente, em um indivíduo infectado. Cerca da metade da população viral é substituída diariamente. A vida média do HIV-1 no plasma é de cerca de um a dois dias e as células que produzem novos vírus têm uma vida média de aproximadamente 1,2 dias. Dinâmica da Infecção pelo HIV

17 Lancet, 368: , 2006 Subtipos do HIV e Distribuição Mundial

18 O sub-tipo C do HIV-1 é o mais prevalente, correspondendo a 55-60% dos casos. A infecção concomitante por dois ou mais sub-tipos determina o aparecimento de novos virus recombinantes, os quais detêm características genéticas de dois ou mais sub-tipos. Super-infecção também favorece o aparecimento de novos virus recombinantes; infecção prévia por um sub-tipo não protege o organismo de infecção por outro sub-tipo. Em algumas regiões, como no sudeste asiático, formas recombinantes do HIV-1 estão presentes em 20% dos casos. O aparecimento de formas recombiantes dificultou sobremaneira o desenvolvimento de terapêutica eficaz e de vacinas efetivas. Evidências recentes têm demonstrado que a infecção simultânea por sub-tipos distintos do HIV-1, favorece uma progressão mais rápida para o estado de imunodeficiência (AIDS). A população viral é mais homogênea logo após a transmissão. O aparecimento de sub- tipos resistentes à ação de LT citotóxicos, de anticorpos neutralizantes e à ação de drogas ocorre com o passar do tempo da infecção. Infecção pelo HIV. Dados Importantes

19 Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa

20 Sinapse Imunológica

21 Células dendríticas tornam-se não só infectadas como apresentam moléculas de adesão em superfície (lecitinas), as quais têm afinidade por linfócitos T CD4+ infectados; isto facilita o aprisionamento de partículas virais em órgãos linfóides e potencializa a replicação viral. Importância das células Dendríticas na Infecção pelo HIV

22 Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis, em indivíduos assintomáticos, infectados pelo HIV-1, pode contribuir para um aumento na carga viral, no sêmen, com níveis semelhantes aos observados em casos de infecção aguda pelo HIV-1, o que contribui para um risco maior na transmissibilidade. Dados epidemiológicos Importantes referentes à infecção pelo HIV

23 Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa

24 Sinapse Imunológica

25 HIV. Infecção aguda. Linfadenopatia persistente generalizada

26 HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

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29 A transmissão vaginal resulta na infecção de um pequeno número de LT CD4+, macrófagos e células dendríticas, localizadas na lâmina própria. A replicação inicial ocorre na lâmina própria e é modesta. Com a migração dos LT CD4+ infectados para a corrente circulatória ocorre uma amplificação secundária, no trato gastro-intestinal, no baço e na medula óssea, o que determina uma infecção maciça de células suscetíveis e consequente pico virêmico (10 6 a 10 7 cópias/ml de plasma), associados a sintomas clínicos de doença aguda, que podem manifestar-se durante a infecção primária pelo HIV-1. O tecido linfóide intestinal (GALT) é o que concentra maior número de linfócitos T CD4+ ativados; consequentemente, tanto a replicação viral como a lise destas células é maior nesta área. Neste contexto, há uma maciça destruição de linfócitos T de memória, o que agrava o estado de imunodeficiência. A viremia plasmática é mantida a partir da produção viral observada, principalmente, tecido linfóide, do que em linfócitos circulantes. Infecção pelo HIV. Dados Importantes

30 Ativação Linfocitária e replicação Viral

31 Linfócitos T CD4+, ativados, são mais facilmente infectados pelo HIV porque expressam uma maior quantidade de receptores para citocinas quimiotáticas. Estas células ativadas expressam maiores níveis de fatores de transcrição nuclear, os quais são fundamentais para a expressão de genes do HIV-1 a partir do pró-virus DNA. A maioria dos linfócitos T CD4+, ativados, infectados, exibe, em poucos dias, infecção produtiva e sofre lise em poucos dias. Linfócitos T CD4+, em estado de repouso, ocasionalmente tornam-se infectados e alguns linfócitos T CD4+ ativados e infectados, revertem ao estado de repouso. Estas células constituem importante reservatório da infecção pelo HIV. Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.

32 Com a diminuição de linfócitos T CD4+ ativados, envolvidos na produção viral, uma segunda fase da infecção tem início, com o envolvimento gradual de macrófagos e de linfócitos T infectados, em estado de latência, que se tornam ativados e passam a produzir novas partículas virais. Macrófagos e linfócitos T CD4+ em estado de latência constituem um reservatório importante da infecção pelo HIV-1 (estas células têm uma vida média de seis meses podendo chegar a 43 meses). Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.

33 Resposta Imune

34 Lancet, 368: , 2006 Curso da Infecção pelo HIV

35 Resposta Imune Humoral

36 Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

37 Anticorpos Neutralizantes e Variabilidade Antigênica da gp160

38 Resposta Imune Citotóxica

39 Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

40 Nature Reviews, 2: 33-42, 2004 Carga Viral e Risco da Infecção pelo HIV

41 CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS DO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇA RNA do HIV-1 no soro (cópias/ml) Progressão para AIDS em seis anos Óbito devido a AIDS em seis Anos Redução do Número de LT CD4+/ano (Células/mm 3 ) Até 5005,4%0,9%-36,30% ,6%6,3%-44,80% ,7%18,10%-55,20% ,20%34,9%-64,80% Acima de %69,5%-76,5%

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44 Mecanismos de destruição de Linfócitos T CD4 +

45 Fase crônica da infecção. Patogênese

46 Linfopenia: Predominantemente seletiva à custa de diminuição no número de LT CD4+ Diminuição na atividade de LT in vivo: Perda preferencial de LT ativados e LT de memória Diminuição da resposta imune tipo hipersensibilidade retardada Suscetibilidade a processos infecciosos oportunitas Suscetibilidade a processos neoplásicos Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

47 Função alterada de LT in vitro: Resposta diminuída a antígenos Resposta citotóxica pouco potente Decréscimo na produção de anticorpos Decréscimo na produção de IL-2 e IF-γ Ativação policlonal de linfócitos B: Hipergamaglobulinemia policlonal e complexos imune circulantes Incapacidade de resposta dos anticorpos a novos antígenos T dependentes e T independentes (*) Ativação insuficiente de linfócitos B in vitro (*) Esta resposta imune humoral deficiente favorece a infecção por bactérias encapsuladas tais como S. pneumoniae e H. infuenzae, cuja eliminação depende de resposta humoral para opsonização efetiva Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

48 Alteração da função de macrófagos: Capacidade fagocitária e resposta a quimiotaxia, diminuidos Expressão diminuida de HLA classe II Diminuição da capacidade de apresentação antigênica a linfócitos T Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

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