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Autacóides e antagonistas (derivados de lipídios) Profa. ELAINE GAVIOLI Universidade do Rio Grande do Norte Centro de Biociências Departamento de Biofísica.

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1 Autacóides e antagonistas (derivados de lipídios) Profa. ELAINE GAVIOLI Universidade do Rio Grande do Norte Centro de Biociências Departamento de Biofísica e Farmacologia

2 Autacóides Do grego: auto-remédios - hormônios de ação localizada; Originalmente pretendia-se substituir a palavra hormônio, empregada pelos fisiologistas britânicos por autacóides; Atualmente, o termo autacóide é usado para indicar moléculas químicas derivadas dos fosfolipídeos de membrana, aminas biogênicas, peptídeos endógenos e citocinas que produzem ação local.

3 EICOSANÓIDES Características Gerais – Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas da oxigenação de ácidos graxos de cadeia longa; – Exemplos: prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano, leucotrienos, isoprostanos; – São sintetizados a partir dos fosfolipídeos da membrana celular pela ação de lipases; – Os eicosanóides têm funções fisiológicas importantes: participam no sistema de homeostase e em processos de regulação local; – Meia-vida extremamente curta (s ou min); – São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.

4 A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico

5 A subunidade G q estimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP 2 PLC G Receptor Síntese de IP 3 e DAG Proteína G q Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico

6 A PLC degrada o PIP 2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP 3 ). Síntese de IP 3 e DAG Receptor Proteína G q Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico

7 Síntese dos eicosanóides

8 A enzima ciclooxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear REL Envoltório Nuclear Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos

9 A enzima ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas: Isoformas de Ciclooxigenase COX-1: Forma constitutiva; Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins. COX-2: Forma induzida, gerada em resposta à inflamação; Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio vascular, epitélio e neurônios; A expressão é inibida por corticóides. Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos

10 A PGH 2 originará outras prostaglandinas ou a prostaciclina PGI 2 pela ação de sintetases específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido Endotélio vascular Coração Rim Baço Coração Rim Baço Endotélio vascular Coração Síntese de Prostaglandinas e Prostaciclinas

11 A PGH 2 originará, também, tromboxano (TXA 2 ) através da tromboxano sintetase que está presente nas plaquetas e pulmão. A TXB 2 é um metabólito da TXA 2 sem ação biológica. Síntese de Tromboxanos

12 Principais Funções do Tromboxano Tromboxano A 2 (TXA 2 ) – Produzido primariamente pelas plaquetas; – Mobiliza o cálcio intracelular; – Promove agregação plaquetária; – Vasoconstrição; – Contração do músculo liso

13 Ácido Araquidônico lipoxigenase HPETE Leucotrienos HETE Lipoxinas Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas

14 Ações dos leucotrienos Processos inflamatórios crônicos e situações alérgicas (asma e choque anafilático), como consequência da reação antigênio-anticorpo libera-se leucotrienos (LTs) –LTB4 – atrai neutrófilos, efeito de substâncias quimiotáticas, modifica proliferação e a diferenciação dos linfócitos –LTC4 –LTD4 Adesão e desgranulação dos eosinófilos, formação de radicais de oxig ê nio, broncoconstrição, da permeabilidade microvascular, exsudação de plasma e secreção de muco, reduzem contração do miocárdio, fluxo coronário e PA Antagonistas dos LTD 4 (receptor cysLT1)- zafirlukaste e montelukaste – reduzem a frequência das crises asmáticas associadas a alergia, exercício e AAS

15 Meio extracelular Receptor Atuam em receptores presentes na superfície celular; Receptores acoplados a prote í na G; A especificidade é dada pela densidade e pelo tipo de receptor presente em diferentes células. Célula-alvo Célula sinalizadora Receptor Mecanismo de Ação dos Eicosanóides

16 Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi que agem através da via da adenilato ciclase Mecanismo de Ação dos Eicosanóides PGD 2, PGE 1, PGI 2 PGE 2

17 Ocorre a formação de DAG, que ativam a PKC, e aumento do Ca +2 intracelular. A PKC fosforila diversas proteínas citoplasmáticas. Mecanismo de Ação dos Eicosanóides Receptor Proteína G q PLC Outros eicosanóides (PGF 2, PGH 2, TXA 2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem receptores associados à proteína Gq que ativam a via da fosfolipase C

18 Mecanismo de ação dos eicosanóides 5 tipos de receptores: – DP ---» PGD 2 – EP(1,2,3 e 4) ---» PGE 2 – FP ---» PGF 2α – IP---» PGI 2 – TP---» TXA 2 - Ligados a proteínas G - Segundos mensageiros: AMPc ou DAG e IP 3 Receptor Ligante natural

19 Ações farmacológicas Músculo liso Vascular: Vasoconstrição: TXA 2, PGF 2α e a 8-epi-PGF 2. Relaxamento: PGI 2 e PGE 2 Gastrintestinal Contração do músculo longitudinal: PGE 2 e PGF 2α (diarréia) Contração do músculo circular: PGF 2α e PGI 2 Relaxamento do músculo circular: PGE 2 Secreções gástricas e intestinais: a PGE e PGI 2 inibe a secreção de ácido gástrico estimulada pela alimentação, histamina ou gastrina A PGE aumenta a secreção de muco no estômago e intestino – efeito citoprotetor

20 Ações farmacológicas Orgãos reprodutores: –Semen contém PGF e PGE 1 principalmente, que relaxa o músculo liso dos corpos cavernosos. –Facilitam o transporte do ovo e a implantação do blastocisto. –A PGF 2α e PGE 2 têm ação abortiva potente podendo terminar uma gravidez a qualquer momento; –A PGF 2α e PGE 2 iniciam e estimulam o parto e produzem amolecimento do colo uterino, provocam dismenorréia com contrações do útero e dor isquêmica. Vias respiratórias: - Relaxamento: PGD 2, PGE 1, PGE 2 e PGI 2 - Contração: PGF 2α e TXA 2.

21 Ação vasodilatadora e Ação relaxante da musculatura lisa: ereção peniana

22 Plaquetas e células sanguíneas: Inibem agregação plaquetária: PGI 2 e PGE 1 Potencializa a agregação plaquetária: TXA 2 Rim: sintetiza prostaglandinas, leucotrienos, epóxidos na área cortical e medular –Vasodilatação: PGE 1, PGE 2 e PGI 2, –Aumento da filtração glomerular e excreção de sódio e água – efeito hipotensor: PGE 1, PGE 2 e PGI 2, –Vasoconstrição intra-renal: TXA 2 – liberação de renina (secundário a adrenalina): PGE 2 e PGI 2 Ações farmacológicas

23 SNC e Periférico: ação direta sobre as células ou interferência com a transmissão sináptica. – PGE 1 e PGE 2 aumentam temperatura corporal – IL-1 libera pirogênios que aumentam a síntese de PGE 2 – PGD 2 desencadeia sono – PGE inibe a liberação de NA nas terminações pós-ganglionares do SNP – PGE aumenta a liberação do hormônio do crescimento, prolactina, TSH, ACTH, FSH e LH. – Prostaglandinas (particularmente PGE 2 ) aumentam a renovação do osso – estimula a reabsorção e formação óssea – PGE e PGF reduzem a pressão ocular No sistema imunitário: – PGE 2 e PGI 2 diminuem a proliferação das células T – Leucotrienos e TXA 2 estimulam a expansão clonal das células T Ações farmacológicas

24 Análogos da PGE 2 e PGE 1 Aborto terapêutico (ex. Misoprostol – análogo PGE1) Administração: via sistêmica (+ efeitos colaterais) e vaginal Facilitação do trabalho de parto a termo (ex. Misoprostol e dinoprostona – análogo PGE2): Promove o amadurecimento e a dilatação do colo uterino Citoproteção gástrica (ex. Misoprostol – análogo PGE1) Proteção gástrica contra úlceras estomacais e duodenais em pacientes sensíveis aos AINES Efeitos colaterais: diarréia e aborto Impotência (ex.: alprostadil – análogo PGE1): Injeção intracavernosa produz ereção em pacientes impotentes sem lesão nos corpos cavernosos ou distúrbios do sistema vascular T1/2: 1-3 h

25 Prostaglandinas Tromboxanas NSAIDs: Aspirina Acetaminofen Ibuprofen Meclafenamato Indometacina Fenilbutazona Ácido Araquidônico Leucotrienos Fosfatidilcolina PLA 2 Corticosteróides (hidrocortisona, prednisona, betametasona) Inibição da Síntese de Eicosanóides - - COX-2 COX-1 -


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