A apresentação está carregando. Por favor, espere

A apresentação está carregando. Por favor, espere

O embrião molda-se por dentro com um derivado da vitamina A

Apresentações semelhantes


Apresentação em tema: "O embrião molda-se por dentro com um derivado da vitamina A"— Transcrição da apresentação:

1 O embrião molda-se por dentro com um derivado da vitamina A
UNIVERSIDADE DE ÉVORA Licenciatura em Biologia Humana Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento Ácido Retinóico O embrião molda-se por dentro com um derivado da vitamina A Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Raquel Vicente (27532), Vera Ferrão (28600) - 28 de Junho de

2 Teratogenia Princípios básicos da Teratogenia em Biologia do Desenvolvimento
A exposição a agentes teratogénicos segue um curva toxicológica de dose- resposta; Existe um limite até ao qual não se observam efeitos, mas quando a dose o ultrapassa aumenta a severidade e frequência dos efeitos. A intensidade de exposição e a fase de gestação são determinantes nos efeitos produzidos. Nem mesmo o agente teratogénico mais potente consegue produzir todas as malformações. Não é possível determinar o agente teratogénico apenas avaliando os efeitos produzidos. (THOMPSON-CHAGOYÁN, 2003)

3 Biossíntese do Ácido Retinóico
Vitamina A (Retinol) Retinaldeído Ácido Retinóico Retinol Desidrogenase Retinaldeído Desidrogenase O Ácido Retinóico não tem efeitos teratogénicos em concentrações séricas fisiológicas. (AZAMBUJA, 2009; CHAGAS, 2003)

4 Biossíntese do Ácido Retinóico
Disponibilidade de AR é regulada pela sua degradação. EnzimasCYP26 Agentes protetores à sinalização por AR, obtido por silenciamento de genes (ex: cyp26a1) Mutação em cyp26a1 é letal devido aos niveis de toxicidade de AR no embrião. Todas as células embrionárias respondem ao AR devido à grande redundância entre as variantes RAR e RXR e à ampla distribuição tecidual dos recetores. Todas as células embrionárias respondem ao AR! (AZAMBUJA, 2009)

5 Via de Sinalização do Ácido Retinóico
Dois tipos de recetores nucleares: * RAR (α, β e γ) * RXR (α, β e γ) Fatores de transcrição: Reconhecem e ligam-se a sequências específicas de DNA, ativando ou inibindo a transcrição de genes-alvo (por exemplo a activação de genes Hox). Essas sequências designam-se RARE (Retinoic acid response elements) e encontram-se na região promotora dos genes. Estudos demonstraram que mutantes de compostos RAR morrem in utero ou logo após o parto. (BREMNER, 2008)

6 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Proliferação celular, diferenciação e morfogénese. Níveis inadequados de AR(↓ ou ↑), pode resultar em embriopatia. A [AR] no embrião determina, parcialmente, a especificidade do poder de regulação genética atribuído ao mesmo. Essencial em: Crescimento craniofacial Padronização do eixo antero-posterior do embrião Padronização proximo-distal de membros de embriões (AZAMBUJA, 2003; THOMPSON-CHAGOYÁN, 2003)

7 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Comparação de estádios embrionários por Carnegie (1979) Importância de modelos animais, subjacente às restrições éticas de estudos experimentais em humanos.

8 Ácido Retinóico e Código Hox
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano Ácido Retinóico e Código Hox GENES HOX: genes determinantes na construção do corpo que codificam fatores de transcrição, agrupados em clusters. O gene que ocupa a primeira posição (3’- 5’) no cluster é normalmente expresso numa posição mais anterior do corpo. Colinearidade Temporal, ou seja, a ativação sequencial dos genes Hox depende da sua posição no cluster. Existe uma correspondência entre a posição cromossómica dos genes Hox e os seus respetivos domínios de expressão ao longo do eixo antero-posterior. A regionalização é feita pela transição sucessiva ao longo do mesmo e é influenciada pela concentração de ácido retinóico nas células. (NUNES, 2011)

9 Ácido Retinóico e Código Hox
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano Ácido Retinóico e Código Hox No topo encontra-se a representação esquemática dos genes Hox nos clusters com um código de cores indicativo dos genes pertencentes a cada grupo parálogo. Abaixo da representação esquemática dos clusters encontra-se a representação esquemática dos domínios de expressão dos genes Hox (NUNES, 2011)

10 Ácido Retinóico e Código Hox
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano Ácido Retinóico e Código Hox O AR altera, cronologicamente, a expressão dos genes Hox, relativamente à posição no eixo antero-posterior. Deslocações na expressão dos genes Hox ao longo do eixo refletem-se na expansão ou contração de regiões morfológicas. (NUNES, 2010)

11 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Somitogénese O espessamento da mesoderme paraxial forma colunas longitudinais, que ao se dividirem formam os sómites. Agregados de células mesenquimais de onde migram as células que dão origem às vértebras, costelas e mioblastos. (DESCHAMPS, 2009)

12 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Somitogénese AR “A identidade posicional dos sómites ao longo do eixo antero-posterior é especificada pela expressão de genes Hox.” (ALEXANDER, 2009; BAYHA, 2009)

13 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Somitogénese A expressão de genes Hox na mesoderme pré-somítica assegura a identidade dos sómites, ou seja, os genes já têm indicação posicional quando são formados na mesoderme pré-somítica. O AR está envolvido na expressão de quase todos os genes Hox da linha primitiva posterior. (CLAGETT-DAME, 2011)

14 Identidade Rombomérica
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano (ALEXANDER, 2009) Identidade Rombomérica O gradiente de AR resulta da atuação de enzimas de síntese (Raldh) e de enzimas de degradação (Cyp26). As enzimas Cyp26 permitem a degradação de AR em zonas mais anteriores, sendo a concentração máxima de AR na região mais caudal. Alguns genes Hox sofrem autorregulação. O ↑ AR promove uma expressão precoce dos genes Hox (segundo o eixo A-P); alterações de gradiente têm impacto no desenvolvimento craniofacial. Tons de azul mostram diferentes niveis de expressao dos genes hoxb/a2. O romboencéfalo origina-se numa camada de células que sofre compartimentação em 7 rombómeros.

15 Formação dos membros superiores
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano Formação dos membros superiores ZPA (Zone of Polarizing Activity) Zona de células mesenquimais que contêm sinais que induzem o crescimento do membro no sentido proximo-distal.

16 Padronização do eixo proximo-distal dos membros superiores
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano Padronização do eixo proximo-distal dos membros superiores

17 Controlo do eixo dos membros superiores
Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano Controlo do eixo dos membros superiores O AR induz os marcadores membro- proximais Meis1 e Meis2 Na crista ectodérmica apical, a região mais distal do membro (AER) é induzido um FGF (factor de crescimento do fibroblasto) O AR é também responsável pela separação dos dígitos por apoptose. Meis1 e 2 Hoxa11 Hoxa13 (ZHAO, 2009)

18 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Alguns estudos… Desconhece-se grande parte dos genes-alvos das homeoproteínas codificadas pelos genes Hox. Defeitos oculares e cardíacos descritos em mutantes de compostos RAR. Mutações de Cyp26A1 são geralmente letais sendo que o embrião pode morrer só no final da gestação com sinais que incluem defeitos posteriores do rombencéfalo (segundo eixo antero- posterior) e ainda exencefalia.

19 Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano
Alguns estudos… Mutações de CYP26B1 provocam a morte logo após o nascimento e apresentam malformações craniofaciais e dos membros. Mutantes de compostos RAR podem apresentar sinostose, provocada por uma falha no mecanismo de apoptose.

20 Considerações Finais Os genes Hox são considerados genes regionalizadores, sendo a sua expressão dependente da concentração de AR nas células (FGF, Wnt, etc…) A preocupação face aos efeitos teratogénicos do AR, tem retardado a implementação de programas de combate à carência de vitamina A. Os efeitos da suplementação podem diferir de acordo com o estado nutricional das mulheres. O risco de concentração elevada de metabolitos da Vitamina A depende da sua fonte, sendo menor se esta for natural.

21 Referências Bibliográficas
ALEXANDER, T. NOLTE, C. & KRUMLAUF, R. Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial skeleton. Annual Review of Cell and Developmental Biology 2009; Volume 25: BAYHA, E. et al. Retinoic acid signaling organizes endodermal organ specification along the entire antero-posterior axis. Plos One 2009; Volume 4 (6): 3-13 BREMNER, J. D. & McCAFFERY, P. The neurobiology of acid retinoic in affective disorders. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2008; Volume 32 (2): 1-17 CLAGETT-DAME, M & KNUTSON, D. Vitamin A in reproduction and development. Nutrients 2011; Volume 3: DESCHAMPS, J. & NES, J. Developmental regulation of the Hox genes during axial morphogenesis in the mouse. Netherlands Institute for developmental Biology 2005; Volume 132: DUESTER, G. Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis. Cell 2008; Volume 134:

22 Referências Bibliográficas
MARK, M. et al. Function of retinoic acid receptors during embryonic development. Journal of Nuclear Receptor Signaling Atlas 2009; Volume 7: 1-5 MEDINA, J. M. Alteraciones moleculares del desarrolllo cerebral. Universidad de Salamanca[s.d.] NUNES, A. M. Genes Hox e a padronização do esqueleto axial. Mestrado em Biologia Evolutiva e do Desenvolvimento Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências. QUEMELO, P., LOURENÇO, C. & PERES, L. Efeito teratogênico do ácido retinóico em camundongo swiss. Ata cirúrgica Brasileira, 2007; Volume 22 (6): THOMPSON-CHAGOYÁN, O. & KAWA-KARASIK, S. Aspectos nutricionales en las malformaciones craneofaciales. Academia Nacional de Medicina do México 2003; Volume 139 (3): ZHAO, X. et al. Retinoic acid promotes limb induction through effects on body axis extension but is unnecessary for limb patterning. Current Biology 2009; Volume 19 (12): 1-16


Carregar ppt "O embrião molda-se por dentro com um derivado da vitamina A"

Apresentações semelhantes


Anúncios Google