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Influência da idade gestacional na morte e neurodesenvolvimento em prematuros com severa hemorragia intracraniana Influence of gestational age on death.

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1 Influência da idade gestacional na morte e neurodesenvolvimento em prematuros com severa hemorragia intracraniana Influence of gestational age on death and neurodevelopmental outcome in premature infants with severe intracranial hemorrhage RF Goldstein1, CM Cotten1, S Shankaran2, MG Gantz3 and WK Poole3, for The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network Journal of Perinatology 2012 (publicação online) Apresentação:Ana Catarina M. F. de Araujo Carla Regina Silva Araujo Coordenação: Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB Brasília, 19 de setembro de 2012.

2 Introdução Hemorragia intracraniana (HIC) grave ocorre primariamente na primeira semana de vida e prejudica o neurodesenvolvimento de crianças prematuras. Crianças nascidas no limite inferior da viabilidade têm cérebros extremamente imaturos. Objetivo do estudo: determinar se morte e/ou desenvolvimento neuropsicomotor após HIC grave difere pela idade gestacional (IG) em crianças nascidas com muito muito baixo peso e IG < 29 semanas. Objetivos específicos: 1- Determinar se morte ou atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADN) após HIC grave é maior em crianças nascidas entre 23 e 25 semanas ou entre 26 e 28 semanas de IG; 2- Determinar entre as crianças sobreviventes, se a prevelência de ADN, após HIC grave semelhantes, é influenciada pela IG. Hipótese: IG menor está associada com maior risco de morte ou ADN em crianças com HIC grave.

3 Métodos População: – Coorte retrospectiva – Análise envolvendo crianças com IG entre 23 e 28 semanas completas e com peso entre 401g e 1000g (extremo baixo peso-EBP) nascidas ou transferidas antes de 2 semanas de vida para um dos 18 NICHD NRN (National Research Network) centros num período de 5 anos. – A presença e a gravidade de HIC foi determinada por US cerebral nos primeiros 28 dias de vida.

4 Métodos Coleta de dados: – Variáveis demográficas, perinatais e neonatais foram obtidas do NRN Registry of Morbidity and Mortality (Generic Data Base) e os resultados do neurodesenvolvimento foram obtidos do Follow-up Study de EBP por funcionários treinados usando definições padronizadas.. – O exame neurológico e a aplicação da Escala de Bayley II foram realizados por examinadores que foram cegos para o grau de HIC e treinados em centros confiáveis. – Definição de ADN inclui pelo menos um dos seguintes: Paralisia cerebral moderada/grave com função motora grosseira entre 3 e 5; Índice de Desenvolvimento Mental ou Índice de Desenvolvimento Psicomotor <70 no BSID-II com 22 meses de idade corrigida; cegueira ou surdez. – HIC grave inclui: Grau 3: presença de sangue em um ou ambos os ventrículos com dilatação ventricular; Grau 4: presença de sangue no parênquima cerebral.

5 Métodos Análise estatística: – Análise bivariada foi usada para comparar características de bebês com e sem resultados em morte e morte ou ADN, e para sobreviventes com e sem ADN em bebês sem HIC ou com HIC grave. – Students t-tests: variáveis contínuas; – Teste x 2 (quiquadrado): variáveis categóricas.

6 Métodos Modelos lineares mistos: prever os resultados primários – morte ou ADN, morte e ADN apenas entre os sobreviventes no follow-up. Morte foi dividida em antes e após 30 dias, pois alguns bebês com diagnóstico precoce de HIC grave poderiam ter morrido nas primeiras semanas após retirada do suporte. Outras variáveis foram controladas por efeito randômico: – Morte antes de 30 dias: IG (23-25s X 26-28s), Apgar 5, esteróide pré-natal e infecção precoce (cultura positiva e antibiótico por mais de 5 dias). – Morte após 30 dias: esteróide pós-natal, ECN clínica ou cirúrgica, leucomalácia periventricular e DVP após hidrocefalia hemorrágica.

7 Métodos Outros fatores para ADN: escolaridade materna e displasia broncopulmonar. Modelos foram criados para prever componentes do ADN (PC, MDI<70 e PDI<70), incluindo as mesmas variáveis. O modelo linear misto produziu razões de chances (OR) e IC 95% para IG e outras variáveis.

8 Resultados Limitados pelo peso < 1000g

9 Resultados Análise bivariada:

10 Resultados A chance de risco ajustada da composição morte ou ADN, assim como morte antes dos 30 dias de vida, foi maior no grupo de menor IG entre todas as crianças. O risco de morte após 30 dias ou ADN foi significativamente maior nas crianças com IG entre semanas sem HIC ou HIC grau 3.

11 Resultados IG não se associou com morte após 30 dias e ADN ou apenas ADN em crianças com HIC grau 4. Crianças com HIC grau 4 em todas as IG tiveram uma incidência próxima a 70% de ADN e de 80% de morte após 30 dias e ADN. Mais mortes ocorreram antes de 30 dias de vida no grupo de menor IG sem HIC ou HIC grau 3. Sobrevivência sem ADN: – Sem HIC: 22% com 23 semanas a 60% com 28 semanas; – HIC grau 3: de 5 a 40% com o aumento da IG; – HIC grau 4: de 5 a 20% com o aumento da IG.

12 Resultados

13 Além da IG, outros fatores que contribuíram para a morte nos primeiros 30 dias de vida: – HIC grau 3: PIG, Apgar 5 baixo, não uso de esteróide ante- natal. – HIC grau 4: IG foi o único fator. ECN cirúrgica e infecção tardia aumentaram o risco de morte após 30 dias em crianças com HIC grave. Outros fatores que contribuíram para a morte tardia: – HIC grau 3: leucomalácia periventricular cística; – HIC grau 4: ECN clínica.

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15 Resultados Em modelo linear misto: – Baixa IG não se associou significantemente com ADN entre os sobreviventes com HIC grau 3 (OR 1,64; 95%IC 0,39-2,89). – Fatores preditores de ADN em bebês com HIC grau3: baixa escolaridade materna; negos não-hispânicos; sexo masculino; infecção tardia; esteroide pós-natal; hidrocefalia pós-hemorrágica com shunt (OR 3,33; 95%IC 1,48-7,48). – Bebês com HIC grau 4: baixa IG não se associou significativamente (OR 0,98; 95%IC 0,48-1,99); sexo masculino, ECN cirúrgica ou clínica (OR 6,89; 95% IC 1,44- 32,88), necessidade de shunt (OR 6,29; 95%IC 2,28- 17,32).

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18 DISCUSSÃO Relatos de paralisia cerebral (PC) e atraso cognitivo após hemorragia intracraniana (HIC) grave, em geral, agrupam bebês de extremo baixo peso com idades gestacionais (IG) diferentes. O presente estudo procurou responder se os bebês mais imaturos lidam melhor ou pior que os menos imaturos com gravidade comparável de HIC A morte foi associada com menor IG em crianças com e sem HIC grave. No entanto, o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (ADN) e a maioria de seus componentes não foram associados com IG em crianças com HIC grave.

19 DISCUSSÃO Vários fatores contribuem para a morte precoce de prematuros. No presente estudo, a IG menor contribuiu significativamente para a morte precoce em todas as crianças estudadas. Para crianças com HIC grau 3, além da IG baixa, classificação PIG, Apgar baixo e falta de esteróide antenatal contribuiram significativamente para a morte precoce.

20 DISCUSSÃO Não houve fatores adicionais significativos, além de menor IG, para crianças com HIC grau 4. Possíveis explicações para isso seria que as crianças com HIC grau 4 também teriam insuficiência respiratória mais grave, levando à morte precoce ou que os pais optaram por suspender o suporte a esses bebês com a HIC mais grave. Tyson et al. demonstraram que outros fatores além da IG devem ser considerados ao se prever um resultado favorável em prematuros extremos - sexo, a exposição a EAN, gestação única ou múltipla, e peso ao nascimento. Descobriu-se no estudo que o sexo e a exposição a esteróide pré-natal, foram fatores importantes para sobrevivência.

21 DISCUSSÃO Vários relatos demonstram que a infecção de início tardio e enterocolite necrosante (ECN) contribuem para a morte tardia e para maior risco de ADN em todos os grupos de recém-nascidos prematuros. Como relatado por Blakely et al., crianças que requerem um procedimento cirúrgico para a ECN têm um alto risco de não sobreviver até a alta, independente do grau de HIC ou IG. Observações: – Muitos relatos de resultados na literatura neonatal têm morte ou ADN como o resultado primário. – Na maioria dos estudos, a incidência de morte inclui tanto a morte precoce como a tardia. – Morte prematura pode também ter várias definições (<12 h, <7 dias, <30 dias, etc.). Ao estudar quais fatores perinatais e neonatais contribuem significativamente para a morte, é importante separar a morte precoce da tardia (como feito neste estudo), já que a ocorrência mais tarde de fatores como infecção tardia, ECN, uso do esteróide pós-natal, displasia broncopulmonar (O2 às 36 semanas), necessidade de derivação e desenvolvimento de leucomalácia periventricular cística pode parecer proteção para qualquer morte, uma vez que não pode ser diagnosticada se a criança morreu cedo.

22 DISCUSSÃO Em nosso estudo, qualquer morte ou ADN foi significativamente associada com a IG para crianças sem HIC, bem como aqueles com HIC grave, mas a morte após 30 dias ou ADN não diferiu por grupo de IG naquelas crianças com HIC grau 4. Sobrevivência sem ADN aumentou progressivamente com o aumento IG semanas. A falta de aumento, ou mesmo ligeiro declínio, no percentual de crianças que sobreviveram sem ADN entre 27 e 28 semanas é, provavelmente, devido à maior porcentagem de crianças com peso na extremidade inferior do normal (ou até mesmo bebês PIG) encontrados nestas idades. Sexo masculino foi associado ao aumento do risco de morte, complicações pulmonares e ADN em bebês prematuros. Esteróides pós-natais (EPN) têm sido associados a uma maior incidência de paralisia cerebral e mais pobre desenvolvimento cognitivo e motor. Embora o uso de EPN tenha diminuído grandemente, ainda é utilizada em crianças com o maior risco de doença mais grave.

23 DISCUSSÃO Em modelos lineares mistos em geral, a IG não foi um fator significativo na determinação geral de ADN em crianças com HIC grave. No entanto, o gênero e a necessidade de derivação foram ambos significativamente associados com ADN em crianças com graus 3 ou 4 de HIC, e ECN e cesárea foram associados com ADN em crianças com HIC grau 4. A constatação de que cesárea está associada a um pior resultado, provavelmente é devido à probabilidade de que uma cesárea ocorre seja por motivo de doença materna significativa (por exemplo, pré-eclâmpsia grave) ou sofrimento fetal significativa (por exemplo, descolamento de placenta). Além disso, quando alguns dos componentes do ADN (PC, IDM <70, IDP <70) foram examinados para determinar os fatores que contribuíram para a sua ocorrência, sexo masculino, NEC e necessidade de derivação foram significativos para alguns, mas não todos os componentes. HIC de Grau 4, também referido como ecodensidade intraparenquimatosa ou infarto hemorrágico periventricular, é definido no presente estudo pela presença de sangue (ecodensidade) no parênquima cerebral. Isto pode ter estado presente na substância branca periventricular ou outras áreas do cérebro e não está necessariamente associada com sangue no ventrículo ipsilateral.

24 DISCUSSÃO Neste estudo, não se faz distinção entre as lesões unilaterais e bilaterais. Esta definição e falta de informação sobre lateralidade é diferente do que o utilizado em outros relatos de resultados após grau 4 de HIC e é a principal limitação do estudo. Um estudo recente de Maitre et al. mostrou melhor resultado depois HIC grau 4 unilateral versus bilateral. Também tem sido sugerido que o tamanho e localização do sangue do parênquima, bem como a presença ou ausência de desvio da linha média, podem ser utilizados para medir um infarto hemorrágico periventricular e prever ADN. A necessidade de um shunt para hidrocefalia pós-hemorrágica também foi associada com pior resultado Possíveis razões para esta conclusão incluem hidrocefalia persistente causando mais danos a substância branca em torno do ventrículo levando a lesão dos neurônios motores, e falha de derivação e infecção, levando à perda neuronal adicional. Maitre et al. também encontraram um aumento da incidência de ECN em prematuros extremos com HIV grau 4. Nesse estudo, a ECN também piorou o resultado do desenvolvimento de crianças com HIV grave.

25 DISCUSSÃO A força principal deste estudo é o grande número de bebês inscritos a partir de múltiplos centros participantes do NRN NICHD. No entanto, demonstrou- se que existem diferenças centrais que precisam ser consideradas quando se reportam resultados multicêntricos em morte e neurodesenvolvimento Algumas diferenças destes centros são na definição de viabilidade que impacta na incidência de morte precoce, práticas de tratamento, incluindo parâmetros para oxigênio suplementar que impacta no diagnóstico de DBP, o uso de EPN, incidência e os tipos de infecções de início tardio e ECN, e variáveis demográficas, como raça e educação materna

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28 CONCLUSÃO Quando todos os fatores de risco comuns para NDI são considerados, IG menor é importante na previsão de morte precoce em bebês prematuros, mas não ADN entre os sobreviventes com a HIC mais grave. Crianças do sexo masculino com um grau IV HIC que posteriormente desenvolvem ECN e/ou exigem uma DVP derivação de hidrocefalia pós- hemorrágica têm o pior prognóstico de desenvolvimento a longo prazo. Os fatores importantes que contribuem para a morte e/ou ADN que são potencialmente evitáveis com mais avanços nos cuidados neonatais são a infecção tardia, grave ECN, DBP e o uso de EPN. Fatores que não são evitáveis, mas também contribuem significativamente para pior resultado, são sexo masculino e a necessidade de uma DVP. Além disso, ser mais capaz de prever, nas primeiras semanas pós-natal, que recém-nascidos com graves HIC irão desenvolver hidrocefalia pós- hemorrágica requerendo colocação de shunt, também seria útil para os médicos quanto à orientação aos pais sobre opções de atendimento no início do curso hospitalar.

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30 REFERÊNCIAS Bassan H, Limperopoulos C, Visconti K, Mayer DL, Feldman HA, Avery L et al. Neurodevelopmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics 2007; 120(4): 785–792. | Article | PubMed |ArticlePubMed de Vries LS, Rademaker KJ, Groenendaal F, Eken P, van Haastert IC, Vandertop WP et al. Correlation between neonatal cranial ultrasound, MRI in infancy and neurodevelopmental outcome in infants with a large intraventricular haemorrhage with or without unilateral parenchymal involvement. Neuropediatrics 1998; 29(4): 180–188. | Article | PubMed |ArticlePubMed Hack M, Taylor HG. Perinatal brain injury in preterm infants and later neurobehavioral function. JAMA 2000; 284(15): 1973–1974. | Article | PubMed | CAS |ArticlePubMedCAS Maitre NL, Marshall DD, Price WA, Slaughter JC, OShea TM, Maxfield C et al. Neurodevelopmental outcome of infants with unilateral or bilateral periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics 2009; 124(6): e1153–e1160. | Article | PubMed |ArticlePubMed OShea TM, Kuban KC, Allred EN, Paneth N, Pagano M, Dammann O et al. Neonatal cranial ultrasound lesions and developmental delays at 2 years of age among extremely low gestational age children. Pediatrics 2008; 122(3): e662–e669. | Article | PubMed |ArticlePubMed Roelants-van Rijn AM, Groenendaal F, Beek FJ, Eken P, van Haastert IC, de Vries LS. Parenchymal brain injury in the preterm infant: comparison of cranial ultrasound, MRI and neurodevelopmental outcome. Neuropediatrics2001; 32(2): 80– 89. | Article | PubMed | ISI | CAS |ArticlePubMedISICAS Schmidt B, Roberts RS, Fanaroff A, Davis P, Kirpalani HM, Nwaesei C et al. Indomethacin prophylaxis, patent ductus arteriosus, and the risk of bronchopulmonary dysplasia: further analyses from the Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms (TIPP). J Pediatr 2006; 148(6): 730–734. | Article | PubMed | ISI | CAS |ArticlePubMedISICAS Sherlock RL, Synnes AR, Grunau RE, Holsti L, Hubber-Richard P, Johannesen D et al. Long- term outcome after neonatal intraparenchymal echodensities with porencephaly. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93(2): F127–F131. | Article | PubMed |ArticlePubMed Bayley N. Bayley scales of infant development. In: Bayley Scales of Infant Development, 2nd edn. The Psychological Corporation: San Antonio, TX, Palisano RJ, Hanna SE, Rosenbaum PL, Russell DJ, Walter SD, Wood EP et al. Validation of a model of gross motor function for children with cerebral palsy. Phys Ther 2000; 80(10): 974–985. | PubMed |PubMed

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32 Jen HC, Graber JJ, Hill JL, Alaish SM, Voigt RW, Strauch ED. Surgical necrotizing enterocolitis and intraventricular hemorrhage in premature infants below 1000 g. J Pediatr Surg 2006; 41(8): 1425– | Article | PubMed |ArticlePubMed Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, Fanaroff AA, Hintz SR, Vohr B et al. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low- birth-weight infants with neonatal infection. JAMA 2004; 292(19): 2357–2365. | Article | PubMed | ISI | CAS |ArticlePubMedISICAS Hintz SR, Kendrick DE, Vohr BR, Kenneth Poole W, Higgins RD. Gender differences in neurodevelopmental outcomes among extremely preterm, extremely-low-birthweight infants. Acta Paediatr 2006; 95(10): 1239–1248. | Article | PubMed |ArticlePubMed Stevenson DK, Verter J, Fanaroff AA, Oh W, Ehrenkranz RA, Shankaran S et al. Sex differences in outcomes of very low birthweight infants: the newborn male disadvantage. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 83(3): F182–F185. | Article | PubMed | CAS |ArticlePubMedCAS Wilson-Costello D, Walsh MC, Langer JC, Guillet R, Laptook AR, Stoll BJ et al. Impact of postnatal corticosteroid use on neurodevelopment at 18 to 22 months adjusted age: effects of dose, timing, and risk of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009; 123(3): e430–e437. | Article | PubMed |ArticlePubMed Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG, Sinclair JC. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chronic lung disease. Pediatrics 2005;115(3): 655–661. | Article | PubMed |ArticlePubMed

33 Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, McPhee A, Carlin JB. Low-dose dexamethasone facilitates extubation among chronically ventilator- dependent infants: a multicenter, international, randomized, controlled trial.Pediatrics 2006; 117(1): 75–83. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI Bassan H, Feldman HA, Limperopoulos C, Benson CB, Ringer SA, Veracruz Eet al. Periventricular hemorrhagic infarction: risk factors and neonatal outcome. Pediatr Neurol 2006; 35(2): 85–92. | Article | PubMed |ArticlePubMed Adams-Chapman I, Hansen NI, Stoll BJ, Higgins R. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion. Pediatrics 2008; 121(5): e1167– e1177. | Article | PubMed |ArticlePubMed Maitre N, Marshall D, Goldstein RF, Slaughter JC, Price W. Necrotizing enterocolitis in infants with periventricular hemorrhagic infarction: associations and outcomes. Neonatology 2011; 99(2): 97– 103. | Article | PubMed |ArticlePubMed Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, Perritt R, Poole WK, Tyson JE et al. Center differences and outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatrics2004; 113(4): 781–789. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Stark AR et al. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants.Am J Obstet Gynecol 2007; 196(2): 147, e141– 148. | Article | PubMed |ArticlePubMed

34 Consultem também: Apesar dos grandes avanços no cuidado perinatal, o Infarto Hemorrágico Periventricular (IHP) permanece como uma das mais importantes complicações neurológica da prematuridade. O IHP é uma complicação da hemorragia da matriz germinativa e tem sido associada com significante prognóstico neurocomportamental adverso. O IHP tem sido considerado a mais severa forma de hemorragia na matriz germinativa, tendo sido chamado por outros de hemorragia grau IV. Apresentamos um caso de um recém nascido de 26 semanas, no qual foi detectado IHP no 4º dia de vida, após quadro de instabilidade hemodinâmica e pneumoperitônio. Caso Cl í nico: Infarto hemorr á gico periventricular Benvinda Morais (Cabo Verde) e Paulo R. Margotto

35 Hemorragia intraventricular grau III bilateral e IHP à direita (Figura.A-corte coronal e B-corte sagital). O presente estudo de Bassan H et al (2007) evidenciou que o IHP nos recém- nascidos prematuros representa o maior risco para um desenvolvimento neurocomportamental adverso, a despeito dos avanços no cuidado aos recém- nascidos prematuros críticos nas últimas 2 décadas. Este quadro provavelmente se deva a maior sobrevivência dos recém-nascidos pré-termos doentes, os quais apresentam grande risco para o IHP. No geral, 2/3 dos sobreviventes tiveram atraso motor e metade apresentou déficit cognitivo; 13 apresentam déficit no campo visual e ¼, convulsões. No entanto, habilidades adaptativa e comunicação foram preservados em 2/3. De importância deste estudo, é que aproximadamente 1/3 dos sobreviventes do presente estudo não demonstraram seqüelas neuromotora e cognitiva. Portanto, no presente momento, 2/3 dos sobreviventes do IHP desenvolvem anormalidades significantes motoras e/ou na cognição, enquanto habilidades adaptativas são relativamente poupadas. O maior grau de escore do IHP obtido a partir do ultra-som cerebral prediz prognóstico ruim em várias modalidades, podendo ser uma prova útil para a determinação prognóstica.

36 Incidência de hemorragia intraventricular grave Na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (1º de novembro de 2009 a 31 de outubro de 2010) [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet May;34(5): Portuguese.

37 OBRIGADA!!


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