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Infecções fúngicas Diogo Pedroso Infectologista, R3 UTIP Maio – 2011 www.paulomargotto.com.br HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL – HRAS Unidade de Neonatologia.

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1 Infecções fúngicas Diogo Pedroso Infectologista, R3 UTIP Maio – HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL – HRAS Unidade de Neonatologia

2 Epidemiologia 5 a 10 / pacientes internados Candidemia 8 a 10% das infecções hospitalares 35% - óbito pela candidemia 30% - óbito pela doença de base Mortalidade global – 70 a 75%

3 Epidemiologia A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo dos últimos anos 1,2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias vão apresentar infecção fúngica Nos RN de menos de 1500g que sobrevivem mais de 3 dias a incidência de infecção fúngica varia entre 4 a 15%

4 Patogenia Candida albicans - fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato gastrointestinal em adultos

5 Patogenia Trasmissão vertical Forma sistêmica Forma cutânea Fatores de risco: dispositivo intra-uterino cerclagem do colo uterino

6 Distribuição especies de Candida spp em sangue Hospital Geral, São Paulo EspéciesN=86 (%) C. albicans43 (50) C. parapsilosis15 (17) C. tropicalis10 (12) C. guilliermondii8 (10) C. glabrata2 (2) C. krusei1 (1) Costa et al. J Hosp Infect 2000;45:69-72

7 Incidência de Candidemia em diferentes estudos Autor, Pais, ano taxa/1,000 adm. Richet, France, Sandren, Norway, Marchetti, Switzerland, Tortorano, Italy, Jarvis, USA, Asmundsdottir, Iceland, Gudlaugsson, USA, Alonso-Vale, Spain, Viudes, Spain, Colombo, Brazil, Brasil: incidência >2x maior!!! Colombo et al. J Clin Microbiol 2006 (in press)

8 Colonização 30 – 60 % em RN internados em UCIN Taxa de colonização relacionadas: Peso ao nascer Idade gestacional VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. UpToDate, 2011 Disponivel Acesso em: 13/05/2011.

9 Colonização 50 RN < 1000 g Cultura de vigilância – 6 semanas (pele, trato respiratório, TGI, umbilical) Candida species – 62% Kaufman DA, Gurka MJ, Hazen KC, et al. Patterns of fungal colonization in preterm infants weighing less than 1000 grams at birth. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:733

10 Colonização RN < 1500 g 27% - candida ssp 33% candidíase mucocutânea 8% candidíase invasiva Sherertz RJ, Gledhill KS, Hampton KD, et al. Outbreak of Candida bloodstream infections associated with retrograde medication administration in a neonatal intensive care unit. J Pediatr 1992; 120:455.

11 Colonização 85% - 2 primeiras semanas de vida 1° - pele e trato gastrointestinal 2 °- trato respiratório Inversamente – Idade Gestacional VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. UpToDate, 2011 Disponivel Acesso em: 13/05/2011.

12 Fatores de risco Nível de colonização - fator importante no desenvolvimento de doença invasiva Densidade de fungos 40 RNMBP - a colonização por Candida 8x10 UFC/g de fezes propensos a ter intolerância alimentar, sangue nas fezes, e candidemia VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. UpToDate, 2011 Disponivel Acesso em: 13/05/2011.

13 Colonização Os fatores que promovem o crescimento excessivo gastrintestinais Antibióticos de amplo espectro VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. UpToDate, 2011 Disponivel Acesso em: 13/05/2011.

14 Fatores de risco Hospedeiros imunocompreometidos Recém-nascidos - prematuros Baixo nível de circulação de IgG materna Barreiras epiteliais Opsonização e sistema complemento são reduzidos

15 Fatores de risco National Mycosis Survey study grou (prospectivo multicêntrico) pacientes - três UTIN 1,2 % dos lactentes desenvolveram candidemia. Os fatores de risco identificados (regressão logística multivariada, após ajuste para peso ao nascer abaixo de 1000 g e cirurgia abdominal)

16 National Mycosis Survey study group Entubação endotraqueal (OR10,7 IC95% 1,7-450) Hospitalização > 7 dias (OR 5,3 IC 95% 1,2-48) IG < 32 semanas (OR 4,0 IC 95% 1,2-14,4) Cateter venoso central (OR 3,9 IC 95% 1,5-12,3) 2 ou + antibióticos parenterais (OR 3,8 IC 95% 1,4-11,4) Choque (OR 3,6 IC 95% 1,6-7,7) Apgar < 5 no quinto minuto (OR 3,4 IC 95% 1,3-8,1) NPT por mais 5 dias (OR 2,9 IC 95% 1,1-8,4) Infusão de lipidios > 7 dias (OR 2,9 IC 95% 1,2-7,2) Bloqueadores H2 (OR 2,4 IC 95% 1,1-5,3)

17 Condições de risco para candidemia em pacientes hospitalizados Wey SB et al Arch Intern Med 149: , 1989 Eggimann, Garbino & Pitet Lancet Infect Dis 3: , 2003 Uso de antibióticos Quimioterapia Colonização prévia Nutrição parenteral Cirurgia Hemodiálise Corticosteróides Câncer Cateter intravascular Neutropenia Ventilação mecânica Prematuridade e baixo peso ao nascer

18 Hemocultura Quantidade de sangue colhido Concentração de cls fúngicas na corrente sanguínea (Candida > 10 4 cls/mL) Tipo do sistema empregado para hemoculturas Positividade – 30-50%

19 Mortalidade Mortalidade - 3 a 50% National Nosocomial Infections Surveillance System [NNIS sudy] (n 259) - 13 % RNPT EBP (n 1515) - 27 % Hemocultura positivas Urocultura positivas

20 Tratamento Polienos – Anfotericina B Azóis – Fluconazol / Voriconazol Análogos nucleosídeos - Flucitosina Equinocandinas - Caspofungina Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009;48:

21 Tratamento Nolla-Salas et al Intensive Care Med 23:23-30, 1997

22 Tratamento candidiase neonatal Anfotericina B desoxicolato (AmB-d) dose 1 mg/kg/dia (AII) Anfotericina B lipossomal (LFAmB) – se excluir envolvimento trato urinário dose 3-5 mg/ kg daily (B-II) Fluconazol (alternativa razoável) dose 12 mg/kg daily (B-II) Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009;48:

23 Tratamento - duração Tratar por 14 dias após a esterilização dos fluidos corporais infectados Duração de tratamento – 3 semanas (B-II) Dose cumulativa - 25 a 30 mg / kg - especialmente em recém-nascidos MBO ou MMBP VENKATESH, Mohan P. Treatment of Candida infection in neonates. UpToDate, Disponivel. Acesso em: 13/05/2011. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009;48:

24 Tratamento - duração Infecção associada a cateter Sem envolvimento de múltiplos órgãos Sem evidência de doença disseminada Butler KM, Rench MA, Baker CJ. Amphotericin B as a single agent in the treatment of systemic candidiasis in neonates. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:51. Curso mais curto de anfotericina B (dose cumulativa de 10 a 15 mg / kg) + remoção do cateter

25 Exames complementares Candidemia labarotorialmente identificada (culturas – urina, sangue) Punção lombar Fundoscopia (B-II) Culturas persistentemente positivas Ecografia (B-III) (trato genitourinário, fígado, baço)

26 Candidemia X Cateteres Candidemia associada a cateter vascular central Cultura positiva de ponta de cateter > 15 UFC – técnica de rolamento Crescimento da mesma espécie de candida (amostras pareadas – periférico/cateter) FOCACCIA,R. Veronesi:Tratado de Infectologia. 4o edição. SãoPaulo: Atheneu,2010.

27 Candidemia X Cateteres Permanência do cateter venoso profundo Infecção prolongada Mortalidade Compromentimento neurológico irreverssível Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Pediatrics 2006; 117:84–92.

28 Candidemia X Cateteres Estudo retrospectivo RN - UCIN Hemocultura positiva – Candida Não retirada do cateter venoso (precocemente) Aumento na mortalidade (0 versus 39%) Karlowicz MG, Hashimoto LN, Kelly RE Jr, Buescher ES. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is detected in neonates? Pediatrics 2000; 106:E63.

29 Candidemia X Cateteres Recomendação (A-II) Remoção e/ou substituição do cateter Local anatomicamente distinto Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009;48:

30 Tratamento Ressecção cirúrgica Terapia antifúngica sistêmica ineficaz Tecido infectado - prejuízo funcional. Obstrução urinária Comprometimento hemodinâmico VENKATESH, Mohan P. Treatment of Candida infection in neonates. UpToDate, Disponivel. Acesso em: 13/05/2011.

31 Profilaxia – Nistatina / Miconazol Coorte – 3991 RNMBP e EBP Nistatina oral - menor incidência significativa de espécies invasoras Candida 600 RN - UTIN Miconazol oral - reduziu a colonização de fungos retal, mas não influenciaram a taxainfecção fúngica sistêmica VENKATESH, Mohan P. Prevention of Candida infection in neonates. UpToDate, Disponivel. Acesso em: 13/05/2011.

32 Candidemia - profilaxia RN < 1000 g Fluconazol dose 3 – 6 mg/kg 2 3x/semana Farmacocinética e segurança – dados limitados neurologic follow-up have not been reported VENKATESH, Mohan P. Prevention of Candida infection in neonates. UpToDate, Disponivel. Acesso em: 13/05/2011.

33 Candidemia - profilaxia RN < 1000 g Fluconazol (A-I) UCIN altas taxas de candidemia (5-10%) VENKATESH, Mohan P. Treatment of Candida infection in neonates. UpToDate, Disponivel. Acesso em: 13/05/2011.

34 Tratamento empírico precoce Peso ao nascer < 1500g - RN muito doente Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina 3 a ou 4 a geração) por 7dias ou mais associado a um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica uso de corticosteróide pós natal, uso de bloqueadores H2 candidíase mucocutânea. Anfotericina B - d

35 ArtriteFluconazol 6 meses Ambisome Seguido de fluconazol Desbridamento cirúrgico OsteomieliteFluconazol 6-12 meses Ambisome Seguido de fluconazol Desbridamento cirúrgico SNC Ambisome -/ 5FC Seguido fluconazol Cateter intraventricular removido Endoftalmite Ambisome -/ 5FC ou fluconazol 4-6 meses Cirurgia associado Tratamento em situações específicas

36 ITUFluconazol 2 semanas Endocardite Ambisome -/ 5 FC ou Amb-d -/ 5FC Desbridamento cirúrgico Fluconazol profilático Mucosa oralClotrimazol ou fluconazol Mucosa esofágica Fluconazol ou Equinocandinas Cirurgia associado Tratamento em situações específicas

37 Secreção trato respiratório – não tratar Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009;48:

38 Considerações microbiológicas na escolha de antifúngicos

39 Candida species

40 … em resumo C. glabrata e C. krusei Evitar fluconazol / Necessidade de altas doses de AnfoB C. lusitaniae Evitar anfo B Caspofungina Nenhum problema neste momento Controvérsias sobre MICs de C. parapsilosis (??) Voriconazol Melhor que fluconazol para C. glabrata e C.krusei Controvérsias resistência cruzada (??)

41 … Cenário Clínico das Infecções fúngicas Aumento de incidência Dificuldades Diagnósticas Alta mortalidade Maior utilização de esquemas de profilaxia e terapêutica empírica com antifúngicos CONSEQUÊNCIA

42 Polienos – Anfotericina B Mecanismo de ação Boa difusão nos tecido Meia vida prolongada – (RN incerto) Concentração dependente Administração contínua x intermitente Excreção renal (2-5%) Após a suspensão do tratamento - a droga pode ser detectada na urina, durante pelo menos 7 semanas Dose: 1 mg /kg/dia Diluição: SG

43 Polienos – Anfotericina B Efeitos colaterais Hepatotoxicidade Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia) Cardiotoxicidade em doses Febre, náuseas, vômitos, cefaléia, calafrios Flebite no sítio de infusão Convulsões e arritmia podem ocorrer se a droga for administrada rapidamente ou se a concentração exceder 0,1mg/ml da diluição

44 Polienos – Anfotericina B Desoxicolato Lipossomal Dispersão coloidal Lipídico complexa

45 Azóis Mecanismo de ação Boa difusão nos tecido – LCR Fungicida / Fungiostático < Efeitos colaterais renais Biodisponibilidade Intereção medicamentosa Dose

46 Azóis Cetoconazol Fluconazol Voriconazol Posaconazol

47 Dose: 4 – 6 mg/kg 12 em 12 horas

48 Equinocandinas Caspofungina Mecanismo de ação Administração IV Amplo espectro Boa tolerabilida Dose: Ataque - 8 mg/kg Manutenção - 6 mg/kg/dia

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50 Nota do Editor do site. Consultem: Novos Antif ú ngicos Autor(es): Paulo R. Margotto Infec ç ões f ú ngicas Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de C á ssia Gon ç alves Moreira


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