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Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013.

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1 Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013

2 Sumário Epigenómica Metilação de DNA Mecanismos de Metilação Metilação em saude e doença Ambiente e metilação 06-05-2013Genómica 12-13 MJC2

3 GenomaEpigenomaFenótipo Epigenética Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas 06-05-2013Genómica 12-13 MJC3

4 Epigenoma 06-05-2013Genómica 12-13 MJC4 A totalidade e localização de todas as alterações epigenéticas que ocorrem numa célula.

5 Paisagem epigenética Conrad Hal Waddington (1905-1975) 06-05-2013Genómica 12-13 MJC5

6 Epigenética/Epigenómica Conrad Waddington, 1942: Estado e actividade ou expressão genética (Fenótipo) herdada por mitose ou meiose e que é independente da sequencia de DNA. Todas as alterações na estrutura da cromatina que alteram os padroes de expressão (transcrição) e silenciamento do mesmo genoma. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC6

7 Epigenética/Epigenómica As alterações epigenéticas alteram o fenótipo sem alterarem a sequência Epigenética refere-se ao estudo de um gene ou conjunto de genes e epigenomica refere-se ao conjunto de alterações epigenéticas de um genoma. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC7

8 Herditariedade das alterações https://www.sciencemag.org/content/330/60 04/612.figures-only https://www.sciencemag.org/content/330/60 04/612.figures-only 06-05-2013Genómica 12-13 MJC8

9 Mecanismos epigenéticos 06-05-2013Genómica 12-13 MJC9

10 Metilação do DNA Adição de grupos metilo à sequencia de DNA: – Em células normais mantêm o controlo da expressão genética e estabilidade dos cromossomas. – Em células cancerosas pode haver hipometilação e hipermetilação. Que genes estão sujeitos a uma e a outra? 06-05-2013Genómica 12-13 MJC10

11 Modificações das Histonas Metilação mas também acetilação e fosforilação das caudas das histonas. – Em células normais existe o código de histonas que mantem a estrutura de cromatina funcional. – Em células cancerosas muitas vezes os genes que promovem a alteração das caudas das histonas ou a sua manutenção estão alteradas. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC11

12 Outros mecanismos epigenéticos Interações entre metilação do DNA,modificação das histonas e pequenos RNAs. Especificidade celular/tecidular e desenvolvimento. Interação entre genes e ambiente e susceptibilidade a doenças- 06-05-2013Genómica 12-13 MJC12

13 ANOTAÇÕES INCONSISTENTES 06-05-2013Genómica 12-13 MJC13

14 Metilação – a 5ª base 06-05-2013Genómica 12-13 MJC14

15 Metilação do genoma Não está distribuída de forma uniforme no genoma. Em células somáticas – 60-80% das CpGs estão metiladas. A metilação é mais abundante em elementos repetitivos Associada sobretudo a ilhas CpGs. As zonas GC mantêm-se sem metilação As zonas promotoras dos genes estão em ilhas CpGs. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC15

16 Os padrões de metilação são herdados 06-05-2013Genómica 12-13 MJC16

17 06-05-2013Genómica 12-13 MJC17

18 Criação e manutenção da metilação 06-05-2013Genómica 12-13 MJC18

19 As metil transferases Devem ser eliminados da anotação? O facto de serem desconhecidos não dá muita informação Mas se um domínio ou proteína desconhecida for muito abundante pode corresponder a domínios conservados. Ou não? 06-05-2013Genómica 12-13 MJC19

20 Porquê a metilação? Defesa: silencia DNA parasítico endogeno (repetições, elementos transponíveis, etc). Imprinting Inativação do X Manutenção da heterocromatina, estabilidade cromossómica e tamanho dos telómeros Controlo da expressão genética. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC20

21 A metilação é alterada durante o desenvolvimento e reprogramação epigenéticas 06-05-2013Genómica 12-13 MJC21

22 Padrões normais de metilação Genómica 12-13 MJC 06-05-201322

23 Padrões de Metilação dentro do gene Genómica 12-13 MJC 06-05-201323

24 Padrões normais de metilação Genómica 12-13 MJC 06-05-201324

25 Mecanismos de silenciamento por metilação Diretos – Inibição da transcrição de factores de ligação (CTCF e UBF). Mecanismo não universal pois nem todos os locais de ligação de factores têm nucleotidos CG. Indiretos – Inibição mediada por proteínas ligadoras de Metil- CpG (MeCP1/MeCP2) Recrutamento de complexos co-repressores incluindo as HDACs Alterações na conformação da cromatina. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC25

26 Proteinas ligadoras de DNA metilado 06-05-2013Genómica 12-13 MJC26

27 Metilação de DNA e cancro 06-05-2013Genómica 12-13 MJC27

28 Inativação de genes supressores de tumores 06-05-2013Genómica 12-13 MJC28

29 Metilação aberrante em cancro 06-05-2013Genómica 12-13 MJC29

30 No cancro há regiões diferentes metiladas e desmetiladas 06-05-2013Genómica 12-13 MJC30

31 Hipometilação e cacro Muitos tumores humanos têm um nivel global menos de 5-metilcitosinas (Gama-Sosa et al 1983) A hipometilação do c-Há-ras e c-Ki-ras foi identificada em tumoresprimarios do colon (Feinberg e Vogelstein, 1983) A perda de imprinting do IGF2 aumenta o risco de cancro colo retal (Cui et al 2003). 06-05-2013Genómica 12-13 MJC31

32 Consequências da hipometilação Instabilidade cromossómica (ICF sindrome) Activação da transcrição de retrotransposões. Activação da transcrição de oncogenes. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC32

33 Metilação promove mutação 06-05-2013Genómica 12-13 MJC33

34 Trabalhos a realizar pelos alunos Defeitos em imprinting: – 1. João Síndromes Angelman e Prader-Willi – 2. Jessica Diabetes Melitus neonatal transitório (Transient neonatal Diabetes melitus) Instabilidade nas respetições 3. Marya X Frágil 4. Pedro Distrofia muscular Fascioscapulohumeral (Fascioscapulohumeral muscular distrophy)

35 Trabalhos a realizar pelos alunos Defeitos na maquinaria de metilação 5. Mariana Lupus eritematoso sistémico (Systemic lupus erythemtosus (SLE)) 6. Eduardo Síndrome de Rett

36 Imprinting Lembram-se o que é? – É uma alteração epigenética – Uma cópia do gene é expressa e a outra é silenciada – Os alelos silenciados normalmente são altamente metilados e estão condensados. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC36

37 Imprinting Ainda há bastantes dúvidas: O que marca um gene para que sofrer imprinting? Porque é que há genes que em que as duas cópias podem ser expressas e outros não. Como é imposto o imprinting? Há mecanismos diferentes para machos e fêmeas? Sabemos que há genes em que o alelo imprinted é sempre o da mãe ou o do pai. 06-05-2013Genómica 12-13 MJC37

38 Alterações epigenéticas Com o ambiente Com a idade 06-05-2013Genómica 12-13 MJC38

39 Com a idade 06-05-2013Genómica 12-13 MJC39

40 Com o ambiente 06-05-2013Genómica 12-13 MJC40

41 Metilação do DNA e Cromatina 06-05-2013Genómica 12-13 MJC41

42 O core do nucleossoma 06-05-2013Genómica 12-13 MJC42

43 Modificação (código) das histonas 06-05-2013Genómica 12-13 MJC43

44 Modificação (código) das histonas 06-05-2013Genómica 12-13 MJC44

45 06-05-2013Genómica 12-13 MJC45

46 Modificação das histonas e transcrição 06-05-2013Genómica 12-13 MJC46

47 Repressão mediada por metilação 06-05-2013Genómica 12-13 MJC47

48 Repressão independente de Metilação 06-05-2013Genómica 12-13 MJC48

49 Repressão mediada pela metilação da H3k37 06-05-2013Genómica 12-13 MJC49

50 Mecanismos de interação epigenética 06-05-2013Genómica 12-13 MJC50

51 Referências http://genetics.wustl.edu/bio5488/files/2013/ 02/130218_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture1. pdf http://genetics.wustl.edu/bio5488/files/2013/ 02/130218_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture1. pdf http://genetics.wustl.edu/bio5488/files/2013/ 02/130220_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture2. pdf http://genetics.wustl.edu/bio5488/files/2013/ 02/130220_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture2. pdf 06-05-2013Genómica 12-13 MJC51


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