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Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013.

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1 Genómica Licenciatura em Ciências Biomédicas Departamento de Ciências da Saúde, UCP Fevereiro 2013

2 Sumário Epigenómica Metilação de DNA Mecanismos de Metilação Metilação em saude e doença Ambiente e metilação Genómica MJC2

3 GenomaEpigenomaFenótipo Epigenética Cor nos ratos Abelhas obreiras e rainhas Genómica MJC3

4 Epigenoma Genómica MJC4 A totalidade e localização de todas as alterações epigenéticas que ocorrem numa célula.

5 Paisagem epigenética Conrad Hal Waddington ( ) Genómica MJC5

6 Epigenética/Epigenómica Conrad Waddington, 1942: Estado e actividade ou expressão genética (Fenótipo) herdada por mitose ou meiose e que é independente da sequencia de DNA. Todas as alterações na estrutura da cromatina que alteram os padroes de expressão (transcrição) e silenciamento do mesmo genoma Genómica MJC6

7 Epigenética/Epigenómica As alterações epigenéticas alteram o fenótipo sem alterarem a sequência Epigenética refere-se ao estudo de um gene ou conjunto de genes e epigenomica refere-se ao conjunto de alterações epigenéticas de um genoma Genómica MJC7

8 Herditariedade das alterações https://www.sciencemag.org/content/330/60 04/612.figures-only https://www.sciencemag.org/content/330/60 04/612.figures-only Genómica MJC8

9 Mecanismos epigenéticos Genómica MJC9

10 Metilação do DNA Adição de grupos metilo à sequencia de DNA: – Em células normais mantêm o controlo da expressão genética e estabilidade dos cromossomas. – Em células cancerosas pode haver hipometilação e hipermetilação. Que genes estão sujeitos a uma e a outra? Genómica MJC10

11 Modificações das Histonas Metilação mas também acetilação e fosforilação das caudas das histonas. – Em células normais existe o código de histonas que mantem a estrutura de cromatina funcional. – Em células cancerosas muitas vezes os genes que promovem a alteração das caudas das histonas ou a sua manutenção estão alteradas Genómica MJC11

12 Outros mecanismos epigenéticos Interações entre metilação do DNA,modificação das histonas e pequenos RNAs. Especificidade celular/tecidular e desenvolvimento. Interação entre genes e ambiente e susceptibilidade a doenças Genómica MJC12

13 ANOTAÇÕES INCONSISTENTES Genómica MJC13

14 Metilação – a 5ª base Genómica MJC14

15 Metilação do genoma Não está distribuída de forma uniforme no genoma. Em células somáticas – 60-80% das CpGs estão metiladas. A metilação é mais abundante em elementos repetitivos Associada sobretudo a ilhas CpGs. As zonas GC mantêm-se sem metilação As zonas promotoras dos genes estão em ilhas CpGs Genómica MJC15

16 Os padrões de metilação são herdados Genómica MJC16

17 Genómica MJC17

18 Criação e manutenção da metilação Genómica MJC18

19 As metil transferases Devem ser eliminados da anotação? O facto de serem desconhecidos não dá muita informação Mas se um domínio ou proteína desconhecida for muito abundante pode corresponder a domínios conservados. Ou não? Genómica MJC19

20 Porquê a metilação? Defesa: silencia DNA parasítico endogeno (repetições, elementos transponíveis, etc). Imprinting Inativação do X Manutenção da heterocromatina, estabilidade cromossómica e tamanho dos telómeros Controlo da expressão genética Genómica MJC20

21 A metilação é alterada durante o desenvolvimento e reprogramação epigenéticas Genómica MJC21

22 Padrões normais de metilação Genómica MJC

23 Padrões de Metilação dentro do gene Genómica MJC

24 Padrões normais de metilação Genómica MJC

25 Mecanismos de silenciamento por metilação Diretos – Inibição da transcrição de factores de ligação (CTCF e UBF). Mecanismo não universal pois nem todos os locais de ligação de factores têm nucleotidos CG. Indiretos – Inibição mediada por proteínas ligadoras de Metil- CpG (MeCP1/MeCP2) Recrutamento de complexos co-repressores incluindo as HDACs Alterações na conformação da cromatina Genómica MJC25

26 Proteinas ligadoras de DNA metilado Genómica MJC26

27 Metilação de DNA e cancro Genómica MJC27

28 Inativação de genes supressores de tumores Genómica MJC28

29 Metilação aberrante em cancro Genómica MJC29

30 No cancro há regiões diferentes metiladas e desmetiladas Genómica MJC30

31 Hipometilação e cacro Muitos tumores humanos têm um nivel global menos de 5-metilcitosinas (Gama-Sosa et al 1983) A hipometilação do c-Há-ras e c-Ki-ras foi identificada em tumoresprimarios do colon (Feinberg e Vogelstein, 1983) A perda de imprinting do IGF2 aumenta o risco de cancro colo retal (Cui et al 2003) Genómica MJC31

32 Consequências da hipometilação Instabilidade cromossómica (ICF sindrome) Activação da transcrição de retrotransposões. Activação da transcrição de oncogenes Genómica MJC32

33 Metilação promove mutação Genómica MJC33

34 Trabalhos a realizar pelos alunos Defeitos em imprinting: – 1. João Síndromes Angelman e Prader-Willi – 2. Jessica Diabetes Melitus neonatal transitório (Transient neonatal Diabetes melitus) Instabilidade nas respetições 3. Marya X Frágil 4. Pedro Distrofia muscular Fascioscapulohumeral (Fascioscapulohumeral muscular distrophy)

35 Trabalhos a realizar pelos alunos Defeitos na maquinaria de metilação 5. Mariana Lupus eritematoso sistémico (Systemic lupus erythemtosus (SLE)) 6. Eduardo Síndrome de Rett

36 Imprinting Lembram-se o que é? – É uma alteração epigenética – Uma cópia do gene é expressa e a outra é silenciada – Os alelos silenciados normalmente são altamente metilados e estão condensados Genómica MJC36

37 Imprinting Ainda há bastantes dúvidas: O que marca um gene para que sofrer imprinting? Porque é que há genes que em que as duas cópias podem ser expressas e outros não. Como é imposto o imprinting? Há mecanismos diferentes para machos e fêmeas? Sabemos que há genes em que o alelo imprinted é sempre o da mãe ou o do pai Genómica MJC37

38 Alterações epigenéticas Com o ambiente Com a idade Genómica MJC38

39 Com a idade Genómica MJC39

40 Com o ambiente Genómica MJC40

41 Metilação do DNA e Cromatina Genómica MJC41

42 O core do nucleossoma Genómica MJC42

43 Modificação (código) das histonas Genómica MJC43

44 Modificação (código) das histonas Genómica MJC44

45 Genómica MJC45

46 Modificação das histonas e transcrição Genómica MJC46

47 Repressão mediada por metilação Genómica MJC47

48 Repressão independente de Metilação Genómica MJC48

49 Repressão mediada pela metilação da H3k Genómica MJC49

50 Mecanismos de interação epigenética Genómica MJC50

51 Referências 02/130218_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture1. pdf 02/130218_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture1. pdf 02/130220_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture2. pdf 02/130220_TW_Bio5488_Epi_2013_Lecture2. pdf Genómica MJC51


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