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Lígia Camera Pierrotti Comissão de Infecção em Transplante - COINT/ ABTO HCFMUSP - DMIP/ Serviço de Transplante Renal I SIMPOSIO DE INFECC.

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1 Lígia Camera Pierrotti Comissão de Infecção em Transplante - COINT/ ABTO HCFMUSP - DMIP/ Serviço de Transplante Renal I SIMPOSIO DE INFECC ̧ A ̃ O EM TRANSPLANTES DA ABTO I SIMPOSIO IBEROAMERICANO DE INFECC ̧ A ̃ O EM TRANSPLANTES I SIMPOSIO DE INFECC ̧ A ̃ O EM TRANSPLANTES DA ABTO I SIMPOSIO IBEROAMERICANO DE INFECC ̧ A ̃ O EM TRANSPLANTES

2 Não h á conflito de interesse.

3  Familia Polyomaviridae - principais vírus  JCV - associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva nos pacientes com aids  BKV - associado a cistite hemorrágica (TCTH), estenose ureteral e nefropatia (transplantados)  Ambos são adquiridos na infância (infecção assintomática) e permanecem latente  Alta prevalência na população adulta (>80%)

4  Replicação do BKV e JCV na população geral:  Virúria (intermitente) = %  Idosos, gestantes, imunossuprimidos,...  Ausência de viremia  Ausência nefropatia 1. Polo et al. Clin Microbiol Infect 2004;10: Egli A. et al. JInfect Dis 2009; 199: 837– Drachenberg CB et al. Hum Pathol 2005; 36: 1245.

5  Enxerto renal: microambiente favorável para a replicação viral  Relatos de casos após outros tipos de tx  Etienne et al. Transplant Proc 2000;  Limaye et al. Am J Transplant 2005;  Menahem et al. Translanation 2005;  Masuda et al. Acta Cytol 1998;  Barber et al. Transpl Infect Dis 2006;  Milstone et al. Transplantation 2004;  Haririan et al. Translantation 2002;  Egli et al. Am J Transplant 2010; Razonable et al. J Infect Dis VIREMIA (DNA)

6 Transplante Renal:  Incidência: %  Perda função renal: 10 - > 80% of patients Nickleit et al. J Am Soc Nephrol 1999.

7  Replicação BKV  Outros FR associados:  Intensidade da IS  Tratamento de RA - corticóide, terapia anti-linfocítica (ATG)  Stent ureteral 2  Idoso, sexo masculino, caucasiano  D+/ R – : aumento risco pós-tx?? Transmissão BKV pelo enxerto é possível. 2  Decoy cell urine positive pré-tx 3 1. Hirsh et al. Transplantation 2005;79: Brennan et al. Am J Transplant 2005;5: Hayat et al. Nephrol 2008;13:

8 Viruria Viremia NAPV Perda Enxerto Hirsch HH. et al. N Engl J Med 2002;347:488. (Figura) Brennan DC. et al. Am J Transplant 2005;5: Bressollette-Bodin C et al. Am J Transplant 5: 1926–1933, 2005 Limaye AP et al. J Infect Dis 183: 1669–1672, 2001 Nickeleit V et al. N Engl J Med 342: 1309– 1315, 2000  Viruria  Decoy cell: %; DNA urina: %  Viremia (DNA): %  NAPV: %  Perda Enxerto: %

9  Intervenção clínica baseada na monitorização da replicação viral:  redução da incidência da NAPV  redução da perda de enxerto renal  Redução da IS resulta no clareamento da viremia e estabilização da função renal:  Brenann DC et al, AM J Transplant  Vasudev et al. Kidney Int 2005;68:  Alméras C et al. Transplantation 2008;85:  Saad ER et al. Transplantation 2008;85: 850–854.  Alméras C et al. Transplant Infect Dis 2011; 13:

10 Drachenberg et al. Am J Transplant 2004; 4:2082. Padrão a – alterações citopáticas virais/ nenhuma ou pouca inflamação Padrão b – alterações citopáticas virias + inflamação intersticial e atrofia tubulos renais b1 - b2 - b3: grau de acometimento renal Padrão c – pouco efeito citopático, atrofia/ fibrose tubular e inflamação crônica (estágio final) Univ. Maryland, Baltimore, USA; Univ. Basel, Switzerland;  NAPV confirmada por bx = 90 pacientes

11 11 Hardinger KL, Koch MJ, Bohl DJ, Storch GA and Brennan DC. Am J Transplant 2010; 10: Figure 1: Patient survival at 5 years: Sustained viremia compared to no sustained viremia was associated with worse patient survival (72.7 vs. 91.5%, p = 0.044). In cases of BK viremia, the antimetabolite was withdrawn and for sustained viremia, the calcineurin inhibitor was minimized.

12 Comoli P. et al. Transplantation 2004;78: 1229 –1232. Secreção de IFN-gama por células mononucleares do sg periférico estimuladas por BKV Redução da IS com aumento da imunidade específica (celular e humoral)

13  Foco pacientes de risco- quem??  Período de Vigilância  Freqüência de coleta dos exames  Exames de vigilância

14  Painel Internacional de experts, Basel, Switzerland, 2003: 1  Baseado na investigação de virúria - por decoy cell ou PCR  1) a cada 3 m durante 1 os 2 anos pós-tx; 2) quando piora da função renal; e 3) quando bx renal realizada.  Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group., 2009: 2-4  Baseado na investigação de viremia (PCR no plasma)  1) mensal durante durante 1os 3 m pós-tx; 2) a cada 3 m até 12º m pós- tx; 3) após o tratamento de rejeição aguda 1.Hirsch HH. et al. Transplantation 2005;79: 1277– Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 3): S1–S Bia M et al. Am J Kidney Dis 56: Heemann U et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2099–2106.

15  Replicação Viral  Após as primeiras semanas pós-tx  NAPV ▪ Maioria dos casos ocorre no 1 o ano pós-tx; < 25% ocorre tardiamente ( Hirsh et al. Transplantation 2005;79:1277)

16 Chung BH. et al. Transplant International 2012; 25:687–695.  Análise retrospectiva 376 tx renal - 12 casos NAPV - todos com os três exames +.  Exames no momento da bx renal.  Cutoff: Virúria: > 1 X ; viremia: > 1 X 10 4.

17 Urine cytology screening: fortnightly from 0 to 3 mo, monthly from 3 to 6 mo, then every 2 mo from 6 to 12 mo. Sustained decoy cell positivity had plasma sent for BKV qPCR analysis. 17 median time until decoy cell positivity was 78 days median time until detection of viremia was 105 days (range, 48 –360) viremia Chakera et al. Transplantation 2011; 92.

18 Análise da decoy cell: - Sedimento urinário: após 2-3 horas da última micção (e não a primeira urina do dia); - Utilização de urina fresca, processada até 3 horas da coleta; idealmente coletada no hospital. Real-time PCR negpos TOTAL Decoy cell neg93443 pos34548 TOTAL Kappa index = 0,153 (baixo grau de concordância) Decoy cells Dados STR/ HC FMUSP

19 Dadhania D, Snopkowski C, Ding R, et al. Transplantation 2010;90(2): Cornel Medical Center, New York, NY. PCR baseado na detecção do RNA 6,5×10 5 BKV- VP1 mRNA/ng RNA S 100%, E 97% VPN 100% e VPP 86% Técnica mais difícil, menos utilizada.

20  Difícil comparação entre os métodos - in house

21  Henry Ford Hospital Detroit, MI  Estudo retrospectivo,  Biópsia renal quando aumento creat (> 0,5 mg)  N = 413 pacientes (≥ 1 ano seguimento)  248 bx realizadas  31 com diagnóstico de NAPV  11/31 (35%) com viremia < 4 log10/ml  3 evoluíram com perda enxerto renal  Cutoff viremia ≥ 4 log10/ml (AST) - S 64,5%, E 98%, VPP 87% e VPN 95,5%. Oral Abstract Session (1299). IDWEEK 2012, San Diego, CA.

22  N = 246 pacientes em seguimento (tx ago/10 a out/12)  NAPV: 6 casos - bx com SV40+ (2,4%)  Todos com viremia sustentada > cópias/ml  Diagnóstico NAPV: 2º ao 12º mês pós-tx  Um caso de perda enxerto renal (16%) Projeto FAPESP

23  GB e PI-9: elevado nos casos de NAPV /perda função, semelhante aos casos de RA (e superior em relação aos casos de NAPV/ sem perda de função  Co-existência infecção ou processo inflamatório ao BKV - ? Dadhania D, Snopkowski C, Ding R, et al. Transplantation 2010;90(2): GB: granzyme B PI-9: proteinase inhibitor-9

24  O melhor diagnóstico é a vigilância.  Risco para NAPV  Replicação BKV  Outros FR?? - IS  Manejo replicação viral:  Reduz risco de NAPV  Reduz risco de perda do enxerto renal  Estratégias de vigilância - considerar:  Incidência replicação BKV e NAPV no serviço  Intensidade IS (primeiros meses pós-tx, após tto de rejeição)  Recursos disponíveis

25 Crédito da Foto: Cláudio Bonesso. Agradecimento: Camila da S. Bicalho Renato dos Reis Oliveira Cristina Fink Cláudio Sérgio Pannuti Daisa Ribeiro David Elias David Neto STR - HCFMUSP LIM - Virologia - USP


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