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Roberta Iglesias Bonfim Candelária R4 Medicina Intensiva Pediátrica/HRAS/HMIB/SES/DF Coordenação: Alexandre Serafim www.paulomargotto.com.br Brasília,

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1 Roberta Iglesias Bonfim Candelária R4 Medicina Intensiva Pediátrica/HRAS/HMIB/SES/DF Coordenação: Alexandre Serafim Brasília, 3 de abril de 2014 Ensaio randomizado de controle hiperglicêmico no Cuidado Intensivo Pediátrico A randomized trial of hyperglycemic control in pediatric intensive care. A randomized trial of hyperglycemic control in pediatric intensive care. Macrae D, Grieve R, Allen E, Sadique Z, Morris K, Pappachan J, Parslow R, Tasker RC, Elbourne D; CHiP Investigators. N Engl J Med Jan 9;370(2):107-18

2 Introdução A hiperglicemia é uma complicação comum na doença crítica e pode causar danos ao paciente. Estudos randomizados em adultos internados em UTI mostraram que a redução da glicose no sangue a níveis normais com o uso de insulina reduz a morbidade e mortalidade. No entanto, duas metanálises não conseguiram demonstrar benefício e um grande estudo multicêntrico, internacional mostrou que o controle glicêmico rígido aumenta a mortalidade. Não há dados do controle glicêmico rigoroso com o uso de insulina em crianças. Um estudo realizado em um único centro com pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, não faz uma avaliação completa. O objetivo desse estudo é avaliar se o controle glicêmico rígido, com o uso de infusão de insulina em crianças internadas em UTI pediátrica reduz a mortalidade e morbidade e se é rentável.

3 Métodos Estudo randomizado controlado com crianças internadas em 13 UTIs pediátricas na Inglaterra. As crianças selecionadas tinham entre 36 semanas de idade gestacional corrigida e 16 anos e estavam internadas em UTI pediátrica devido doença ou lesão grave ou em pós-operatório de cirurgia complexa com previsão de pelo menos 12 horas de tratamento. Deveriam estar em ventilação mecânica, com drogas vasoativas e ter um cateter arterial. Foram excluídos os diabéticos e os erros inatos do metabolismo, crianças no término do tratamento, internação na UTI por mais de 5 dias e as que já haviam participado em outro momento.

4 Métodos A randomização de pacientes para o controle convencional ou rígido da glicemia foi realizada por um sistema informatizado. O grupo de controle convencional recebeu infusão intravenosa de insulina em soro fisiológico quando os níveis de glicose no sangue excederam 216 mg/dL em 2 amostras de sangue consecutivas obtidas com pelo menos 30 minutos de intervalo e foi interrompida quando atingiu níveis de glicemia abaixo de 180 mg/dL. No grupo controle rígido uma infusão intravenosa de insulina em soro foi ajustada para manter os níveis de glicose na faixa de mg/dL. Em ambos os grupos, o tratamento foi guiado por algoritmos desenvolvidos para o estudo. As amostras de sangue foram obtidas a partir de cateteres arteriais, sempre que possível e os níveis de glicose foram medidos em gasômetros ou nos laboratórios de cada centro.

5 Métodos Durante as atribuições de tratamento o estudo permaneceu cego mas, após a randomização os investigadores estavam cientes dos grupos. A avaliação de risco foi feita utilizando o escore RACHS-1 para os pós-operatórios de cirurgia cardíaca e o PIM 2 para as outras crianças. Dos eventos adversos graves, a hipoglicemia moderada foi definida como um nível de glicose no sangue de 36 a 45 mg/dL e a grave menor que 36 mg/dL.

6 Métodos Os dados coletados foram analisados em dois momentos: na alta da UTI ou em 30 dias se o paciente ainda permanecesse internado e 12 meses após a randomização. Na alta da UTI ou no 30º dias de internação hospitalar (DIH) foram registrados os dias de internação, mortalidade, tempo do uso de ventilação mecânica (VM) e drogas vasoativas (DVA), necessidade de terapia renal de substituição, incidência de sepse e uso de antibiótico por mais de 10 dias, pontuação PELOD, taxa de readmissão na UTI, tempo de permanência no hospital e custo do tratamento. Aos 12 meses foram avaliados o tempo de permanência na UTI e no hospital, a mortalidade e os custos de serviços hospitalares e no acompanhamento ambulatorial.

7 Análise Estatística Uma diferença de 2 dias no total de 30 dias fora da ventilação mecânica foi considerada importante. Foi assumido um desvio padrão de 7 dias nos 2 subgrupos. Calculado que em uma amostra de 1500, o estudo teria o poder para detectar uma diferença de 2 dias em 80% entre o subgrupo de cirurgia cardíaca e o subgrupo sem cirurgia cardíaca com 5% de significância. Modelos de regressão linear foram utilizados para estimar a média entre os grupos no número de dias de ventilação mecânica em 30 dias. Para os desfechos secundários, foram utilizados médias e Odds ratio com intervalo de confiança de 95%.

8 Análise Estatísticas Os pacientes foram divididos em 6 subgrupos: admissão na UTI Pediátrica após cirurgia cardíaca contra a admissão por outras razões, idade (<1 ano vs 1 a 16 anos), RACHS-1 score (de 1 a 4 vs. 5 e 6), a pontuação PIM2 para risco de óbito (<5%, 5 a <15% e ≥ 15%), presença de traumatismo crânio-encefálico, e "run-in" pacientes (primeiras 100 crianças randomizadas) versus pacientes que foram randomizados posteriormente. A diferença de custos entre o controle glicêmico severo e o convencional foi relatada em 30 dias e em 12 meses, para os dois grupos e para o subgrupo de cirurgia cardíaca, em comparação com o subgrupo não cirurgia cardíaca.

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11 Resultados Foram avaliadas crianças entre 4/5/08 a 31/08/11 em 13 locais, e 1369 foram aleatoriamente designadas para um grupo de estudo: 694 para o controle glicêmico rígido e 675 para o controle glicêmico convencional. As características basais dos grupos foram semelhantes. Em comparação com o grupo de controle convencional, os pacientes do grupo de controle rígido receberam mais insulina (461 de 694 pacientes [66,4%] vs 109 de 675 pacientes [16,1%], P <0,001), em maior quantidade (média, 0,18 vs 0,07 UI por quilograma de peso corporal por dia), e por um período mais longo (3,2 dias vs 1,7 dias). Os níveis diários de glicemia durante os 10 dias após a randomização foram mais baixos no grupo rígido. A ingestão calórica foi semelhante nos dois grupos.

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13 Resultados Situação em 30 dias: a diferença média entre os grupos no número de dias vivos e livres de ventilação mecânica em 30 dias foi de 0,36 dias (95% intervalo de confiança [IC], -0,42 a 1,14). Os desfechos foram semelhantes nos dois grupos, apesar de uma menor proporção de pacientes do grupo de controlo rígido receber terapia de substituição renal ( odds ratio:0.63; 95% CI, 0.45 to 0.89) Nenhum dos testes dos subgrupos foram significativos.

14 Eventos adversos Um total de 135 pacientes tiveram pelo menos um episódio de hipoglicemia e 61 destes tiveram um ou mais episódios severos. A hipoglicemia ocorreu em 33 dos 799 pacientes (4,1%) que não usou insulina e em 102 dos 570 pacientes (17,9%), que receberam insulina. A proporção de pacientes com hipoglicemia foi maior no grupo de controle rígido do que no grupo convencional (hipoglicemia moderada, 12,5% vs 3,1%, P <0,001 e hipoglicemia grave, 7,3% vs 1,5%, P <0,001). Dos 135 pacientes que tiveram hipoglicemia, 8 (5,9%) tiveram convulsão e todos estavam no grupo controle rígido e 11,1% morreram quando comparado com 4,4% dos que não tiveram hipoglicemia (p = 0,001).

15 Eventos adversos No subgrupo de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, 10,6% dos pacientes que tiveram pelo menos um episódio de hipoglicemia morreu, em comparação com 2,1% daqueles que não tiveram quaisquer episódios hipoglicêmicos (P <0,001). Em contraste, não houve aumento da mortalidade no subgrupo não-cirúrgico (11,6% vs 8,2% - P = 0,35). Em ambos subgrupos, a hipoglicemia ocorreu numa maior proporção de pacientes no grupo de controle rígido do que no grupo convencional. Entre os pacientes de pós- operatório (PO) de cirurgia cardíaca, 10,9% tiveram hipoglicemia moderada versus 1,4% no grupo convencional (P <0,001), hipoglicemia grave ocorreu em 5,5% versus 0,5% (P <0,001). Entre os pacientes que não estavam em PO, ocorreu hipoglicemia moderada em 15,4% dos pacientes no grupo de controle rígido contra 5,8% no grupo convencional (P <0,001), e hipoglicemia grave ocorreu em 10,3% versus 3,1% (P = 0,001). Os pacientes do subgrupo de cirurgia cardíaca que receberam insulina não estavam em maior risco de hipoglicemia do que aqueles no subgrupo não-cardíaca, que receberam insulina (16,4% e 20,3% com hipoglicemia nos dois subgrupos, respectivamente).

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17 Custos Os custos em 30 dias após a randomização foram semelhantes nos dois grupos de estudo. No subgrupo que não tinha sofrido cirurgia cardíaca, os custos médios foram menores com o controle rígido do que com o controle convencional (Tabela S3). A proporção de pacientes internados em 30 e 90 dias foi semelhante nos dois grupos de estudo, tanto no grupo não cirúrgico (P = 0,48) quanto no cirúrgico (P = 0,17) (fig. 3). No subgrupo que não haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca, menos pacientes no grupo de controle rígido do que no convencional permaneceu no hospital em 30 dias, 60 dias, e 90 dias após a randomização (P = 0,006) (fig. 3). Em geral, os custos em 12 meses foi menor no grupo de controle rígido do que no grupo convencional. No subgrupo de cirurgia cardíaca, os custos foram semelhantes nos dois grupos de estudo, mas no subgrupo não cirúrgicos os custos médios foram menores no grupo de controle rígido do que no convencional.

18 Mortalidade e internações O número de mortes em 12 meses foi semelhante nos dois grupos (73 no grupo rígido e 71 no grupo convencional). As taxas de risco (hazard ratio) foram 1,02 (IC 95%, 0,61-1,68) no subgrupo de cirurgia cardíaca e 0,98 (95% CI, 0,63-1,51) no subgrupo não-cirúrgico. O tempo desde a randomização até a morte também foi semelhante nos dois grupos. No subgrupo de cirurgia cardíaca, o tempo médio de permanência no hospital até 12 meses após a randomização foi de 20 dias em cada um dos dois grupos de estudo. No subgrupo que não haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca,a permanência foi de, em média, 13,5 dias, menor com o controle rígido do que com o convencional.

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20 Discussão Neste estudo, randomizado e multicêntrico, com crianças graves internadas em UTI, o controle glicêmico rígido, não melhorou a sobrevida e nem reduziu o tempo de ventilação mecânica em 30 dias. E, embora tenha sido associado a uma menor proporção de pacientes que receberam terapia de substituição renal, menor tempo de permanência no hospital e redução dos custos totais de saúde em 12 meses, resultou em mais episódios de hipoglicemia. Para garantir um elevado grau de validade interna e externa, o estudo permaneceu cego durante a randomização, foi entregue protocolos que se encaixavam na rotina das UTIs, avaliou os fatores clínicos e econômicos em 12 meses e seguiu um plano de análise pré-especificada, mas a incapacidade de manter o estudo cego após a randomização foi uma limitação do estudo. Embora o desfecho primário (liberdade do VM em 30 dias) tenha sido escolhido através de evidências atuais, o trabalho mostrou a importância de analisar o tempo de ventilação mais prolongados em pacientes não-cirúrgicos e projetos futuros com observação a longo prazo em pacientes, principalmente, não cirúrgicos.

21 Discussão Este estudo se difere de outros com controle glicêmico rígidos em diversos aspecto. Vlasselaers et al relataram os resultados de um único centro envolvendo predominantemente pacientes submetidos a cirurgia cardíaca e Agus et al relataram os resultados de 2 centros envolvendo crianças que haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca. É possível que os resultados clínicos tenham melhorado ao longo do tempo, por exemplo, a taxa de infecção secundária foi menor no estudo por Agus et al, em 2012, do que no estudo de Vlasselaers et al, em 2009 ( 5 % vs 33 %). Vlasselaers et al usou taxas mais baixas para o controle da glicemia e relatou um benefício no controle glicêmico rígido enquanto Agus et al, que utilizou doses de insulinas mais parecidas com as utilizadas nesse estudo, não. Os achados de Agus et al são coerentes com as conclusões do subgrupo cardíaco neste estudo.

22 Discussão Neste estudo foi concluído que pacientes que não tenham sido submetidos a cirurgia cardíaca a hiperglicemia pode ser prejudicial portanto, o controle glicêmico rígido é importante. Mas, a hipoglicemia é uma das principais complicações do controle glicêmico rígido e está associada ao aumento da mortalidade, apesar do acompanhamento das crianças no estudo de Vlasselaers et al por 4 anos mostrar que nem a hipoglicemia nem o controle glicêmico rígido resultou em prejuízo no neurodesenvolvimento. Nosso achado de maior mortalidade associada com hipoglicemia no paciente em pós-operatório de cirurgia cardíaca é consistente com as conclusões do estudo NICE- SUGAR e deve ser considerado para apoiar o uso de controle convencional nos pacientes submetidos a cirurgia cardíaca.

23 Discussão No entanto, a ausência desta associação em pacientes que não haviam sido submetidos a cirurgia cardíaca,em conjunto com a ausência de uma associação com seqüelas no desenvolvimento neurológico faz com que a redução dos custos em 12 meses, não possa ser explicada pelo aumento da mortalidade. O controle glicêmico rígido, em comparação com o convencional, pode levar a uma economia de US $ por paciente em 12 meses para crianças que não tenham sido submetidos a cirurgia cardíaca. A implementação do controle rígido para este subgrupo poderia render uma economia anual de aproximadamente U$ 16 milhões em UTIs pediátricas no Reino Unido. No entanto, este benefício deve ser equilibrado com o risco de hipoglicemia. Agus et al relataram uma taxa muito baixa de hipoglicemia severa (mas não moderada) certamente devido ao uso de monitorização contínua da glicose.

24 Discussão Em conclusão, este estudo mostrou que, em uma população crianças internadas em UTI pós cirurgia-cardíaca, o controle glicêmico rígido ( mg por decilitro ) não têm um efeito significativo sobre os principais desfechos clínicos. Porém, entre as crianças internadas em UTI pediátrica por outras razões, levou a um menor tempo de permanência no hospital e reduziu os custos nos cuidados em saúde após 12 meses da randomização. São necessários mais estudos para avaliar se estes resultados se aplicam a prática clínica em outros lugares.

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