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Sildenafil é uma terapêutica eficaz no tratamento de hipertensão pulmonar persistente? Is Sildenafil an Effective Therapy in the Management of Persistent.

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1 Sildenafil é uma terapêutica eficaz no tratamento de hipertensão pulmonar persistente? Is Sildenafil an Effective Therapy in the Management of Persistent Pulmonary Hypertension? Hakam Yaseen, Maha Darwich and Hossam Hamdy Journal of Clinical Neonatology 2012 Oct-Dec; 1(4): 171–175. Apresentação: Alessandra Severiano – R3 UTI Pediátrica(HRAS/HMIB) Brasília, 7 de dezembro de 2013

2 Consultem o artigo integral Is Sildenafil an Effective Therapy in the Management of Persistent Pulmonary Hypertension? Yaseen H, Darwich M, Hamdy H. J Clin Neonatol Oct;1(4): Review.

3 Introdução • A hipertensão pulmonar persistente do recém- nascido (HPP) é uma síndrome caracterizada por um aumento da resistência vascular pulmonar, shunt da direita para a esquerda e hipoxemia grave sem evidência de doença cardíaca congênita. • A incidência de hipoxemia neonatal refratária e / ou HPP em bebês nascidos a termo ou próximo do termo é de aproximadamente 6,8 por mil nascidos vivos. • O tratamento para a HPP tem evoluído ao longo dos últimos 10 a 15 anos, mas a mortalidade permanece entre 10% a 20%.

4 • O principal objetivo do tratamento da HPP é a vasodilatação pulmonar seletiva. Vários métodos de tratamento HPP incluem: estratégias de ventilação (alta frequência de oscilação da ventilação) e vasodilatadores pulmonares, como o sulfato de magnésio, sildenafil, adenosina, bosentan, prostaciclina, e agentes específicos: óxido nítrico inalatório (NOi). Apesar de NOi e ECMO serem os padrões ouro da terapia da HPP, são modalidades terapêuticas caras e associadas com dificuldades técnicas em países em desenvolvimento. • O fato de existirem até 50-60% de pacientes que não melhoram o índice de oxigenação com NOi, dependendo da série e da patologia envolvida, torna-se necessário procurar terapias mais baratas, assegurando eficácia rápida e a estabilização do paciente passando por uma situação de alto risco.

5 • O sildenafil é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), que tem demonstrado reduzir seletivamente a resistência vascular pulmonar em modelos animais e humanos adultos. • Ele produz vasodilatação por meio da inibição da fosfodiesterase, envolvida na degradação do cGMP. • O sildenafil tem sido utilizado para o tratamento de hipertensão pulmonar em adultos. É utilizado em forma intravenosa, oral ou inalatória. Em experimentos não controlados em crianças, sildenafil mostrou reduzir a resistência vascular pulmonar e melhorar a capacidade de exercício.

6 • O perfil farmacocinético do sildenafil oral não foi formalmente avaliado em crianças. • Em adultos, é rapidamente absorvido após a administração, com uma biodisponibilidade de cerca de 40%. • As concentrações séricas máximas ocorrem entre 0,5- 2 horas após uma dose oral. • Noventa e seis por cento do sildenafil liga-se fortemente à proteína e distribui-se amplamente por todo o corpo. • É metabolizado através do sistema enzimático do citocromo P450, tem um tempo de meia-vida de cerca de 4 horas em adultos, e é excretado 80% nas fezes e 13% na urina.

7 Sildenafil pré-natal experimental na hérnia diafragmática congênita • Na hérnia diafragmática congênita fetal induzida experimentalmente, sildenafil pré-natal administrado a ratas grávidas do dia embrionário 11,5 ao dia embrionário 20,5 atravessou a placenta, aumentou o GMP cíclico do pulmão fetal e diminuiu a PDE5. • Sildenafil pré-natal melhorou a estrutura pulmonar, aumentou a densidade pulmonar de vasos, reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do óxido nítrico pós-natal. • Sildenafil pré-natal não se associou com efeitos adversos na estrutura / função da retina nem no desenvolvimento cerebral. Os autores concluíram que o sildenafil pré-natal melhora características patológicas da HPP do recém-nascido na hérnia diafragmática congênita experimental e não altera o desenvolvimento de outros órgãos que expressam PDE5.

8 Sildenafil para HPP: relato de casos e de ensaios clínicos • Vários relatos de casos e estudos controlados documentaram melhora da oxigenação, assim como evidência ecocardiográfica de redução da pressão arterial pulmonar após a administração da terapia com sildenafil em recém-nascidos que tiveram HPP. • Da África do Sul, Engelbrecht, descreveu a sua experiência com o uso de sildenafil em dois recém- nascidos com HPP moderada a grave que não foram ventilados. Em ambos os casos, a adição de sildenafil ao regime de tratamento resultou em: aumento significativo na saturação medida por oximetria de pulso, permitiu o desmame de oxigênio e evitou a ventilação mecânica.

9 • Herrera et al. compararam o manejo convencional de recém- nascidos com HPP com e sem a adição de sildenafil (sildenafil 13 casos, placebo 11 casos) e mostraram melhora significativa no índice de oxigenação no grupo de tratamento. Além disso, a PaO2 após 72 horas era melhor, a pressão das vias aéreas e o número de dias de ventilação foi menor no grupo do sildenafil. • A fim de avaliar o efeito do sildenafil na oxigenação em recém- nascidos com HPP, Baquero et al realizaram um estudo cego randomizado piloto em crianças com HPP grave e índice de oxigenação > 25 que receberam sildenafil oral (7 crianças) ou placebo (6 crianças). No grupo de tratamento, o índice de oxigenação em todas as crianças dentro de 6 a 30 horas, todos apresentaram uma melhora constante na oximetria de pulso ao longo do tempo, e nenhum teve efeito significativo sobre a pressão arterial. No grupo de sildenafil 6 de 7 sobreviveram em comparação com 1 dos 6 casos que sobreviveu no grupo de placebo.

10 • Em um estudo retrospectivo, Khorana et al registraram um total de 40 recém-nascidos com HPP, dos quais 11 crianças foram tratadas com sildenafil oral. – O índice médio de oxigenação inicial (IO) foi 31,95. Todas as crianças receberam a terapia padrão com ventilação mecânica, sedação e drogas inotrópicas. – Das 11 crianças, seis responderam ao sildenafil, enquanto 5 não. – A comparação entre os grupos mostrou que o IO foi significativamente maior nos não responsíveis com uma média de 46,12 contra 29,31 em responsíveis, indicando uma maior gravidade da doença nos primeiros. – No grupo que respondeu ao sildenafil, o IO diminuiu 4,6% a partir da linha de base após a primeira hora do sildenafil oral e diminuiu progressivamente até 90% em 24 horas. – Três dos cinco que não responderam mostraram uma melhora na oxigenação quando o tratamento foi combinado com outros vasodilatadores. Isto está em conformidade com outros estudos que demonstraram que o sildenafil oral age sinergicamente com outros vasodilatadores como o óxido nítrico inalatório. – Sildenafil oral foi interrompido em uma criança devido a hipotensão sistêmica.

11 • Para avaliar a eficácia e segurança do sildenafil no tratamento da HPP, Shah e Ohlsson realizaram um estudo de metanálise de três estudos que envolveram 77 crianças dentro de ensaios clínicos randomizados ou quase- randomizados comparando sildenafil com placebo em recém-nascidos com HPP. – Todos os estudos foram realizados em ambientes de recursos limitados, onde o NOi e a ventilação de alta frequência não estavam disponíveis no momento da pesquisa. – O primeiro estudo envolveu neonatos a termo com um risco muito elevado de mortalidade. O estudo foi interrompido prematuramente devido à morte de seis pacientes inscritos. Descodificação mostrou que 5 das mortes ocorreram no grupo de placebo e houve uma redução estatisticamente significativa nos índices de oxigenação tanto às 24 horas quanto ao final do tratamento. A redução nos valores absolutos do IO foi evidente a partir da primeira dose.

12 – O segundo estudo envolveu pacientes moderadamente doentes ( IO > 25), e relatou uma melhora da oxigenação desde a primeira dose. – O terceiro estudo envolveu 40 pacientes e relatou diminuição na mortalidade e melhora dos parâmetros fisiológicos a partir da primeira dose. A mortalidade foi significativamente reduzida nesta metanálise com 20% no grupo sildenafil em comparação com 54% no grupo de controle. Redução global da mortalidade no grupo sildenafil foi significativa (RR 0.20, IC 95% 0,07-0,57 ; número necessário para tratar/beneficiar 3, IC 95 % 2 a 6). Eles também encontraram uma melhora constante dos parâmetros fisiológicos de oxigenação ( índice de oxigenação, PaO 2 ) após a primeira dose de sildenafil, sem efeitos colaterais significativos. No entanto, o número total de pacientes envolvidos é pequeno e efeitos a longo prazo são desconhecidos. • Estes três estudos e diversos relatos de casos, justificam uma chamada para um estudo maior multicêntrico randomizado e controlado. Estudos deste tipo iriam requerer uma amostra de aproximadamente 100 a 400 pacientes.

13 • Outras questões a serem abordadas incluem: – Documentação clara de benefícios a curto e longo prazo e efeitos colaterais; – Acompanhamento do desenvolvimento neurológico; – A dose ideal e a melhor via de administração; – Incidência de hipertensão pulmonar de rebote e eficácia do sildenafil nos casos de rebote da hipertensão pulmonar.

14 Sildenafil intravenoso no tratamento da HPP • Para avaliar a segurança da via intravenosa do sildenafil, um estudo aberto realizou um ensaio de escalonamento de dose em recém-nascidos com HPP e índice de oxigenação (IO)> 15. • Sildenafil foi administrado por infusão contínua IV com 8 grupos de incremento sequencial da dose, por pelo menos 48 horas e até 7 dias. Cinco centros inscreveram um total de 36 recém-nascidos, 29 dos quais já estavam recebendo óxido nítrico inalatório (NOi). • Uma melhoria significativa no IO (28,7-19,3, P = 0,0002) foi observada depois de 4 horas de infusão de sildenafil nos grupos de doses mais elevadas. • Das 36 crianças, houve apenas uma morte.

15 Sildenafil intratraqueal no tratamento da HPP • A seletividade do sildenafil no tecido pulmonar o torna atrativo como uma droga anti-HPP. Neste sentido, para obter uma resposta rápida na circulação pulmonar e como um procedimento alternativo, Martell et al exploraram seus efeitos em um modelo de HPP induzida por aspiração de mecônio em leitões recém-nascidos. • O sildenafil (0,75 ou 1,5 mg / kg por dose administrado intratraquealmente) induziu uma rápida diminuição da pressão arterial pulmonar média (PAP), que ocorreu tão logo quanto 2 minutos e durou 120 minutos.

16 Sildenafil é mais eficaz do que MgSO4 no manejo da HPP? • Em um estudo prospectivo, randomizado e controlado Uslu et al investigaram a eficácia clínica do sulfato de magnésio por via intravenosa (MgSO4) versus tratamento com sildenafil oral em crianças com HPP. Eles descobriram que o sildenafil foi mais eficaz do MgSO4 no tratamento da HPP com relação ao tempo de resposta clínica adequada, tempo de ventilação mecânica e menor necessidade de suporte inotrópico.

17 Tratamento com sildenafil a longo prazo para a hipertensão pulmonar em recém-nascidos com doença pulmonar crônica • Em modelos animais de doença pulmonar crônica, o sildenafil demonstrou beneficiar o crescimento alveolar, a angiogênese pulmonar e a sobrevida, reduzir a inflamação pulmonar, além dos efeitos bem documentados na resistência vascular pulmonar. • Uma série retrospectiva recentemente publicada de 25 pacientes com displasia broncopulmonar <2 anos mostrou uma melhora hemodinâmica por uma diminuição na hipertensão pulmonar em 88%, com eventos adversos em dois pacientes.

18 Sildenafil: farmacodinâmica, preparação, dosagem, administração e segurança • A partir de diferentes estudos pode ser concluído que a duração da ação e a duração máxima do efeito varia dependendo da dose, da via de administração, e da situação clínica em que o Sildenafil foi usado. A via de administração mais utilizada tem sido a via oral, e a duração do efeito ocorre desde 20 minutos até 6 horas depois. • A exposição e as concentrações plasmáticas mensuradas de sildenafil foram altamente variáveis entre um paciente e outro, o que pode levar a administração inadvertida de subdose ou superdose com a administração de uma dose padrão. A variação nos parâmetros farmacodinâmicos poderia ser explicada pela absorção intestinal variável. Outra explicação poderia ser a depuração hepática fluxo limitada em combinação com alterações hemodinâmicas. Esta elevada variabilidade na exposição implica que é necessária a titulação cuidadosa da dose.

19 • Administração do sildenafil é melhor realizada por uma farmácia para assegurar diluição exata e preparação estéril. Métodos de preparação incluem: Dissolver um comprimido de 50 mg triturados e pulverizado do sildenafil em Orobase, fazendo uma concentração de 2 mg / ml (se for refrigerado, é seguro durante 1 mês após a preparação). Até mais evidências serem disponíveis, a estratégia de dose inicial inclui o inicio da terapia com sildenafil intra-gástrico a 0,5 mg / kg / dose de 6/6h e, se não houver resposta, considerar duplicar a dose até um máximo de 2 mg / kg / dose. • Até o momento, existem cerca de 10 relatos de casos, 2 estudos não controlados e dois estudos randomizados controlados, relatando sua eficácia com uma preparação oral em recém- nascidos com HPP. Além da administração oral de sildenafil para pacientes com HPP, existem casos publicados com administração intravenosa e ou por nebulização em humanos e em modelos animais.

20 • A dose ideal de Sildenafil via oral em recém-nascidos e crianças ainda não está totalmente clara. O British National Formulary for Children aconselha as doses iniciais de 0,5 mg / kg / dose até um máximo de 2 mg / kg / dose a cada 6 horas. Devido a uma meia-vida relativamente curta, o sildenafil pode ser administrado até a cada 4 horas, embora seja geralmente administrado a cada 6 horas. • Indicadores clínicos de resposta bem sucedida seriam: melhora dos índices de oxigenação, ou seja, um aumento ≥ 10% na SatO 2 com uma redução da diferença dos valores entre pré e pós-ductal, um aumento de 3 kPa da PaO 2, a capacidade de desmame da FiO 2, um aumento na relação a/APO 2 (relação arterioalveolar) e uma diminuição do IO. O tempo de resposta pode variar entre 20 minutos e 3 horas após a administração oral. • A duração do tratamento ainda não está bem definida e uma abordagem é observar a resposta individual e interromper a medicação após uma resposta com melhora clara. O tratamento também deve ser interrompido após 6-8 doses, se não houver melhora, e redução da dose ou a interrupção do tratamento é necessária se ocorrer hipotensão, apesar do uso de drogas vasoativas.

21 • Houve relato de retinopatia da prematuridade grave em um estudo após o uso de sildenafil em um recém- nascido com HPP. Um estudo realizado em animais por Shekerdeman et al., mostrou que, embora houvesse melhora da resistência vascular pulmonar, houve também uma vasodilatação sistêmica associada e deterioração da oxigenação, quando o sildenafil foi administrado com NOi.

22 Conclusão • Estudos recentes descobriram que na HPP, a administração de sildenafil foi um tratamento eficiente, associado a um aumento significativo da oxigenação e uma redução na mortalidade, sem efeitos secundários clinicamente importantes. • Neste cenário, sildenafil pode ser considerado como um tratamento de primeira linha em locais onde o NOi, a ventilação de alta frequência e o ECMO não estão disponíveis, embora o seu uso não deva substituir o transporte da criança para um Centro onde estas terapias estão disponíveis. • Dose, tempo e via de administração do sildenafil variam na literatura atual. Existem discrepâncias em relação a quais pacientes se beneficiam mais com o uso de sildenafil e aqueles aos quais sildenafil não deveria ser administrado. Discrepâncias também ocorrem entre as fontes sobre o uso de sildenafil em conjunto com NOi e outras terapias farmacológicas. Grandes estudos clínicos randomizados adicionais são necessários para avaliar a farmacocinética, eficácia e segurança do tratamento com sildenafil no HPP. Outros ensaios clínicos randomizados comparando sildenafil com outros vasodilatadores pulmonares também são necessário em crianças com HPP.

23 Portanto, • A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPP) é uma patologia de risco de vida neonatal resultante de má transição hemodinâmica e respiratória para a vida extrauterina. • O óxido nítrico inalatório (NOi) é um tratamento comumente usado na HPP. No entanto, o NOi não é terapia disponível em muitos países em desenvolvimento e cerca de 50% das crianças com HPP não respondem à terapia com NOi. • O sildenafil é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), que tem demonstrado reduzir seletivamente a resistência vascular pulmonar em modelos animais e humanos adultos. • Estudos recentes descobriram que na HPP, a administração de sildenafil estava associada com um aumento significativo na oxigenação e uma redução na mortalidade, sem efeitos secundários clinicamente importantes.

24 Abstract • In recent times, paediatric pulmonary arterial hypertension management has been transformed to focus on disease modifying strategies that improve both quality of life and survival, rather than just symptom palliation. Sildenafil, a phosphodiesterase-V inhibitor, has been at the centre of this. Despite controversial beginnings, its success in treating pulmonary arterial hypertension has led to its consideration for related pathologies such as persistent pulmonary hypertension of the newborn and bronchopulmonary dysplasia, as well as the development of a range of alternative formulations. However, this has caused its own controversy and confusion regarding the use of sildenafil in younger patients. In addition, recent data regarding long-term mortality and the repeal of US drugs approval have complicated the issue. Despite such setbacks, sildenafil continues to be a major component of the contemporary care of paediatric pulmonary hypertension in a variety of contexts, and this does not seem likely to change in the foreseeable future

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29 Consultem também! Estudando juntos! S í ndrome de hipertensão pulmonar no rec é m-nascido Autor(es): Jaques Belik (Canad á ). Realizado por Paulo R. Margotto Hipertensão pulmonar persistente neonatal: recentes avan ç os na fisiopatologia e tratamento Autor(es): Cabral JEB, Belik J. Apresenta ç ão: Fernando Henrique L. Bonfim, Francisco Danilo A. Menezes, Paulo Leles, Paulo R. Margotto Uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do rec é m-nascido Autor(es): Paulo R. Margotto Hipertensão pulmonar persistente do rec é m-nascido Autor(es): Paulo R. Margotto Clicar Aqui!

30 Efeitos a longo prazo do uso do sildenafil para o tratamento da hipertensão pulmonar em crian ç as com displasia broncopulmonar Autor(es): Peter M. Mourani, Marci K. Sontag, D. Dunbar Ivy, And Steven H. Abman. Apresenta ç ão: Andr é Gustavo; Rafael Vilela e Reinaldo Falluh Filho, Paulo R. Margotto Sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar severa neonatal Autor(es): Hon KE, Cheung K, Siu K, Leung T, Yam M, Fok T, Ng P. Apresenta ç ão:Ana Paula Ribeiro Gomes, Giselle Zanchetta, Vin í cius Amaral, Paulo R. Margotto Um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, prospectivo do bosentan para o tratamento de hipertensão pulmonar persistente hipertensão do rec é m- nascido(Apresenta ç ão) Autor(es): WA Mohamed, M Ismail. Apresenta ç ão: Lilian Nic á cio Novas terapias para a hipertensão pulmonar persistente neonatal Jacques Belick (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido- tratamento (Avanços) Autor(es): André Gusmão, Carlos A. Zaconeta, Paulo R. Margotto Clicar Aqui!

31 A patogenia esta dividida entre estes 3 fatores (é muito importante ter isto em mente). Cada um individualmente ou em combinação pode levar a HP. Com relação à terapia é importante entender a diferença entre estes 3 fatores porque a terapia para cada um é totalmente distinta (vou brevemente rever cada patogenia) • vasoconstricção: é a mais simples, ou seja, a musculatura ao redor da artéria pulmonar uma vez que se contrai reduz o lúmen do vaso levando a um aumento da resistência vascular pulmonar e com isso acontece o shunt da direita para a esquerda; neste caso, não existe nada de errado com a vasculatura; tudo o que ocorre é uma contrição do vaso e esse é o tipo de patologia que responde a vasodilatadores pulmonares; é a única forma de HP que responde a vasodilatadores pulmonares. A impressão que temos é que a vasoconstricção única atualmente representa um 1/3 dos casos de HP, ou seja, não é a forma de HP mais comum do RN e é por isso que é tão difícil tratar a HP. Os RN não respondem aos vasodilatadores como a gente acha que eles deveriam responder e a razão tem haver com o fato de que não é só a vasoconstricção que está presente. • Remodelação vascular : tem a ver com a anatomia vascular; as artérias, à medida que se aproximam ao nível de alvéolo, a túnica muscular começa a diminuir; a artéria tem um tecido conectivo; a camada media da artéria é muscular e o endotélio é a parte interna do vaso. No processo normal de desenvolvimento da vasculatura pulmonar, à medida que o vaso se aproxima do alvéolo tem menos e menos músculo a ponto de que ao nível do alvéolo os capilares não tem músculo nenhum. No caso da HP quando existe a remodelação vascular um dos fenômenos que acontece é a migração ou proliferação de músculo a nível de capilares e de vasos muito próximos do alvéolo e isso levaria a um aumento da capacidade de vasoconstricção. A remodelação vascular não é só a migração de músculo a nível de periferia; se fosse assim, este processo de remodelação vascular também responderia a vasodilatadores; o problema é que a histologia de RN com HP, a camada muscular na remodelação vascular esta aumentada, existe uma deposição enorme de colágeno e elastina nesses vasos, obstruindo o lúmen do vaso; este tipo de vaso não vai responder ao óxido nítrico porque na verdade o que está diminuindo o lúmen do vaso é o colágeno e elastina; então este tipo de patologia não responde ao vasodilatador • Diminuição da vasculatura pulmonar : o crescimento da vasculatura depende de um processo de angiogênese que é complementar a formação dos vasos (vasculogênese é a formação de vasos e a angiogênese é a continuação, com a formação de ramos cada vez mais finos desses vasos). À medida que o pulmão vai se desenvolvendo novos alvéolos estão sendo formados, sendo necessário que novos capilares se formem a partir do extremo desses vasos, fazendo com que esses novos capilares se aproximem dos alvéolos. O que ocorre na HP (esse é um modelo animal, mas a histologia humana mostra que o fenômeno é parecido a um modelo que se obtêm através exposição do animal a hiperoxia 60 a 95% de oxigênio por 1 ou 2 semanas): há uma diminuição do alvéolo como ocorre na nova displasia broncopulmonar como todos vocês já sabem, mas existe também uma diminuição da vasculatura pulmonar e isso leva a esse quadro de aumento da resistência vascular pulmonar simplesmente porque a trama vascular está diminuída ;isso também não responde a vasodilatadores Por que RN pode não responder ao sildenafil ou este pode as vezes piorar a oxigenação?

32 • O óxido nítrico (NO) é ainda uma das grandes maravilhas no tratamento da hipertensão pulmonar. Uma das grandes vantagens do seu uso, apesar de ser um vasodilatador pulmonar, é o fato de que quando administrado pelas vias aéreas, o NO só entra em alvéolos recrutados. Assim, a vasodilatação somente vai ocorrer em unidades respiratórias que estão sendo adequadamente ventiladas. Alvéolos fechados, cheios de mecônio ou envolvidos em patologias, como pneumonia, o NO não vai penetrar. Isto é importante para entendermos a ventilação/perfusão (mismatch). O conceito de ventilação/perfusão ideal depende de quanto de ventilação aquele alvéolo recebe e do fluxo sanguíneo que vai para aquele alvéolo. Uma unidade mais inflada vai receber mais sangue, em relação a uma unidade menos inflada. Nos referimos mismatch quando unidades que estão sendo pouco ventiladas recebe muito sangue. O que permite este controle de fluxo sanguíneo para unidades que estão melhor ventiladas é a vasoconstricção pulmonar em resposta a hipoxia que controla o fluxo sanguíneo. • Juntamente com Rogério Tessler, que esteve conosco no Canadá, publicamos um estudo em 2008 no qual se desenvolveu uma atelectasia por uma técnica de inflar um balão na artéria pulmonar; assim, desenvolvemos uma atelectasia de lobo direito inferior de pulmão de porquinhos (Sildenafil acutely reverses the hypoxic pulmonary vasoconstriction response of the newborn pig. Tessler R, Wu S, Fiori R, Macgowan CK, Belik J. Pediatr Res Sep;64(3):251-5Sildenafil acutely reverses the hypoxic pulmonary vasoconstriction response of the newborn pig. • Através da ressonância magnética, medimos o fluxo sanguíneo para várias áreas. O que se observou, em comparação com o grupo que usou solução salina, houve uma queda importante da PaO2 no grupo que usou sildenafil. A explicação: nesta área pouca ventilada a perfusão era baixa e ao dar o sildenafil (endovenoso) houve uma vasodilatação generalizada do pulmão, havendo um aumento de fluxo sanguíneo para áreas não ventiladas (aumento do mismatch), com queda na PaO2. Isto é um problema, principalmente no tipo de patologia que se vê no RN.

33 Portanto, o sildenafil pode abolir a resposta fisiológica à hipoxia! • O mecanismo pelo qual o uso de um inibidor da fosfodiesterase associado ao NOi piora a oxigenação nos casos de hipertensão pulmonar aguda e injúria pulmonar sem shunt intracardíaco, provavelmente se deva à redireção do fluxo sangüíneo de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas. A conseqüência deste fato é o aumento do shunt intrapulmonar, com exarcebação da hipoxemia arterial. Shekerdemian et al atribuíram a este mecanismo a piora da oxigenação observada no modelo de hipertensão pulmonar neonatal seguindo a aspiração meconial tratado com sildenafil e NOi. Tais fatos não ocorreram no idêntico modelo destes autores, quando o sildenafil foi usado isoladamente, não sendo observadas mudanças significativas na hemodinâmica. • Segundo Belik, esta incongruência aparente do sildenafil tem a ver com a resposta à hipoxia. O que acontece em um quadro de membrana hialina e em um quadro de aspiração de mecônio é que existem áreas que estão cheias de mecônio ou seja, não estão sendo ventiladas, são hipóxicas, quer dizer, não é porque se está administrando concentrações baixas de oxigênio para o RN. O fato de que certos alvéolos estão cheios de mecônio faz com que esse alvéolo seja hipóxico, com relação a outros alvéolos, adequadamente ventilados. O que nossa fisiologia vascular pulmonar faz para aumentar a oxigenação é contrair ou fechar ou diminuir o fluxo de sangue para essas áreas hipóxicas e aumentar o fluxo de sangue pra essas áreas não hipóxicas. Então a vasoconstricção pulmonar em resposta a hipoxia tende a aumentar o fluxo para áreas que realmente podem permitir a oxigenação de sangue.

34 Qual é a exata etiologia da hipertensão pulmonar na displasia broncopulmonar? • A exata etiologia é pouco conhecida. Recentes evidências tanto em humanos como em animais, mostram que a restrição do crescimento intrauterino aumenta o risco desta condição. Lesão precoce ao desenvolvimento pulmonar piora a alveolarização e a angiogênese e evidências indicam que o prematuro extremo produz um atraso no desenvolvimento dos vasos pulmonares, A exposição a altas concentrações de oxigênio leva a remodelação e parada do desenvolvimento de pequenos vasos pulmonares, produzindo disfunção vascular e hipertensão pulmonar. Com o tempo, esta hipertensão pulmonar leva a hipoxemia que induz mais remodelamento vascular e eventualmente leva a hipertrofia do ventrículo direito. Nos casos mais severos, a hipertrofia ventricular direita progride para insuficiência ventricular direita, cor pulmonale e morte.

35 Por que o sildenafil pode ser útil nas crianças com hipertensão pulmonar pela displasia broncopulmonar ? • Então para resolver essa aparente discrepância entre a melhora reportada por alguns autores e a piora, o sildenafil inibe a resposta vasoconstrictora pulmonar, leva a piora do índice de oxigenação. Em situações clinicas crônicas, há muitos trabalhos mostrando que o sildenafil melhora, o que provavelmente acontece, e já existem dados animais bem recentes, de que com displasia pulmonar ou quadros crônicos, essa resposta vasoconstrictora é diminuída ou está quase ausente. Em um quadro desses o sildenafil levaria a uma melhora da PaO2, porque já não existe mais essa vasoconstricção a nível de áreas que estão sendo pouco ventiladas, porém agudamente levaria a uma piora. Isto talvez explique porque em certos estudos terapêuticos mostram melhora e em outros estudos mostram piora. • No estudo de Mourani et al (2009), ficou evidenciado que o uso de sildenafil na terapia agressiva da hipertensão pulmonar (início médio aos 184 dias [14 a 673 dias], com média de duração de 241 dias [28 a 950 dias]. Aos 40 dias de uso, 88% apresentaram melhora hemodinâmica, com redução significativa da hipertensão pulmonar (melhorou as alterações ecocardiográficas nas crianças com displasia broncopulmonar, reduziu o uso de NOi e a necessidade de ventilação mecânica; melhorou a morbimortalidade) • Revisão realizada por Wardle AJ et al (2013) mostrou que o sildenafil para o tratamento da hipertensão pulmonar pela DBP melhora a qualidade de vida e a sobrevivência, sendo eeficaz e seguro. As doses deveriam iniciar com 0.5 mg/kg cada 8 horas, titulando para 2 mg/kg cada 6 horas para a redução do efeito na pressão arterial e a resistência vascular pulmonar. A evidência sugere que se continuar até resolução da hipertensão pulmonar, há melhora na sobrevida de 61% para 81% em 12 meses.

36 Complicações com o uso de sildenafil Efeitos adversos • Entre os efeitos colaterais do sildenafil, se destacam os efeitos oculares como o risco potencial de lesão da retina (retinite pigmentosa), sobretudo nos indivíduos com mutação nos genes que codificam a fosfodiesterase 6 (o sildenafil tem um potencial de afetar a fosfodiestase 6 da retina). Os efeitos do sildenafil na circulação ocular têm sido controversos, com autores, como Paris et al. evidenciando aumento do fluxo sanguíneo na vasculatura ocular (aproximadamente 1/3 em relação à linha de base) e Grunwald et al, não evidenciando alterações do fluxo sanguíneo coroidal, além de não demonstrarem qualquer efeito no calibre vascular retinal. Em 2004, Marsh et al relataram um caso de severa retinopatia da prematuridade (RP) em um RN pré-termo de 26 semanas com peso ao nascer de 525g com HPP que fez uso de sildenafil. O RN fez uso de 16 dias da droga, a partir da idade gestacional de 31 semanas e 5 dias, em conjunto com o NOi. O RN apresentou melhora, havendo redução da necessidade de O2 de 100% para 30-40%. O exame oftalmológico (realizado semanalmente a partir de 31 semanas) não detectou retinopatia da prematuridade, inclusive na 33ª semana de gestação, sendo a RP detectada com 34 semanas de gestação (RP-III). O tratamento foi realizado com fotocoagulação a laser, havendo regressão da RP. Os autores relataram ainda, ter observado um recente aumento da RP na sua unidade, coincidindo com o uso do sildenafil. Propõe-se que o acúmulo de NO e cGMP causados pela inibição da PDE5 possa exercer um efeito proliferativo nas vênulas pós-capilares da retina. • O uso do sildenafil deve ser feito com cuidado nos pacientes com altos níveis circulantes de cGMP, tais como aqueles com septicemia, nos quais pequenas concentrações de inibidor de PDE5 podem precipitar significante hipotensão12. Pacientes com disfunção hepática, assim como aqueles recebendo agentes fungicidas (azoles), podem apresentar redução do clearance do sildenafil, uma vez que esta droga é eliminada primariamente pelo fígado. O uso concomitante com a cimetidina aumenta as concentrações do sildenafil em aproximadamente 50%.

37 Interações do sildenafil com outras drogas • Devido à habilidade do sildenafil em inibir a atividade enzimática do citocromo P3A4, esta droga não deve ser administrada com antifúngicos azoles, claritromicina, eritromicina e inibidores da protease, como o indinavir, ritonavir e saquinavir. A administração com a cimetidina, um inibidor enzimático não específico, aumenta as concentrações plasmáticas do sildenafil em aproximadamente 50%. A rifampicina, um indutor do citocromo P3A4, diminui os níveis de sildenafil. A administração concomitante com outros agentes antihipertensivos, incluindo nitratos, agentes bloqueadores alfa e bloqueadores de canais de cálcio tais como a amlodipine e nifedipine, pode resultar em hipotensão excessiva.

38 Agentes comuns que interagem com o sildenafil na hipertensão pulmonar Paediatric pulmonary hypertension and sildenafil: current practice and controversies. Wardle AJ, Tulloh RM. Arch Dis Child Educ Pract Ed Aug;98(4):141-7

39 Que dose usamos? • Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil até a presente data, dose inicial por via oral de 0,5mg/Kg/dose de 8/8 horas, aumentando para 1- 2mg/kg/dose de 4/4 horas para o efeito desejado é recomendada para os pacientes pediátricos com hipertensão pulmonar. Embora a dose máxima não tem sido determinada, dose acima de 2mg/Kg/dose de 6/6 horas pode não provê benefícios adicionais. Não havendo resposta ou ocorrência de hipotensão arterial, descontinuar o tratamento após 6-8 doses. Hipertensão pulmonar persistente do rec é m-nascido Autor(es): Paulo R. Margotto (Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido De Risco, ESC, Brasília, 3ª Edição, 2013)

40 Uso de bloqueadores da endotelina • A endotelina é uma família de peptídeos produzidos pelo endotélio vascular e que tem ação predominante vasoconstritora e provavelmente é um dos mais potentes vasoconstritores da musculatura pulmonar; tem ação mitogênica, ou seja, aumenta a proliferação muscular. Existem 2 receptores nas células do músculo liso que são o receptor A (leva a constrição dos vasos pulmonares) e os receptores B: o B1 leva a dilatação dos vasos pulmonares e o B2 leva a vasoconstrição pulmonar. Estudamos o que bloqueia o receptor A da endotelina e deixamos o receptor B livre. Nós sabemos que a parte mais importante da vasculatura pulmonar é a vasodilatação. O receptor B2 da endotelina existe pouco na vasculatura pulmonar; existe muito mais na vasculatura sistêmica. A endothelin-converting enzyme media a conversão da pró-endotelina de baixa potência para a potente endotelina-1(ET- 1) que vai atuar nos dois receptores A e B como falamos. Têm sido descritos aumentos dos níveis de ET-1 na hipertensão pulmonar de várias etiologias nas crianças. Existe ainda a função da endotelina atuando no receptor B que pode ser outra via que vai levar a uma vasodilatação e uma endoproliferação.

41 • Mohamed e Ismail, (randmizado, cego e controlado com grupo pacebo) mostrou que o bosentan é seguro e eficaz no tratamento da hipertensão pulmonar (houve uma resposta favorável no grupo tratado em 87,5% versus 20% no grupo placebo). A solução bosentam foi preparada a partir de um comprimido de 125 mg, que foi dividido em um quarto e então dissolvido em água estéril de 10 ml (3 mg em 1 ml). Foram administrados por sonda orogástrica aos RN bosentan (1mg/kg duas vezes ao dia) ou volume igual de solvente (grupo placebo), seguido da administração de 1 ml e água estéril para assegurar que a dose chgou efectivamente ao estômago. O recipiente de drogas e a sonda oro-gástrica foram cobertos por uma cobertura opaca. Não há estudos sobre a farmacocinética do bosentan na população neonatal, e há apenas uma experiência limitada com doses e intervalo tempos de bosentan em recém-nascidos com HPP. Portanto, a dose e o intervalo utilizado neste estudo foram com bases em em doses utilizadas com sucesso em estudos anteriores. • Em 2006 foi demonstrado que o uso de antagonista seletivo do receptor da endotelina-A em adultos com hipertensão pulmonar melhora as condições clínicas (as alterações das enzimas hepáticas foram menores com o sitaxsentan em relação ao bosentan). O sitaxsentan só bloqueia a endotelina-A que pode ser vantajoso, mas há poucos dados sobre esta droga. • É importante que saibamos que o NOi é a terapêutica mais usada e efetiva, sendo considerado o tratamento padrão. As novas drogas discutidas (bloqueadores de endotelina, inibidores das fosfodiesterases e bloqueadores da endotelina) estão em fase de estudo.

42 E o óxido nítrico pode ser administrado sem ventilação mecânica? • NairJ, Orie J e Lakshminrusimha S relataram caso de um recém-nascido a termo (299g, 39 sem, parto normal de uma ma~e primigesta de 16 anos) com hipertensão pulmonar persistente idiopática (evidenciada pelo ecocardiograma) que foi tratado com sucesso com NOi via cânula nasal. • O RN apresentou Apgar de 9/0, líquido amniótico tinto de mecônio, sendo transferido ao Berçário em boas condições. Inhaled Nitric Oxide via Nasal Cannula without Mechanical Ventilation. Nair J, Orie J, Lakshminrusimha S. AJP Rep Nov;2(1): Artigo Integral!

43 • Com 36 horas, por ocasião da dieta, apresentou queda de saturação de oxigênio para 79-80%, PaO2 de 47mmHg e, PaCo2 de 44mmHg e pH de 7,38 (gradiente alvéolo-arterial de 182mmHg). Com o teste de hiperoxia (100% de O2), a PaO2 foi para 372mmHg • O Rx de tórax foi normal; o ecocardiograma mostrou pressão sistólica em ventrículo direito em torno de 90mmHg. Não foi visualizado canal arterial. • Mesmo com FiO2 de 100%, a SatO2 continuava abaixo de 90mmHg

44 • O RN foi encaminhado ao UTI Neonatal, sendo administrado NOi (20ppm) pela cânula nasal com fluxo de 2L/min; 24 horas após houve melhora, sendo diminuído o NOi para 15ppm, mas o RN não suportou e voltou a receber 20ppm por mais 24 horas, quando começou a apresentou melhor tolerância ao desmame e no 40 dia de vida, foi totalmente retirado o NOi. • O ecocardiograma com 1 mês de vida foi normal e a criança está assintomática com bom desenvolvimento

45 • A etiologia desta hipertensão pulmonar persiste idiopática provavelmente se deva ao fechamento intrautero do canal arterial que resultou em remodelação vascular • A avaliação da concentração de NOi a nível da nasofaringe tem sido 50% menor em relação a quantidade administrada (Kinsella, JP, 2003) • A administração de NOi através do HOOD tem sido descrito em porquinho por Ambalavanam et al, havendo queda da pressão na artéria pulmonar e resistência vascular pulmonar em 50% (consultem link a seguir)

46 Ó XIDO N Í TRICO NO HOOD Autores:Ambalavanam N, St. John, E Carlo, WA. Resumido por Paulo R. Margotto

47 • Os autores concluem que RN com insuficiência respiratória, sem evidência de doença parenquimatosa pulmonar, a tetrapia com o NOi pela cânula nasal pode reduzir a exposição do RN a altas concentrações de O2 e evitar a ventilação mecânica. • No entanto, estudo randomizado e duplo cego torna-se necessário para avaliar esta modalidade terapêutica.

48 Os autores usaram óxido nítrico através de CPAP nasal (20pp) em 3 crianças a termo • A administração de NO através do CPAP nasal é viável • Promove uma melhora na oxigenação nos RN com insuficiência respiratória hipoxêmica, reduzindo a necessidade da ventilação invasiva, quando a hipoxemia é a única indicação • A associação com o CPAP nasal é vantajosa pois otimiza o recrutamento alveolar, possibilitando a melhor atuação do NO Ó xido n í trico via CPAP nasal em neonatologia Autor(es): Andrade, M.P.F; Portella, A.F; Guastavino, A.B e Barbosa, A.P. (Rio de Janeiro) E o óxido nítrico pode ser administrado sem ventilação mecânica ?

49 Como tratar hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido SEM ÓXIDO NÍTRICO? Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) do Rec é m-Nascido- Como tratar sem Ó xido N í trico Autor(es): Paulo R. Margotto Tratamento • Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD • NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar) • (30 – 40 % dos RN não respondem) • Médicos relutam em usar agentes redutores da pós-carga: • - Risco de hipotensão • - Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal e • usam altas doses de vasopressores • Distúrbio fisiológico primário: leito vascular pulmonar com ↑ da pós-carga VD • O uso de altas doses vasopressores: vasocontricção periférica e pulmonar piora da hipertensão pulmonar RV: resistência vascular; VD: ventrículo direito; PA: pressão arterial

50 E portanto, • O principal objetivo do tratamento da hipertensão pulmonar do recém-nascido é a vasodilatação pulmonar seletiva, no entanto, até 50-60% dos pacientes não melhoram o índice de oxigenação com o óxido nítrico inalatório (NOi), considerado o padrão ouro de tratamento desta patologia (tratamento caro, principalmente nos países em desenvolvimento). Por esta razão, torna-se necessário procurar terapias mais baratas, assegurando eficácia rápida e a estabilização do paciente. Há evidência do seu uso intravenoso e intratraqueal. Os autores citam estudos ainda em animais, do uso do sildenafil pré-natal na hérnia diafragmática (melhorou a estrutura pulmonar, aumentou a densidade pulmonar de vasos, reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do óxido nítrico pós-natal e não se associou com efeitos adversos na estrutura / função da retina nem no desenvolvimento cerebral). Há estudos mostrando a ação benéfica do sildenafil na hipertensão pulmonar causada pela displasia broncopulmonar (melhora da hipertensão pulmonar, aos 40 dias, em 88%). Quanto à dose : 0,5mg/Kg/dose de 8/8 horas, aumentando para 1-2mg/kg/dose de 4/4 horas, devido a meia vida curta, mas geralmente tem sido usado de 6/6 horas; a resposta geralmente ocorre dente de 20 minutos ou até 3 horas após o início da terapia; não havendo resposta ou ocorrência de hipotensão arterial, descontinuar o tratamento após 6-8 doses. Nos links discutimos a abolição da resposta fisiológica a hipoxia pelo sildenafil em situações de aspiração meconial (a vasoconstricção pulmonar em resposta a hipoxia tende a aumentar o fluxo para áreas que realmente podem permitir a oxigenação de sangue) e quando usado combinado ao NOi se deve à redireção do fluxo sangüíneo de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas; a conseqüência de ambos os fatos é o aumento do shunt intrapulmonar, com exarcebação da hipoxemia arterial. Portanto, hipertensão pulmonar acompanhada de lesão parenquimatosa, o sildenafil pode piorar a oxigenação! Discutimos também a possibilidade o uso de NOi sem a necessidade de ventilação mecânica (CPAP nasal, HOOD) (Dr. Paulo R. Margotto)

51 OBRIGADO! Staffs e Residentes da Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB Dra. Alessandra Severiano

52 Concluído na Pousada do Rio Quente, uma das maravilhas do Brasil (o maior Parque Aquático da América Latina) no Centro Oeste!


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