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Estudantes: Janio Agostinho de Deus Silvia Caixeta de Andrade Izailson França Coordenador: Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde –

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1 Estudantes: Janio Agostinho de Deus Silvia Caixeta de Andrade Izailson França Coordenador: Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde – ESCS Internato 6º ano – Rodízio de Pediatria Resultados clínicos com a terapia precoce com cafeína em recém-nascidos extremamente pré-termos

2 Ddos Izailson França, Sílvia Caixeta de Andrade, Jânio Agostinho de Deus ESCS!

3 INTRODUÇÃO A displasia broncopulmonar (DBP) e a persistência do canal arterial (PCA) continuam sendo morbidades comuns.  DBP > 40% dos RN de muito baixo peso desenvolvem DBP, sendo esta a causa mais comum de doença pulmonar crônica na infância. Aumento do risco de desfechos neurológicos adversos e readmissão hospitalar no 1º ano de vida. Poucas terapias seguras e efetivas para sua prevenção.  PCA Afeta ½ do RN com IG 2/3 recebem terapia medicamentosa e ¼ necessitam de reparo cirúrgico. Sua presença está associada a aumento da morbidade neonatal, com ventilação prolongada e risco aumentado de DBP.

4 INTRODUÇÃO No estudo “CAP – Cafeína para Apnéia da Prematuridade”, foi iniciado tratamento com cafeína vs placebo durante os primeiros dez dias de vida em crianças com peso g ao nascimento.  Crianças tratadas com cafeína tiveram diminuição na incidência de DBP e PCA quando comparadas ao placebo.  Houve também redução do tempo de ventilação mecânica em aproximadamente 1 semana.  Desfechos neurológicos melhores a longo prazo. Estudos posteriores mostraram que a eficácia da cafeína pode ser dependente do tempo de início do uso da droga.  A inclusão de crianças apenas nos primeiros 10 dias de vida (DOL-10) excluiu um grupo significativo que não possuía critério clínico para tratamento.

5 INTRODUÇÃO A terapia precoce com cafeína pode trazer benefícios adicionais durante os primeiros dias de vida  Foram comparadas crianças com < 1250g que receberam cafeína precocemente com aquelas com tratamento tardio  Hipótese principal: prematuros extremos que receberam terapia com cafeína antes dos 3 dias de vida têm diminuição da incidência de DBP e morte, quando comparados a crianças que receberam terapia com cafeína após 3 dias de vida  Hipótese secundária: pode haver redução no tempo de tratamento da PCA e de ventilação endotraqueal.

6 M ÉTODOS Desenho do Estudo  Coorte retrospectivo em uma UTI neonatal  RN nascidos entre janeiro/2008 e junho/2010  Critérios de inclusão: peso ao nascimento < 1250g; tratamento com citrato de cafeína durante a internação; admissão na UTI neonatal até 24h de vida.  Critérios de exclusão: informação insuficiente sobre o tempo de terapia com cafeína e transferência permanente para outra UTI. Foi usada uma base de dados local para definir os critérios de inclusão, sendo o restante dos dados obtidos por revisão individual.

7 M ÉTODOS Definições  Precoce: 3d  BDP: necessidade de qualquer oxigênio suplementar após idade pós-concepção (IGpc) de 36sem ou no último dia de hospitalização para crianças com alta antes de 36sem.  A indicação de tratamento para PCA foi determinada pela necessidade de indometacina ou ibuprofeno após 3 dias de vida (ocorre profilaxia até os 3 dias de vida com indometacina).  A duração da ventilação foi definida para todas as crianças que estavam em ventilação no início da TPC até o último dia de ventilação (ficando no mínimo 1 dia sem ventilação).  Enterocolite necrosante (ECN) cirúrgica foi determinada pela necessidade de laparotomia exploratória (LE) ou drenagem peritoneal.

8 M ÉTODOS Estimativa de DBP  Para permitir uma estimativa válida da linha de risco para DBP moderada a grave, foi utilizado um programa da internet usando como variáveis clínicas: IG, peso ao nascer, sexo, raça, tipo de ventilação, FiO2.  Foi realizada uma análise individual inicialmente, sendo em seguida realizada uma comparação de média de probabilidade de DBP moderada-severa no grupo de estudo. Em seguida, a terapia precoce ou tardia com cafeína foi comparada em relação ao desfecho com DBP.

9 M ÉTODOS Análise Estatística  Foi usado o SPSS 18.0  Variáveis contínuas: usaram-se mediana e intervalos interquartis, quando indicado.  A avaliação da significância estatística para comparações sem regressão logística foi realizada usando o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fischer para variáveis categóricas e os testes de Wilcoxon e t-Student para variáveis contínuas.  Foi realizada regressão logística separando covariáveis preditoras de morbimortalidade neonatal em desfechos primários e secundários. Morte e DBP: IG, peso ao nascer, sexo, gestação múltipla, raça, duas doses de corticóide pré-natal, corioamnionite, uso de surfactante e RN transferidos PCA com necessidade de tratamento: peso ao nascer, idade gestacional (IG), recém-nascido (RN) transferidos e uso de surfactante. Foi seguido uso de protocolo de indometacina profilática para hemorragia intraventricular (HIV) em crianças com <1000g ao nascer e vitamina A profilática para prevenção de DBP em RN <1250g.  Covariáveis com p<0,10 ou que melhoraram a predição do teste foram incluídas ao final para avaliar os desfechos de morte ou DBP e necessidade de tratamento para PCA.  p<0,05 foi considerado como estatisticamente significante.

10 R ESULTADOS

11 Cafeína Precoce vs Cafeína Tardia  Dos 83 RN com terapia por cafeína, a mediana do início foi de 1 dia e 80% receberam sua dose inicial no 1° dia.  Para os 57 RN na terapia tardia, a mediana do início foi de 6 dias com um interquartil amplo de 4-15,5 dias.  A mediana de duração da terapia foi semelhante entre os grupos (precoce 40 dias e tardia 39,5 dias, p=0,60).

12 R ESULTADOS

13 Características dos Pacientes  RN em terapia precoce com cafeína tiveram maiores idades gestacionais (27,3sem vs 26,6sem), porém sem diferença significativa no peso ao nascimento (p=0,19).  Não houve diferença: sexo, raça, gemelaridade, uso de corticóide pré-natal, corioamnionite ou Apgar no 1°/5°min.  Crianças no grupo terapia tardia com cafeína tiveram mais risco de ser transferidas (p<0,01)

14 R ESULTADOS Não houve diferença entre os grupos.

15 R ESULTADOS Desfechos Neonatais  Queda significativa no desfecho primário com morte ou DBP com terapia precoce com cafeína (P<0,01). Mantida após regressão logística (OR ajustado 0,26 IC 0,09- 0,70).  Menor necessidade de suporte respiratório com IGpc=36sem.  Não houve diferença na mortalidade intra-hospitalar entre os grupos.  Diminuição significativa na necessidade de tratamento (farmacológico ou cirúrgico) da PCA, quando comparados a terapia tardia com cafeína (p=0,01).  Diminuição da duração de ventilação endotraqueal (de 22 para 6 dias, p<0,01), sendo que a mediana não foi diferente após o início do uso de cafeína.

16 R ESULTADOS

17 Desfechos neonatais (cont)  Avaliação pelo peso de nascimento RN com <750g que receberam terapia precoce com cafeína tiveram menor incidência de DBP ou morte (94 para 52%, p<0,01) Diminuição da PCA com necessidade de tratamento nos RN com peso g Diminuição da ventilação mecânica em todas as faixas de peso

18 R ESULTADOS A probabilidade média de desenvolver DBP moderada a grave foi semelhante nos dois grupos Considerando a DBP como um todo, houve significativa diferença entre os dois grupos, sugerindo que a terapia precoce com cafeína tem o potencial de diminuir o risco de DPB moderada a grave.

19 DISCUSSÃO A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3 dias de vida, em RN com peso <1250g foi associada a menor morbidade neonatal  A incidência de DBP e morte em RN que receberam TPC foi 50% daquela observada em recém-nascidos que receberam terapia tardia com cafeína (TTC) Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de mortalidade e morbidade neonatal. RN <750g demonstraram a grande associação de TPC e diminuição de DBP e morte. A cafeína é uma droga de uso potencial para a prevenção de DBP em RN de muito baixo peso.  É uma das drogas mais usadas em UTI e tem ótimo custo- benefício  TPC pode diminuir a morbidade pulmonar por aumentar a função pulmonar e aumentar o drive respiratório central (aumento do volume-minuto, mecânica pulmonar e contração da musculatura respiratória)  As metilxantinas protegem o pulmão de lesões

20 DISCUSSÃO O uso de TPC diminuiu a incidência de PCA com necessidade de tratamento.  Diurese e alteração do balanço hídrico, aumento da FE cardíaca e pressão sanguínea ou melhora nos mecanismos pulmonares de forma geral Possivelmente a melhora na morbidade respiratória diminuiu a predisposição do PCA requerindo tratamento Os efeitos fisiológicos da cafeína podem aumentar o sucesso do uso de CPAP ou facilitar o desmame do ventilador, resultando em menor ventilação (<2sem) e proteção contra lesão pulmonar O uso de cafeína diminuiu o tempo de ventilação, independente se esta foi administrada de forma precoce ou tardia Embora a cafeína tenha efeitos vasoconstritores e esse efeito possa ser aumentado com uso concomitante da indometacina, um estudo controlado randomizado multicêntrico não demonstrou a necessidade de precauções de segurança no uso de citrato de cafeína

21 DISCUSSÃO Limitações do estudo  Estudo em um único centro, coorte retrospectiva e com população predominantemente afro-americana  Não fomos capazes fazer indicação da terapia de forma individual e de construir um protocolo terapêutico  Embora não tenha sido feita análise em longo-prazo, já foi demonstrado que o uso de cafeína diminui o déficit neurológico e paralisia cerebral a longo prazo. Possíveis explicações: Melhora da morbidade respiratória Melhora do desenvolvimento microestrutural da substância branca  Sugere-se a realização de estudos maiores, com coorte multicêntrico de pacientes para validação dos resultados

22 Conclusão Os resultados do presente estudo sugerem que o início precoce da cafeína associa com diminuição da displasia broncopulmonar (DBP) nos RN extremamente prematuros A cafeína é uma terapia potencial de escolha de primeira linha para a prevenção da DBP nos pré- termos No entanto, são necessários ensaios controlados e randomizados para a prevenção de morbidades neonatais, como a DBP e a PCA para dar suporte conclusivo ao uso de rotina de cafeína como uma terapia preventiva e para garantir segurança para o seu uso precoce nos RN extremamente Pré-termos

23 A BSTRACT

24 REFERÊNCIAS (em forma de links ) Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Stark AR et al. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birthweight infants. Am J Obstet Gynecol 2007; 196 (2): 147 e141-e148. | Article | PubMed |ArticlePubMed Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Shankaran S, Laptook AR, Walsh MC et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2010; 126 (3): 443–456. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth. N Engl J Med 2007; 357 (19): 1946– | Article | PubMed | ISI | CAS |ArticlePubMedISICAS Schmidt B, Roberts R, Millar D, Kirpalani H. Evidence-based neonatal drug therapy for prevention of bronchopulmonary dysplasia in very-low-birth-weight infants. Neonatology 2008; 93 (4): 284– 287. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI Laughon MM, Smith PB, Bose C. Prevention of bronchopulmonary dysplasia. Semin Fetal Neonatal Med 2009; 14 (6): 374–382. | Article | PubMed |ArticlePubMed

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29 Consultem também Cafeina e apn é ia neonatal-estudo colaborativo internacional Autor(es): Barbara Schimidt (Canad á ). Realizado por Paulo R. Margotto A cafeína reduz de maneira significativa a displasia broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas (OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82). Interessante o efeito sobre o fechamento cirúrgico do canal arterial, sendo mais eficaz do que a indometacina profilática (13% do grupo placebo versus 5% no grupo da cafeína). Tenho que lembrar que o PCA e o fechamento cirúrgico do PCA não foram resultados especificados. Esta foi uma análise posterior e, portanto temos que tomar cuidado sobre a interpretação destes resultados. A pressão positiva na via aérea foi descontinuada uma semana mais cedo no grupo da cafeína (31 semanas) versus 32 semanas no grupo placebo.

30 PERGUNTAS feitas a Dra. Barbara Schimidt Como a cafeína atuaria no fechamento do canal arterial? Barbara Schimidt: Não tivemos dados ecocardiográficos em relação à patência do canal arterial. Todos sabem que o exame clínico não é preciso e podemos ter falso- positivos e falso-negativos. Nem todos os canais são sintomáticos. Na verdade não sabemos se trata de um efeito biológico ou um vies de suspeita, ou seja, as pessoas examinam mais cuidadosamente. Como não temos a cafeína endovenosa, a biodisponibilidade é a mesma oral e venosa? Estes efeitos da cafeína poderiam ser estendidos a teofilina? Bárbara Schimidt: Podemos supor que os efeitos da cafeína encontrados neste estudo poderiam ser estendidos a Teofilina. Os efeitos sobre os receptores de adenosina são iguais tanto usando a cafeína como teofilina. O efeito da cafeína na freqüência da apnéia é comparável a teofilina.No nosso estudo, também usamos a cafeína oral. No momento em que foi possível passamos da via endovenosa para a via oral. Há risco de problemas psicológicos nos adolescentes que usaram teofilina no período neonatal Barbara Schimidt: Há estudos experimentais que mostraram que as metilxantinas poderiam mudar de forma permanente o comportamento em um organismo em desenvolvimento. Os camundongos mostraram-se muito agressivos. Existem outros estudos indicando que se dermos metilxantinas durante o desenvolvimento crítico neuronal, como fazemos com os RN prematuros, podemos alterar permanentemente a distribuição dos receptores de adenosina no cérebro. Esta análise não pode ser verificada aos 18 meses, razão pela qual estendemos para 5 anos e temos questionários de avaliação de comportamento nesta idade. Agora vocês vão ter que aguardar até o ano Há razão para se acreditar sim que há um efeito sobre o comportamento

31 Uso da cafe í na na apn é ia da prematuridade Autor(es): Schmidt B, et al. Apresenta ç ão; Eula Leisle Braz Lima, Fernanda Carvalho Oliveira, Paulo R. Margotto Foi especulado que a incidência aumentada de displasia broncopulmonar no grupo placebo foi causada principalmente pela duração mais longa à ventilação com pressão positiva. O uso da cafeína aparentemente reduziu a freqüência de persistência do canal arterial. Esse achado foi inesperado e incidental, não constando do protocolo inicial do estudo pois tal efeito nunca havia sido sugerido previamente.

32 Cafeína: neuroproteção ? Neuroprotection for premature infants?: another perspective on caffeine.Neuroprotection for premature infants?: another perspective on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO INTEGRAL JAMA Jan 18;307(3):304-5 A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum resultado motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral determinada pela ultrassonografia craniana foi semelhante, indicando a incapacidade de uma técnica amplamente utilizada neuroimagem para refletir a função do cérebro, especialmente no cérebro em desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro prematuro pode responder a insultos com plasticidade que resultam na adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a cafeína potencializa a plasticidade neuronal a nível de receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de cálcio intracelular que leva à fosforilação da proteína e indução da expressão gênica. Através destes mecanismos, a cafeína muda à morfologia das sinapses neurais, altera as redes neurais, potencializando novas vias conectivas entre diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e interrupções no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a melhora da remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das habilidades recuperativas do cérebro. Clicar aqui!

33 Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators. JAMA Jan 18;307(3): ARTIGO INTEGRAL Uma análise secundária mostrou melhora na função motora associada com a cafeína A odds ratio ajustada para o centro para os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47 0,88, P = 0,006)

34 OBRIGADO!! Ddo Izailson França, Ddo Jânio Agostinho de Deus, Dr.Paulo R. Margotto, Dda Sílvia Caixeta de Andrade ESCS!


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