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Noções básicas de Bioestatística Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010.

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1 Noções básicas de Bioestatística Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

2 Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

3 • Condenar um culpado • Libertar um inocente • Condenar um inocente • Libertar um culpado • Correta rejeição de H0 • Correta aceitação de H0 • Erro tipo I (  ) • Erro tipo II (  ) • Avaliar se as evidências apresentadas são consistentes com a hipótese de inocência Julgamento • Calcular o valor de “p” O que é a estatística? Teste de hipótese • Inocente • Culpado • Hipótese nula (H0) • Hipótese alternativa (H1) MAIO/2010 Paula Strassmann PGS Medical Statistics

4 Pesquisa Para aqueles que fazem pesquisa, ferramentas estatísticas são fundamentais, e por isso é extremamente importante entender idéias básicas relacionadas ao desenho do estudo (planejamento), tamanho da amostra e coleta dos dados. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

5 1. Definição do problema: definir objetivos e a pergunta de interesse 2. Planejamento: como? quais dados? tipo de levantamento? cronograma? custos? cálculo do n? 3. Coleta de dados: registro sistemático de dados 4. Apuração dos dados: resumo dos dados através de contagens, agrupamentos, medidas descritivas → condensação e tabulação dos dados 5. Apresentação dos dados: em forma de tabelas e gráficos 6. Análise e Interpretação dos dados: aplicação de testes estatísticos fundamentados na teoria da probabilidade Fases do Método Estatístico Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

6 1. De que forma a estatística interage com a pesquisa clínica 2. Como o estatístico pensa 3. Metodologia de pesquisa na prática 4. O que realmente importa saber na estatística para a pesquisa clínica A Estatística na Pesquisa Clínica Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

7 EstatísticosNão-estatísticos intuition math intuition math Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

8 SIMPLES ASSIM... Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

9 Pesquisador x Estatístico Planejamento, execução, interpretação dos resultados e conclusão Apoio no planejamento, análise estatística e apoio na interpretação dos resultados PesquisadorEstatístico Comunicação clara PESQUISADOR - Conhecimento básico de Estatística ESTATÍSTICO - Conhecimento básico das hipóteses em questão Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

10 Desenvolvimento de novas perguntas de interesse Coleta de dados Pesquisa Científica e Estatística Planejamento de Experimentos e Técnicas de Amostragem Objetivos / Pergunta de Interesse Análise Descritiva Análise Inferencial Conclusões sobre a pergunta de interesse Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

11 Metodologia Estatística Plano Experimental Planejamento de experimento e técnicas de amostragem Organizar e resumir dados gerados por classificação, contagem ou mensuração Estatística Descritiva: análise exploratória de dados Fazer inferências sobre populações quando apenas uma parte é estudada Estatística Inferencial Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

12 O que a Estatística pode fazer Não existe um remédio para a incerteza, mas a estatística lhe permite medir e controlar a incerteza. - Clarificar a pergunta; -Identificar as variáveis e quais medidas destas variáveis irão responder os objetivos; -Verificar se o tamanho amostral planejado é adequado; -Testar se as amostras tem vícios; -Responder a questão perguntada limitando o risco de erro na decisão. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

13 O que a Estatística pode fazer - Permite encontrar ou não resultados nem sempre esperados (causalidade); -Permite captar dados imprevisíveis a partir de uma grande quantidade de dados ; -Proporciona a credibilidade para as provas requeridas na Medicina baseada em evidências; -Reduz a freqüência dos erros em investigações clínicas. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

14 O que a Estatística não pode fazer A Estatística não fará com que as incertezas desapareçam e não dará respostas sem planejamento prévio. A Estatística não irá fornecer uma conclusão com credibilidade baseada em dados pobres. Vale a pena manter em mente que colocar números em uma fórmula irá produzir uma resposta, e que não necessariamente irá informar ao usuário se a resposta tem credibilidade. A responsabilidade é do usuário para coletar dados consistentes a fim de obter uma resposta com credibilidade. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

15 O que o pesquisador deve ter em mente: 1. WHAT (qual) 2. WHERE (onde) 3. WHEN (quando) 4. WHO (quem) 5. HOW (como) 6. WHY (porque) Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

16 Atividades do Estatístico 1. PROTOCOLO 2. GERENCIAMENTO DE BANCO DE DADOS 3. ANÁLISE ESTATÍSTICA Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

17 Protocolo Planejamento Estatístico 1. Definição das variáveis a serem analisadas 2. Formulação das hipóteses estatísticas baseadas nos end-points primário e secundário 3. Desenho do estudo 4. Fixação das regras de decisão (α, β, poder do teste) 5. Tamanho da amostra Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

18 6. Critérios de inclusão e exclusão 7. Definição da técnica de amostragem 8. Definição das estatísticas descritivas, tabelas e gráficos 9. Definição da análise inferencial: a. Diferença entre grupos b. Diferença entre tempos c. Associação entre variáveis (correlações) d. Relações temporais (sobrevida) Protocolo Planejamento Estatístico (cont.) Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

19 10. Definição de análises interinas e intermediárias 11. Definição de análise ITT e/ou PP 12. Determinação do tipo de variáveis 13. Tipo do instrumento de coleta 14. Plano de estatística SAP baseado em GCP, ICH-E2/E3/E9, 21 CFR part 11, SOPs,... Protocolo Planejamento Estatístico (cont.) Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

20 Tipos de Desenhos de Estudos I – Observacionais Descritivo, levantamento, registro Caso-controle Coorte Coorte histórico Compassivo II – Experimentais Ensaios controlados Estudos sem grupo controle. III – Intervencionais IV – Metanálises Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

21 Tipos de Estudos Estudo randomizado ou não randomizados Estudos Prospectivos ou Retrospectivos Estudos Transversais ou Longitudinais Aberto ou Simples-cego ou Duplo-cego Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

22 Tipos de Desenhos de Estudos a. controlado b. paralelo c. cruzado d. double dummy (cápsula e comp.) e. double dummy cross f. não controlado Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

23 Tipos de Estudo 1. Quanto ao controle sobre as variáveis explicativas: • Experimental; • Observacional. 2. Quanto ao aspecto temporal da aquisição de dados: • Prospectivo; • Retrospectivo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

24 Tipos de Estudo 3. Quanto ao número de observações em cada unidade amostral: • Transversal; • Longitudinal. 4. Quanto ao número de investigadores: • Unicêntrico; • Multicêntrico. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

25 Caso-controle Transversal Desenho de Estudo

26 Coorte Coorte Histórico Desenho de Estudo

27 Randomizado Trial with external controls Desenho de Estudos

28 Trial with crossover Desenho de Estudos

29 O objetivo do cálculo do tamanho da amostra é garantir o sucesso dos estudos realizados, assegurando a validade dos ensaios clínicos, e garantindo que os ensaios tenham um poder suficiente para detectar corretamente uma diferença clínica significativa da entidade farmacêutica em estudo, se essa diferença realmente existe. CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

30 •técnica estatística a ser utilizada; •variabilidade da resposta sob investigação; •magnitude das diferenças que se pretendem detectar; •previsão de perdas de pacientes durante o estudo •tipo de estudo: ensaio clínico, prevalência, coorte,.. •qual é a principal medida de resultado: variável nominal, ordinal, contínua; •tipo de análise: entre grupos, intra-grupo; •margem de erro que pode assumir para o estudo: nível de significância, poder do teste; •conhecimento prévio da variável em estudo. O cálculo do tamanho da amostra depende de: Paula Strassmann PGS Medical Statistics

31 Às vezes isso gera alguma polêmica... Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

32 População Amostragem Inferência amostra Estimação de parâmetros Teste de hipóteses “A distinção entre amostra e população é a chave para a melhor compreensão da estatística.” Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

33 Um pesquisador deseja colher informações sobre um grupo numeroso e verifica ser impossível fazer um levantamento do todo. Por isso, necessita restringir suas observações apenas a uma parte dessa população na qual está interessado. O universo de uma pesquisa depende do assunto a ser investigado, e a amostra, parcela que realmente será verificada, é obtida por uma técnica de amostragem. Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

34 Pesquisa Relação entre objetivo e processo de pesquisa: coleta e análise de dados. - Necessidade de se coletarem dados para responder às perguntas e/ou afirmações indicadas no objetivo do estudo. - Entender como os métodos de coleta e análise de dados permitirão associar a informação aí contida aos objetivos. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

35 Vantagens: • Reduzir a quantidade de dados, diminuindo tempo e custo da pesquisa; • Aumentar a representatividade da amostra e a confiabilidade nos resultados. Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

36 Métodos probabilísticos: cada elemento da população possui a mesma probabilidade de ser selecionado. • casual ou aleatória simples • estratificada • sistemática • conglomerados Métodos não probabilísticos: escolha deliberada dos elementos da amostra* • acidental • intencional * Não é representativa da população, logo seus resultados não podem ser generalizados. Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

37 Amostragem Aleatória Simples Técnicas de Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

38 Amostragem Sistemática Técnicas de Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

39 Amostragem Estratificada Técnicas de Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

40 Amostragem por Conglomerado Técnicas de Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

41 Amostragem de Conveniência Técnicas de Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

42 Erro amostral É a diferença entre um resultado amostral e o verdadeiro resultado populacional (flutuações amostrais aleatórias). Erro não amostral Quando os dados amostrais são coletados, registrados ou analisados incorretamente. •Escolha de uma amostra não aleatória e tendenciosa •Utilização de um instrumento de mensuração defeituoso •Uma questão formulada de modo tendencioso •Um grande número de recusas de resposta •Cópia incorreta dos dados amostrais Amostragem Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

43 Formas de obtenção de dados Pergunta de Interesse Comparação de Tratamentos Caracterização de Grupos Amostra Casual Simples Amostra Estratificada Amostra Pareada Amostra Não Pareada Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

44 Problema: Estimar a prevalência de desnutridos entre alunos de escolas públicas do Estado de São Paulo. População: alunos de escolas públicas do Estado de São Paulo. Amostra: alunos de uma escola estadual do Morumbi. Parâmetro: prevalência (p) de desnutrição – proporção de crianças desnutridas na população. Estimador: proporção de crianças desnutridas observada na amostra (p). Estimativa: valor observado, por exemplo, 15%. Inferência: generalização dos resultados da amostra para a população. Termos básicos Paula Strassmann PGS Medical Statistics

45 Variáveis Variáveis explicativas ou independentes (fatores): Conjunto de tratamentos a serem administrados às unidades de investigação ou de grupos nos quais essas unidades serão categorizadas. Variáveis respostas ou dependentes: Medida que caracteriza o estado de cada unidade de investigação relativamente ao fenômeno de interesse. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

46 Qualitativa: resulta de uma classificação por tipos ou atributos • nominais • ordinais: existe uma ordem natural entre as classes Quantitativa: valores expressos em números • Discreta: assume apenas valores pertencentes a um conjunto enumerável (números inteiros não negativos) • Contínua: resultam, em geral, de uma mensuração, podendo assumir, teoricamente, qualquer valor num intervalo de variação. Tipos de Variáveis Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

47 Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

48 Variáveis Quantitativas x Qualitativas Exemplos: Nível de glicemia no sangue Índice de Massa Corpórea Quantitativo Qualitativo Quantitativo Qualitativo Valor numérico expresso em mg/dl Normal Alterado Valor numérico expresso em kg/m² Normal Sobrepeso Obeso Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

49 Análise intermediária: análise de dados acumulados realizada durante o estudo com o objetivo de ter uma prévia dos resultados. Esta análise não interfere na continuação do estudo. Análise interina: análise de dados acumulados realizada durante o estudo com o objetivo de interromper ou não o estudo de acordo com a regra de término estabelecida antes do início do mesmo. ANÁLISE INTERMEDIÁRIA e ANÁLISE INTERINA Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

50 POPULAÇÕES: ITT x PP ITT – População de Intenção de Tratar – Todos pacientes randomizados (Segurança). ITTe – Pacientes da ITT que receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e que realizaram, pelo menos, uma avaliação de eficácia, com exceção dos pacientes que violaram os critérios de inclusão e de exclusão do estudo (Eficácia do tratamento). ITTs - Pacientes da ITT que receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e que realizaram, pelo menos, uma avaliação de segurança, com exceção dos pacientes que violaram os critérios de inclusão e de exclusão do estudo (Segurança). PP – População Por-Protocolo – Pacientes randomizados que completaram o estudo de acordo com as diretrizes do protocolo (Eficácia do medicamento). Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

51 Violação do Protocolo (ITT) Violação de protocolo são desvios graves, podendo ser ou não relacionados aos critérios de inclusão / exclusão do estudo. São desvios que comprometem a segurança do paciente e que podem comprometer a integridade dos dados. A Violação de Protocolo deve ser reportada ao comitê de ética. Desvio de Protocolo (ITT) Desvio de Protocolo são desvios leves, considerados menos graves que a violação de protocolo, que geralmente não comprometem a segurança do paciente e não comprometem a integridade dos dados. Tanto a Violação de Protocolo quantos os desvios são definidos pelo patrocinador e devem ser descritos no monitoring plan. Definições no Protocolo Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

52 Waiver (ITT se aprovado) Waiver é o documento utilizado para notificar a Violação ou Desvio de Protocolo. Geralmente são utilizados para solicitar ao patrocinador do estudo a aprovação (permissão) para o paciente que apresentou Violação ou Desvio de Protocolo continuar no estudo. Falha de Seleção – Screen Failure É o paciente que não apresentou todos os critérios de Inclusão/Exclusão e não teve o Waiver aprovado pelo patrocinador do estudo. Portanto este paciente não poderá continuar no estudo, ou seja, não será randomizado. Descontinuação Prematura do Paciente (ITT) É o paciente que não completa o estudo. Os motivos que levam o paciente à descontinuação do estudo são geralmente pré-definidos na ficha clínica do estudo. Os motivos mais comuns são: Eventos Adversos (PP??); Perda de seguimento ; Retirada do Consentimento; Não aderência ao tratamento do estudo. Definições no Protocolo Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

53 Quem são os indivíduos eleitos para participarem do ensaio clínico? Os critérios de inclusão / exclusão do estudo quantificam e qualificam as unidades de investigação a serem avaliadas. A generalização dos resultados do estudo vale para unidades amostrais com características semelhantes àquelas efetivamente incluídas no estudo. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

54 Atividades do Estatístico 1. PROTOCOLO 2. GERENCIAMENTO DE BANCO DE DADOS 3. ANÁLISE ESTATÍSTICA Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

55 Relação entre objetivo e processo de pesquisa: coleta e análise de dados. - Necessidade de se coletarem dados para responder às perguntas e/ou afirmações indicadas no objetivo do estudo. - Entender como os métodos de coleta e análise de dados permitirão associar a informação aí contida aos objetivos. MAIO/2010 Paula Strassmann PGS Medical Statistics

56 Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

57 Ficha de Coleta de Dados CRF Ficha de coleta de dados (CRF) é o instrumento utilizado para o transporte de dados a partir das informações coletadas no prontuário. Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

58 Gerenciamento de Dados Operações do Gerenciamento de Dados a. Planejamento de Gerenciamento de Dados (GD); b. Manual de Gerenciamento de Dados; c. Desenho do Banco de Dados e programação de queries d. Tracking dos Dados; e. Entrada dos Dados; f. Integração de Dados (dados laboratoriais); g. Limpeza de Dados; h. Controle de Qualidade; i. Transferência dos Dados (importação e exportação); j. Segurança/Confidencialidade do Banco de Dados. Paula Strassmann PGS Medical Statistics

59 Banco de dados Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

60 PGS Medical Statistics Paula G. Strassmann MAIO/2010 Paula Strassmann PGS Medical Statistics


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