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CEFALOSPORINAS II CURSO DE ANTIMICROBIANOS NAS DOENÇAS INFECCIOSAS Vanessa Cardoso-HRAS/SES/DF www.paulomargotto.com.br 16/5/2009.

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1 CEFALOSPORINAS II CURSO DE ANTIMICROBIANOS NAS DOENÇAS INFECCIOSAS Vanessa Cardoso-HRAS/SES/DF 16/5/2009

2 CEFALOSPORINAS  Descoberto em 1945  Profº Giuseppe Brotzu  Cephalosporium acremonium  Cefalosporina C (Newton e Abraham, 1953) HISTÓRICO •Espectro de ação amplo •Resistente à ação da penicilinase estafilocócica

3 CEFALOSPORINAS  Descoberto em 1961  ácido 7-aminocefalosporâmico (7-ACA)  Deu origem às cefalosporinas  Modificações em R1  Espectro de ação  Estabilidade às β-lactamases  Afinidade da molécula pelo alvo  Modificações em R2  Aumento da meia- vida HISTÓRICO Anel β-lactâmico

4 CEFALOSPORINAS  Bactericidas  β-lactâmicos semi-sintéticos  Mais resistentes as β-lactamases  Atualmente 4 gerações CARACTERÍSTICAS

5 CEFALOSPORINAS  Inibem a síntese dos peptidoglicanos da parede celular MECANISMO DE AÇÃO

6 CEFALOSPORINAS  Inibem a síntese dos peptidoglicanos da parede celular  Ligam-se às Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBP)  Agem principalmente nas PBP 1b e 3  Transpeptidade  alongamento da célula (lise rápida)  Carboxipeptidase  septação e divisão celular  Impedindo a união das cadeias contendo ácido murâmico MECANISMO DE AÇÃO NAG

7 CEFALOSPORINAS  Diminuição da entrada do antibiótico na bactéria  Mecanismo de Efluxo  Alterações das PBP  Inativação enzimática do antibiótico MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

8 CEFALOSPORINAS Gram positivos Gram negativos 1ª Geração 2ª Geração 3ª Geração Cefamicinas 4ª Geração Ceftazidima P. aeruginosa

9 CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO  Hidrossolúveis: Apresentações orais e parenterais  Parenteral : IV, IM  Oral: estável em meio ácido, ésteres para facilitar a absorção  Axetil, proxetil, pivoxil

10 CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA METABOLIZAÇÃO  A maioria das cefalosporinas não é metabolizada

11 CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO  Lipossolubilidade  distribuição ampla (3ª e 4ª geração)  Pouca penetração intracelular

12 CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Atravessa a barreira hematoencefálica (3ª e 4ª) Atravessa a barreira placentária atingindo [ ] elevadas no líquido amniótico e no feto (cefalotina/cefazolina)

13 CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA ELIMINAÇÃO  Renal  Secreção tubular/filtração  Biliar (ceftriaxona, cefoperazona)

14 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO

15 CEFALOSPORINAS  Bactericida  Bactérias gram-positivas e gram-negativas  Resistência as β-lactamases estafilocócicas  Sensibilidade às β-lactamases produzidas por germes gram-negativos

16 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  ESPECTRO DE AÇÃO  Boa atividade contra cocos gram + ( exceção enterococos, MRSA e S. epidermidis)  Atividade restrita sobre gram – ( Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis)  Atividade contra anaeróbios (cavidade oral) (exceção: Bacterioides fragilis)

17 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  ESPECTRO DE AÇÃO  Não tem ação contra:  Hemófilos  Enterococo  Bacterioides fragilis  Pseudomonas  Bacilos gram- ( resistentes)

18 CEFALOSPORINAS Gram positivos Gram negativos 1ª Geração

19 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL

20 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  INDICAÇÕES CLÍNICAS  Faringoamigdalite (2a escolha- estafilococos produtores de penicilinase)  Infecções de pele e subcutâneo (estafilocóccicas)  Infecção urinária não complicada  Tratamento ambulatorial após esquema parenteral

21 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  CEFALEXINA X CEFADROXILA ®® ( Cefalexina) ® (Cefamox) ® •Meia vida: 1h •Absorção um pouco retar •dada com alimentos •25-50mg/kg/dia 6/6hs •Meia vida > •Absorção e excreção mais lenta •Não sofre interferência com a alimentação •30 mg/kg/dia 12/12 hs

22 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA PARENTERAL

23 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  INDICAÇÕES CLÍNICAS  Infecções moderadas e severas com etiologia por estreptococos, pneumococos (sensíveis à penicilina) ou S. aureus (sensíveis à oxacilina)  Infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase  Profilaxia pós operatória, cirurgias gástricas, biliares, ortopédicas, vasculares e neurocirurgia

24 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  CEFALOTINA X CEFAZOLINA ®® (Keflin) ® (Kefazol) ® •Rápida metabolização ( meia vida curta) •Rápida excreção •Doses em intervalos 4/4 ou 6/6 horas •80 a 150 mg/kg/dia •Meia vida + longa •Maior ligação proteica •Doses até 8/8 horas •25 a 100 mg/kg/dia •IV, IM

25 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  Potencializa efeito nefropático  Aminoglicosídeos  Polimixinas  Furosemida  Incompatível por sofrer inativação química  Ringer lactato  Gluconato de cálcio

26 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  EFEITOS ADVERSOS  Fenômenos de hipersensibilidade  rash cutâneo, eosinofilia, febre e prurido  Manifestações alérgicas graves  anafilaxia (rara)  Reação alérgica cruzada com penicilina  7 a 10%

27 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO  EFEITOS ADVERSOS  Neutropenia e aumento discreto das transaminases  Necrose tubular aguda (cefalotina)  Teste de coombs falso positivo Teste de Benedict, Clinitest, Fehling)- sulfato cúprico  Glicosúria falso positivo ( Teste de Benedict, Clinitest, Fehling)- sulfato cúprico Ácido sulfassalicílico)  Proteinúria falso positiva (Ácido sulfassalicílico)

28 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO NÃO SÃO RECOMENDADAS PARA SINUSITE, OTITE MÉDIA E PNEUMONIAS Pouca ação contra H.influenzae e M. catarrhalis ITU: menos efetivas que o SMZ-TMP e quinolonas

29 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO 2ª GERAÇÃO

30 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO  ESPECTRO DE AÇÃO  Cocos gram-positivos  Cocos gram-negativos  H.Infuenzae, M. catarrhalis  Enterobactérias (E.coli, Klebsiella, P. mirabilis, Salmonella, Shigella)  Bacterioides fragilis (Cefoxitina)  Exceção para a Pseudomonas

31 CEFALOSPORINAS Cocos gram-negativos H.Infuenzae, M. catarrhalis Enterobactérias Gram positivos Gram negativos 1ª Geração 2ª Geração Cefamicinas/cefoxitina

32 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO  INDICAÇÕES CLÍNICAS  Infecções respiratórias ( faringoamigdalite, otite média aguda, sinusite aguda, pneumonia comunitária) – 2a escolha  Infecções de pele e subcutâneo (celulite sem porta de entrada- alternativa à amoxicilina-clavulanato)  Casos refratários  pneumococo penicilino- resistente (resistência intermediária)  Cefuroxima, Cefprozil  Infecções urinárias por bacilo gram - entérico

33 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL

34 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO  CEFUROXIMA AXETIL X CEFPRODIL X CEFACLOR ®®® (Zinnat) ® (Cefzil) ® (Ceclor) ® •Absorção aumentada com a alimentação •Ação contra pneumo resistente(interm.) • Meia vida de 1,5 hs • mg/kg/dia 12/12 hs • Ação contra pneumo resistente (interm.) • Não há interferência da alimentação • mg/kg/dia • 12/12hs • Meia vida < •Absorção lentificada com a alimentação • mg/kg/dia • 8/8hs

35 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA PARENTERAL

36 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO •CEFOXITINA –Resistente à betalactamase produzida por gram – e + –Atividade mais intensa anaeróbios – Bacterióides fragilis : infecções abdominais e abscessos, profilaxia de cirurgias colo-retais – indutor de betalactamase :Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Aeruginosa •CEFUROXIMA •Resistente à betalactamase produzida por gram – •Infecções respiratórias •Infecções de pele e tecido subcutâneo •Em desuso para meningite

37 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO CEFOXITINA X CEFUROXIMA • 80 a 160 mg/kg/dia • IM/IV • 4/4, 6/6 hs • 75 a 150 mg/kg/dia • IV,IM • 8/8 hs

38 CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO  Efeitos adversos  Fenômenos de hipersensibilidade  rash cutâneo, eosinofilia, febre e prurido  Manifestações alérgicas graves  anafilaxia (rara)  Trombocitopenia, neutropenia e anemia  Elevação transitória das transaminases  Náuseas e vômitos  Diarréia

39 Penicilinas Inibidores Betalac tamase Cefalosporinas

40 OTITE MÉDIA AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus OMA NÃO COMPLICADA E SEM USO RECORRENTE DE ATB Amoxicilina 40 a 50 mg/kg/dia 8/8 ou 12/12

41 OTITE MÉDIA AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus OMA GRAVE OU RECORRENTE FALHA TERAPÊUTICA NAS 72 HORAS USO DE ATB NOS ÚLTIMOS TRINTA DIAS Amoxicilina 80 a 90 mg/kg/dia Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2a e 3aG(VO) •Cefaclor •Cefprozil •Axetil-cefuroxima •Cefpodoxima

42 •Criança,7 anos de idade, deu entrada no PSI com história de vômitos, cefaléia, mialgia, odinofagia e febre alta há dois dias. Foi feito diagnóstico de amigdalite aguda sendo prescrito amoxicilina dose de 50mg/kg/dia por 10 dias. Após 72 horas, criança retorna com manutenção da febre e da odinofagia e prostração. Foi reavaliada novamente e o médico plantonista prescreveu cefalexina para casa com melhora do quadro. Qual o agente principal envolvido? Porque não houve melhora com amoxicilina?

43 AMIGDALITE AGUDA Streptococcus beta-hemolítico grupo A (Streptococcus pyogenes) Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Penicilina Benzatina IM dose única Amoxicilina Cefalosporina 1aG Cefalosporina 2aG

44 AMIGDALITE AGUDA FALHA TERAPÊUTICA OU RECORRENTE Amoxicilina-clavulanato Cefalosporina 2aG Streptococcus beta-hemolítico grupo A (Streptococcus pyogenes) Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus

45 SINUSITE AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Streptococcus beta-hemolítico Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus anaeróbios INFECÇÕES LEVES E MODERADAS E SEM USO RECENTE DE ATB Amoxicilina 40-50mg/kg/dia

46 SINUSITE AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Streptococcus beta-hemolítico Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus anaeróbios INFECÇÕES GRAVES INFECÇÕES RECORRENTE INFECCÇÕES COM USO RECENTE DE ATB Amoxicilina 80 a 90 mg/kg/dia Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2a e 3aG(VO) •Cefaclor •Cefprozil •Axetil-cefuroxima •Cefpodoxima

47 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Streptococcus beta-hemolítico grupo A Staphylococcus aureus

48 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO

49 Staphylococcus aureus

50 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO ERISIPELA CELULITE Streptococcus A,G,C Staphylococcus aureus(raro) Streptococcus beta-hemolítico grupo A Staphylococcus aureus Gram - Anaeróbios

51 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Staphylococcus aureus Streptococcus beta-hemolítico grupo A

52 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Haemophilus Influenzae Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2a e 3aG(VO) •Cefaclor •Cefprozil •Axetil-cefuroxima •Cefpodoxima

53 • Criança de 2anos de idade foi agredida na creche por outra criança maior. Sofreu duas mordidas no braço com laceração de +_ 0,5 a 1cm. Dois dias após iniciou no local da mordida, hiperemia, edema e febre aferida de 38,5. Foi ao PSI sendo prescrito cefalexina para casa. Em 72 horas criança retorna com piora do quadro infeccioso em pele, com disseminação para vasos linfáticos. Medico assistente prescreve amoxicilina-clavulanato com melhora do quadro.

54 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Streptococcus Stafilococcus Haemofilus influenzae Eikenella corrodens Anaeróbios(Prevotella, fusobacterium sp,Phorpyromonas Gram - Amoxicilina + ácido clavulânico

55 INFECÇÕES DA PELE E SUBCTÂNEO Streptococcus Stafilococcus Anaeróbios(Prevotella, fusobacterium sp, Phorpyromonas, Bacterioides sp Gram – ( Pasteurella Multocida capynocitophaga canimorsus) Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporina 1ª e 2ªG

56 PNEUMONIA Cefalosporina de 1ª geração não é recomendada como 1ª escolha Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Staphylococcus aureus

57 INFECÇÃO TRATO URINÁRIO Resistance to the habitual antimicrobials of urobacteria isolated from children with acquired urinary tract infection (UTI) in a community in São Paulo, Brazil, Bacterial resistance in domiciliary UTI Escherichia coli Non-coli bacteria p (n = 77) (n = 23) Nitrofurantoin 5 (6%) 11 (48%) Nalidixic acid 11 (14%) 1 (4%) 0.1 1st generation Cephalosporin 8 (10%) 6 (26%) nd generation Cephalosporin 4 (5%) 3 (13%) rd generation Cephalosporin 4 (5%) 5 (22%) 0.1 Norfloxacin 6 (8%) 1 (4%) 0.4 Ciprofloxacin 3 (4%) 00.5 Amicacin 0 (0%) 2 (9%) 0.05 Ampicillin 42 (55%) 15 (65%) 0.3 Trimethoprim-sulfa 39 (51%) 10 (43%) 0,3. BJID 2008; 12 (August) Antibioticos orais (e coli): nitrofurantoína, fluoquinolonas, cefalosporinas de 2ª, seguidas por ácido nalidíxico, cefalosporina de 1ª geração e SMZ/TMP


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