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Erros Inatos do Metabolismo: Terapia Nutricional Prof. Dr. José Simon Camelo Jr. Nutrição e Metabolismo em Pediatria Faculdade de Medicina de Ribeirão.

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1 Erros Inatos do Metabolismo: Terapia Nutricional Prof. Dr. José Simon Camelo Jr. Nutrição e Metabolismo em Pediatria Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo

2 EIM - História  Sir Archbald Garrod, 1908: Royal College of Physicians of London:  Inborn Errors of Metabolism  Alcaptonúria, pentosúria benigna, albinismo e cistinúria, tratamento não modifica a doença  Herança autossômica recessiva, doenças crônicas e leis Mendelianas  Følling, 1934:  Fenilcetonúria (PKU) – retardo mental grave  Tratamento com restrição dietética de Phe

3 EIM - História  Scriver, 2001: mais de 500 doenças atribuíveis a defeitos herdados  Raros individualmente MAS significantes coletivamente  Apresentação variada, virtualmente em QUALQUER tecido ou órgão corporal  Diagnóstico preciso é importante para o TRATAMENTO e PREVENÇÃO em outros membros da família

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5 EIM – Conseqüências Primárias Membrana A fora A dentro 1 B C 2 Holoenzima 5 neg D 3 FE 6 Apoenzima + co-fator 4

6 EIM – Fisiopatologia  Acúmulo de substrato:  Envolvem enzimas mutantes responsáveis por processos de degradação  Metabólitos geralmente hidrossolúveis:  Aminoacidopatias  Acúmulo de Ácidos Orgânicos  Refletem-se em rápidos acúmulos em plasma e urina  Acúmulo de lipídeos complexos hidrofóbicos:  Limitam-se a tecidos como o SNC, por exemplo  Diagnóstico mais difícil

7 EIM – Fisiopatologia  Acúmulo de substrato:  Mucopolissacaridoses / Doenças de Depósito  O acúmulo é o principal fator fisiopatológico  Acúmulo de um mucopolissacáride serve como screening, mas o metabolismo de 1 MPS envolve pelo menos 10 enzimas lisossomiais  Qualquer uma pode estar alterada  Diagnóstico exige demonstração da enzima alterada no tecido apropriado  Leucócitos ou cultura de fibroblastos de pele

8 EIM – Fisiopatologia  Acúmulo de metabólito normalmente menor:  Produto em excesso de uma reação de importância geralmente trivial  Galactosemia  Cataratas  Acúmulo de Galactitol  Leucodistrofia de células globóides de Krabbe  Acúmulo de Psicosina  Desmielinização desproporcional ao acúmulo de galactocerebrosídeo

9 EIM – Fisiopatologia  Deficiência de um produto:  Doença depende da importância do produto  Exemplos:  Hipotireoidismo Congênito – deficiência de hormônio tireoidiano – Cretinismo e bócio  Deficiência de Transcobalamina II – deficiência de vitamina B 12 – Anemia megaloblástica  Doença de Hartnup – deficiência de niacinamida – condição semelhante à Pelagra  Intolerância Protéica Lisinúrica – deficiência de ornitina – Hiperamonemia recorrente

10 EIM – Fisiopatologia  Deficiência de um produto pode estar associada ao acúmulo de substrato tóxico (duplo mecanismo fisiopatológico):  Acidúria arginino-succínica – UCD  Deficiência de conversão de ácido succínico em arginina  Deficiência de arginina e de ornitina  Depleção de ornitina na mitocôndria  Acúmulo de carbamil-fosfato e NH 3  Hiperamonemia e encefalopatia  “Roubo” e “Seqüestro” metabólicos

11 EIM – Fisiopatologia  Fenômenos metabólicos secundários geram conseqüências que ocorrem além dos efeitos imediatos causados por deficiências enzimáticas ou defeitos de transporte  Hiperglicinemia cetótica / Acidemia Propiônica  Acúmulo de glicina secundário a efeitos metabólicos secundários em pacientes com defeitos primários no metabolismo do ácido propiônico  Acidemias Orgânicas (Metilmalônica)  Acúmulo acentuado de glicina, cetoacidose grave e hiperamonemia

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13 Erros Inatos são herdados!  Doenças autossômicas recessivas:  Maioria das doenças metabólicas herdadas  Mendelianas, defeitos em gene único  Doença se expressa em homozigotos, com 2 mutações, nem sempre iguais, no mesmo gene  Raros:  Mutação de novo  Isodissomia uni-parental  Consangüinidade:  Mesma mutação recessiva rara

14 Erros Inatos são herdados!  Doenças recessivas ligadas ao X:  Sexo masculino, mutação de um gene no cromossomo X → DOENÇA  Mutações novas representam até ⅓ dos casos, quando mães NÃO são portadoras  Exemplo:  Doença de Hunter  Mucopolissacaridose do tipo II  Doença de herança recessiva ligada ao X  Herança materna ou mutação nova

15 Erros Inatos são herdados!  Doenças autossômicas dominantes:  Contribuem POUCO como causas de doenças metabólicas herdadas, embora sejam causas comuns de doenças genéticas  Enzimas e proteínas de transporte geralmente NÃO são ligados a processos ou interações que envolvam dominância  1 indivíduo – 1 dos pais afetado ou MUTAÇÃO NOVA  Sexos igualmente afetados  Conceito de PENETRÂNCIA é importante  Exemplos:  Síndrome de Marfan, Amiloidose Hereditária, Esferocitose Hereditária, Porfiria Aguda Intermitente

16 Erros Inatos são herdados!  Herança mitocondrial:  mtDNA: molécula de DNA pequena, circular e de dupla-cadeia  Genes codificando produção de RNA ribossomal e tRNA necessários à síntese de proteínas mitocondrial e algumas proteínas envolvidas no transporte de elétrons na mitocôndria (maioria das proteínas → DNA nuclear)  Origem do mtDNA: ÓVULO MATERNO  mtDNA e mitocôndrias do espermatozóide perdem-se  HERANÇA MITOCONDRIAL É MATERNA!!!

17 Fontes de Confusão Diagnóstica 1. Confusão com condições adquiridas comuns: 1. INFECÇÕES  Hepatites, enterovírus, mononucleose, toxoplasmose e CMV congênitos, arbovírus, herpes-vírus 2. INTOXICAÇÕES  Depressores SNC, anti-histamínicos, anti- convulsivantes, etanol, salicilismo, amiodarona, cardiomiopatia por ACTH 3. DEFICIÊNCIAS NUTRICIONAIS  Deficiência de vitaminas B1 e B12 4. PROBLEMAS HEMATOLÓGICOS  Hemoglobinopatias, linfomas, histiocitose com má- evolução

18 Fontes de Confusão Diagnóstica 2. Confusão causada por associação com doenças intercorrentes:  OMA resistente ao tratamento:  problema comum em crianças com mucopolissacaridoses  NEUTROPENIA:  GSD tipo Ib  Algumas Acidemias Orgânicas  SEPSE NEONATAL por E.coli:  Galactosemia

19 Fontes de Confusão Diagnóstica 3. Confusão proveniente de heterogeneidade genética:  Entre as doenças metabólicas herdadas, duas ou mais doenças clinicamente semelhantes podem ser causadas por mutações em genes completamente diferentes  Exemplo: DOENÇA DE SANFILIPPO:  MPS, grupo de doenças clinicamente indistinguíveis, causadas por defeitos em diferentes enzimas envolvidas na degradação do HEPARAN SULFATO, um glicosaminoglican  Implicação importante: ERRO DIAGNÓSTICO

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21 EIM: Classificação por Grupos  GRUPO 1:  Defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas (doenças de depósito)  Sinais e sintomas permanentes e progressivos  Doenças Lisossomiais: 1. Mucopolissacaridoses 2. Esfingolipidoses 3. Glicoproteinoses 4. Distúrbios do transporte da membrana  Doenças Peroxissomiais:  Zellweger, Adrenoleucodistrofia, etc

22 EIM: Classificação por Grupos  GRUPO 1:  Manifestações clínicas das doenças do Grupo 1 em todas as faixas etárias Hidropsia fetal, asciteAchados dismórficos Hepato-esplenomegaliaDiscrasias sanguíneas Alterações esqueléticasAlterações oculares Hipotonia e convulsõesAlterações de pele Fácies grotescoLimitação articular Neurodegeneração agudaInvolução DNPM Mieloneuropatias subagudasDeficiência auditiva

23 EIM: Classificação por Grupos  GRUPO 2:  Defeito no metabolismo intermediário  Intoxicação aguda e crônica  Aminoacidopatias 1. Fenilcetonúria 2. Tirosinemias, etc  Acidemias Orgânicas  Doenças do Ciclo da Uréia  Intolerância aos Açúcares 1. Galactosemia 2. Intolerância à Frutose

24 EIM: Classificação por Grupos  GRUPO 2:  Manifestações clínicas de intoxicação aguda das doenças do Grupo 2 Acidose metabólicaDesidratação Alcalose respiratóriaVômitos HiperamonemiaLetargia e coma HipoglicemiaCetose HiperglicemiaIcterícia Insuficiência hepáticaHepatomegalia Complicações tromboembólicasOdor anormal

25 EIM: Classificação por Grupos  GRUPO 3:  Defeito na produção e utilização de energia  Metabolismo intermediário de fígado, músculo e cérebro  Doenças de Depósito de Glicogênio  Hiperlacticemias Congênitas  Doenças Mitocondriais  Defeitos de β-Oxidação de Ácidos Graxos 1. Medium chain (MCAD) 2. Short chain 3. Long chain 4. Very Long chain 5. Déficit transporte de carnitina, etc

26 EIM: Classificação por Grupos  GRUPO 3:  Manifestações clínicas das doenças do Grupo 3 em todas as faixas etárias HipoglicemiaDiabetesAlterações oculares HepatomegaliaHepatopatiaMF cerebral HiperlacticemiaHipotoniaAbortos repetidos CardiomiopatiaMiopatiaAlterações renais Acidente vascular cerebral SurdezConvulsões Insuficiência cardíacaMorte súbita Déficit de crescimentoOdor anormal

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28 EIM: Classificação Clínica  Síndrome Neurológico  Acidose Metabólica  Síndrome Hepático  Síndrome Cardíaco  Síndrome de Depósito e Dismorfismo  Doença Metabólica do Recém-Nascido

29 Síndrome Neurológico LF, Miopatia Mitocondrial

30 Acidose Metabólica Anion gap normal (hipercloremia) Anion gap aumentado Perdas anormais de HCO Diarréia 2.Acidose tubular renal Acúmulo de “ácidos fixos” Acidose lática Lactato plasmático Cetoacidose β-OH-butirato Acetoacetato Acidemias orgânicas 1.AA plasmáticos 2.Ácidos orgânicos urinários 3.Amônia plasmática

31 Acidemia Propiônica

32 Síndrome Hepático  Icterícia  Hepatomegalia  Insuficiência Hepática  Galactosemia  Tirosinemia tipo 1  Hipoglicemia

33 Síndrome Hepático HIPOGLICEMIA Substâncias redutoras na urina (não glicose) Descartar: doença sistêmica grave, sepse, RCIU, FMD Positivo: IF, galactosemia, tirosinemia Negativo Corpos Cetônicos urina AA plasmáticos, Ácidos Orgânicos urinários, NH 3 Anormal: Desordens AA ou metabolismo de AO Baixo Elevado Ácidos Graxos plasma Hepatomegalia Elevado: FAOD Baixo: Hiperinsulinismo PresenteAusente Lactato plasmahGH, cortisol, T 4 plasma Adequado: Hipoglicemia cetótica Anormal: Endocrinopatias Aumentado: GSD I, Deficiência FDPase Normal: Deficiência de β-ketotiolase

34 Síndrome Hepático M, Insuficiência Hepática, com Deficiência da Glicogênio-sintetase tipo 0; DOENÇA MITOCONDRIAL ???

35 Síndrome Hepático RN L, Síndrome da Depleção do DNA Mitocondrial (mtDNA) ???

36 Síndrome Cardíaco / Doenças de Depósito KS, Doença de Pompe GSD tipo II Causas de Morte Súbita na Infância!

37 Síndrome Cardíaco Cardiomiopatias Mitocondriais

38 EIM x Dismorfismo  Grandes MF não eram consideradas sinais de uma doença ou alteração metabólica subjacente  Descobriu-se, então, um defeito na síntese do colesterol, potencialmente causador de Dismorfismos  Novo Paradigma !! R, Síndrome de Smith-Lemli-Optiz

39 Doença Metabólica do RN  Quatro “Síndromes” Clínicas:  Encefalopatia sem Acidose Metabólica  Encefalopatia com Acidose Metabólica  Síndrome Hepática  Hidropsia Fetal não-imune

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41 Doença Metabólica do RN PRINCÍPIOINICIATIVA ESPECÍFICA Minimizar aporte e produção endógena de metabólitos tóxicos Eliminar PROTEÍNA e GORDURA da dieta, hidratação EV com teor alto de calorias / CHO, 1,5x a manutenção, KCl com bom débito urinário (CUIDADO COM EXCESSO DE VOLUME NAS ENCEFALOPATIAS) Corrigir acidoseAdministrar NaHCO 3 EV; CUIDADOSAMENTE se bicarbonato plasmático < 10 mmol/L Tratar doença intercorrente ATB, por exemplo Convulsões intratáveis, sem hiperamonemia ou acidose Piridoxina, mg EV Ácido folínico

42 Doença Metabólica do RN PRINCÍPIOINICIATIVA ESPECÍFICA Acelerar a eliminação de metabólitos tóxicos Hemodiálise Hemofiltração veno-venosa contínua Na presença ou suspeita de defeito enzimático do ciclo da uréia Administrar Cloridrato de Arginina, 2 – 4 mmol/kg, EV, em no mínimo 1 hora, seguido de 2 – 4 mmol/kg/24 hs, dividido em 4 doses Administrar Benzoato de Sódio 250 mg/kg EV imediatamente, seguido por 250 mg/kg/24 hs, dividido em 4 dose Administrar Fenilacetato de Sódio, 250 mg/kg EV, seguido imediatamente por 250 mg/kg/24 hs, dividido em 4 doses

43 Fluxograma de Tratamento em Emergências no Período Neonatal Descompensação no Período Neonatal Sinais de Encefalopatia Sinais de Hepatopatia Acidose Metabólica Hiperamonemia Jejum VO VIG 8-12 Convulsões Piridoxina 150 mg Resposta: Manter mg/d Sem resposta: Outros co-fatores B1-100 mg/d B2-200 mg/d Ácido folínico Sem resposta: Benzodiazepínicos Altas doses Retirar galactose, introduzir soja, 2g/kg/d Correção com Bicarbonato de Sódio e Hidratação Benzoato de Sódio ( mg) Fenilbutirato de Sódio, se disponível DIÁLISE se amônia > 4x o normal

44 Fluxograma de Tratamento em Emergências Fora do Período Neonatal EMERGÊNCIA Acidose Metabólica Sinais de Defeito no Ciclo da Uréia Encefalopatia aguda E / ou hepatopatia Correção com Bicarbonato de Na, Hidratação e L-Carnitina: mg/kg/d Benzoato de Na, mg/d, Fenilbutirato de Na, se disponível; DIÁLISE se amônia > 4x o normal Jejum oral, Hidratação Glicose VIG 8-12 Não utilizar Gorduras e Proteínas

45 Fluxograma de Tratamento em Emergências em Pacientes com Diagnóstico de EIM Descompensações Agudas Acidúrias Orgânicas e Aminoacidopatias Defeitos no Ciclo da Uréia EIM metabolismo dos carboidratos (glicogenoses, galactosemia, frutosemia, etc) Hiperlacticemias Jejum oral, Glicose, L-carnitina Jejum oral, Benzoato de Na, Diálise Jejum oral, glicose pelo menor tempo possível Jejum oral, Cofatores: B 1 (100 mg/d) B 2 (200 mg/d) B 6 (100 mg/d) B 12 Biotina (20 mg/d)

46 EIM – Tratamento em longo prazo  Depende da doença de base:  Suporte para doenças ainda “intratáveis”  Dietas de restrição balanceadas  Galactosemia, PKU, acidemias propiônica e metil-malônica, MSUD, etc  Dietas com o nutriente deficiente  Colesterol (Smith-Lemli-Optiz), carnitina  Reposição enzimática  Fibrose Cística, Gaucher, Pompe (GSD tipo II), Fabry, MPS I, MPS II, MPS VI

47 EIM – Tratamento em longo prazo  Depende da doença de base:  Remoção de produtos tóxicos  NTBC – Tirosinemia tipo 1  Reposição de cofatores  B 1, B 2, B 5, B 6, Biotina, B 12, Ácido fólico, Coenzima Q 10, Vitamina C, Vitamina D, Ácido lipóico, Vitamina K  Reposição hormonal  T 4, hormônios adrenais

48 EIM – Tratamento em longo prazo  Depende da doença de base:  Inibição de substrato  Gaucher, Niemann-Pick tipo C  Chaperonas  Fibrose cística, Gaucher  Suporte para doenças ainda “intratáveis” Terapia Gênica: Quem se habilita ao Prêmio Nobel De Fisiologia e Medicina?

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50 Tratamento Nutricional dos EIM Princípios e Produtos Especializados

51  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

52 Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

53 A Terapia Nutricional nos EIM  Única medida terapêutica (ex. PKU, galactosemia, etc)  Parte importante do tratamento (ex. MSUD)  Princípios gerais:  Reestabelecer o equilíbrio bioquímico  Promover crescimento e desenvolvimento  Prevenir deficiências nutricionais  Prevenir complicações e seqüelas  Manejo da quantidade, qualidade e freqüência alimentar de:  Aminoácidos / proteínas  Carboidratos / açúcares  Lipídios / ácidos graxos  Aporte energético  Micronutrientes Shaw & Lawson, Martins e col, Turcato & Tanaka, 2007.

54 EIM mais freqüentes com tratamento nutricional Fenilcetonúria – 1356 pacientes em acompanhamento nos SRTNs do Brasil* SIEM – Resultados de 5 anos e 5 meses** * Vargas PR e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set (supl.1): 71 **Dacier Lobato C e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set (supl.1): 191. n = 97

55 SIEM - Group of disorders N Organic aciduria Glutaric Methylmalonic Propionic Fumaric 3- methyl-crotonylglycinuria Desidrogenase 2-metyl-3-OH-butiric deficiency Amino acid disorders Maple syrup disease Tyrosinaemia type 1 Non – ketotic hyperglycinaemia Homocystinuria Urea Cycle disorders7 Defect of Energetic metabolism Mitochondrial disorders Fatty acid oxidation defects PDH defect Lactic acidemia Carbohydrate Metabolism disorders Disorders ofgalactose and fructose metabolism Gycogen storage disorder Glutamate dehydrogenase deficiency Group of disorders N Lysosomal Disorders MPS GM 1 gangliosidosis Niemann – Pick GM 2 gangliosidosis Metachromatic Leukodystrophy Krabbe disorder Mucolipidoses Ceroid Lipofuscinoses Cystinosis Peroxisomal disorders X-linked adrenoleukodystrophy Zelweger syndrome Pseudo-Zelweger syndrome Others CDG Byotinidase deficiency Alexander disorder Lypoprotein disorder Disorder of lypid metabolims 25-OH-calciferol deficiency Menkes syndrome TOTAL97

56 Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional 1. Restrição do(s) aminoácido(s) não tolerado(s) 2. Suplementação dos aminoácidos tolerados 3. Suplementação de nutrientes específicos 4. Prevenção do catabolismo 5. Prevenção de deficiências nutricionais 6. Manutenção do crescimento e desenvolvimento normais Shaw & Lawson, Martins e col, Turcato & Tanaka, 2007.

57 Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

58 Idade N í veis seguros (g prote í na/kg/dia) *** m -2, m - 2, m - 1, m1,861, m1,861, m1,861, m1,651, m1,481, ,5 a1,261 1,5 - 2 a1,170, a1,130, a1,090, a1,060, a1,020, a1,010, a0,990,86 Níveis seguros de ingestão de proteínas * Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no Geneva, ** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1):

59 Idade N í veis seguros (g prote í na/kg/dia) *** Meninas a10, a0,980, a0,960, a0,90, a0,90, a0,870, a0,830, a0,80,7 Níveis seguros de ingestão de proteínas * Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no Geneva, ** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1):

60 Níveis seguros de ingestão de proteínas Idade N í veis seguros (g prote í na/kg/dia) *** Meninos a0,990, a0,980, a10, a0,970, a0,960, a0,920, a0,90, a0,860,81 * Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no Geneva, ** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1):

61 Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional 1. Suplementação dos outros aminoácidos 2. Suplementação de nutrientes específicos •conforme suspeita •Distúrbios do Ciclo da uréia (exceto deficiência de arginase) –Arginina •Acidemias Orgânicas (metilmalônica) –Vitamina B12 Barbara K Burton. Pediatrics 1998; 102(6) (online)

62 Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional 3. Prevenção do catabolismo •Dieta normo ou hipercalórica •Fracionamento •Dieta normo ou hipercalórica –Lactente mínimo 120kcal/kg –Glicose e lipídios EV S/N –VO: polímeros de glicose, TCM apenas em malabsorção, ácidos graxos essenciais •Fracionamento •Evitar jejum prolongado Shaw & Lawson, Martins e col, Turcato & Tanaka, Burton 1998.

63 Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Princípios gerais da terapia nutricional 4. Prevenção de deficiências nutricionais 5. Manutenção do crescimento e desenvolvimento normais •Na dieta de manutenção monitorar aporte protéico, energético, vitaminas, de minerais e de ácidos graxos essenciais •Níveis mínimos seguros de ingestão protéica •Dieta normo ou hipercalórica •Suplementar vitaminas, minerais e oligoelementos S/N •Monitorar oferta de ácidos graxos essenciais Shaw & Lawson, Martins e col, Turcato & Tanaka, 2007.

64 Pacientes com SUSPEITA de Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias Orgânicas Alimentos que compõem a dieta  Lactentes  Não existem no Brasil fórmulas infantis hipoprotéicas  Fórmula modulada:  Fórmula infantil ou leite materno  dentro do limite permitido para ingestão protéica  Adicionar gorduras (óleos vegetais, TCM) e carboidratos (maltodextrina, dextrose, amidos, açúcar)  para complementar a oferta energética  Suplementar vitaminas, minerais e oligoelementos individualmente  Crianças maiores  VO: dieta hipoprotéica à base de alimentos naturais  SNE: dieta hipoprotéica modulada

65 Dieta para o paciente com SUSPEITA de apresentar uma aminoacidopatia, acidemia orgânica ou distúrbio do ciclo uréia NUNCA UTILIZAR UMA FÓRMULA METABÓLICA SEM A CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA

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67 Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

68 FenilalaninaTirosina Fenilalanina hidroxilase BH4 Dopamina Tratamento: dietético Quando os níveis de fenilalanina sérica > 8 a 10mg/dl Ác. Fenilpirúvico, fenilacético e fenilacetilglutamina Fenilcetonúria (PKU)

69 Como calcular a dieta?  Considerar as necessidades:  Proteína  Energia  Ácidos graxos Essenciais  Vitaminas e Minerais  Considerar variações individuais:  Evolução peso / estatura  Sinais clínicos e laboratoriais de deficiências  Osteoporose, anemia

70 Recomendação de aporte de proteína na PKU: A recomendação protéica é maior que de indivíduos não fenilcetonúricos 2,0 (6-10 anos)

71 Porque a recomendação protéica é maior?  Rápida oxidação dos aminoácidos  Aumento da retenção de N 2 :  crescimento  Melhora do controle metabólico:  por prevenção do catabolismo  por estímulo ao anabolismo  Tolerância a > ingestão de proteína natural:  qualidade de vida  Competição dos AA na barreira hemato-encefálica Shaw & Lawson, 2007.

72 Recomendação de ingestão de ácidos graxos essenciais, vitaminas e minerais: • Normal para a faixa etária • Monitorar deficiências nutricionais / risco • Vitaminas e minerais • ~25% da dieta natural • ~75% das fórmulas metabólicas • monitorar adequação às necessidades de cada paciente • exceção: vitaminas = cofatores  suplementação via medicamentosa • Ácidos graxos essenciais • uso de óleos vegetais / TCM só se malabsorção • importância dos LCPufas para o lactente • leite materno • fórmulas metabólicas adicionadas de LCPufas

73 Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: 1. Dieta natural vegetariana 2. Alimentos energéticos isentos ou com baixo teor de fenilalanina 3. Fórmula metabólica isenta de fenilalanina

74 Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: 1. Dieta natural vegetariana  1º meses de vida: Leite materno ou fórmula infantil  Outras faixas etárias: dieta vegetariana  hortaliças, frutas, alguns cereais - controlados  Leite materno ou fórmula infantil se necessário  Fornece aprox. 25% das necessidades diárias de proteínas, vitaminas e minerais LIBERAR Frutas e hortaliças com < 50mg fenil/100g ???

75 Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: 2.Alimentos energéticos isentos ou com baixo teor de fenilalanina: • Óleos, margarinas, açúcar, groselha, goiabada, tapioca, amidos

76 Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico: 3.Fórmula metabólica isenta de fenilalanina e com reposição de tirosina: 3.Industrializadas 3.Todos os aminoácidos essenciais e não essenciais (exceto fenilalanina), vitaminas, minerais e oligoelementos. Baixa quantidade de carboidratos. Isentas de gorduras. 4.Algumas (1º ano de vida) contêm carboidratos, ácidos graxos essenciais e LCPufas 4.Fornece cerca de 75% das necessidades diárias de proteínas, vitaminas e minerais

77 Administração da fórmula metabólica:  Considerar como “medicamento”  Administrar junto a alimentos calóricos e que contenham fenilalanina (imediatamente antes)  Forma:  Líquida  Ingerir todo o conteúdo  Não coar, não ferver  > 1 ano: copo com tampa  Pasta (após 6 meses)  Ingerir líquidos  Estabelecer uma rotina, administrar sob supervisão  Orientar pais a terem postura firme, consistente e positiva, não aceitar “desculpas”  Fracionamento: 3 a 5 x /dia (ou mais em lactentes) Shaw & Lawson, 2007.

78 Administração da fórmula 3x/dia, em intervalos curtos – variações amplas dos níveis de fenilalanina MacDonald A and col, 1999.

79 Administração da fórmula 3x/dia, em intervalos maiores – níveis de fenilalanina mais estáveis MacDonald A and col, 1999.

80 Administração da fórmula em várias doses (4/4hs) – excelente controle metabólico MacDonald A and col, 1999.

81 Fontes de nutrientes na dieta para fenilcetonúria: Proteínas Vitaminas e Minerais Energia (carboidratos e gorduras) Alimentos (fórmula infantil, leite materno, vegetais) Alimentos (vegetais, fórmula infantil, leite materno) Alimentos (açúcar, óleos, margarina, groselha, goiabada, tapioca, amidos, etc) Fórmula metabólica (PKU)

82 Aleitamento materno na fenilcetonúria: Como fazer ?  Fazer controle freqüente dos níveis séricos de fenil  Diferentes protocolos  Vantagens: baixo teor de fenil do leite materno, contato mãe-filho, qualidade nutricional do LM (LCPufas, fatores imunológicos, etc), minimiza “sentimento de culpa” dos pais, praticidade. Shaw & Lawson, Martins e col, 2006.

83 Exemplo de cálculo: Lactente (fem.) com 6 semanas, 4kg, tolerância Fenil = 200mg/dia, BEG, estável metabolicamente VCT: 41% Gordura 46% CHO 13% Proteína

84 O desafio da adesão ao tratamento por toda a vida:

85 Razões para a baixa adesão ao tratamento:  Fórmula  Sabor e odor característicos  Necessidade de ingestão em várias doses por dia  Inconveniência da manipulação fora do ambiente familiar  Geral  Pressão social e a sensação de ser diferente  Rebeldia natural da puberdade / pouca percepção de riscos  Pouca disponibilidade de alimentos hipoprotéicos fora do ambiente familiar  Adolescentes e adultos  conseqüências menos evidentes MacDonald A, 2003.

86 Consequências do abandono da dieta em adolescentes e adultos: • Níveis sanguíneos e cerebrais elevados de fenilalanina e baixos de tirosina e outros aminoácidos  deficiência de neurotransmissores e distúrbios na síntese protéica cerebral • neurotoxicidade • Déficit de atenção e memória e dificuldade de aprendizagem  Redução da velocidade de processamento de informações (Moyle JJ et al, 2007)  queda do desempenho nos estudos e no trabalho • Agressividade  problemas no convívio familiar e social • Deficiência de micronutrientes  Schultz e Bremer (1995) estudando a ingestão alimentar de 93 adolescentes e adultos, verificaram que 20% tinham parado de ingerir a fórmula metabólica e a ingestão de vit. B1, B2, ác. fólico, cálcio e ferro estava inadequada.

87 Perfil etário dos fenilcetonúricos do Brasil (2007)*: * Levantamento realizado pela Support Prod. Nutricionais

88 Situações especiais – Gestantes fenilcetonúricas e com hiperfenilalaninemia: Efeitos da hiperfenilalaninemia no feto  Microcefalia  retardo no crescimento  má-formações cardíacas congênitas  aborto Controle metabólico: manter até 4 a 6mg/dl Preferencialmente desde 3 meses antes da concepção Em 2005 a triagem neonatal detectou no Brasil 96 casos de PKU e 78 de hiperfenil* * Vargas PR e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set (supl.1): 71

89 Fórmulas metabólicas - avanços  Disponíveis no Brasil  Apresentações isentas de sal  Maior adaptação às necessidades das diferentes faixas etárias  Indisponíveis no Brasil:  Específicas para gestantes  Com adição de AGEs e LCPufas para acima de 1 ano  Líquidas, prontos para consumo e com sabores  Shakes (em pó), com sabores  Gel  Comprimidos  Em barrinhas  Isenta de sabor e odor

90

91 Tirosinemia tipo I  Tratamento dietético SEM NTBC  não previne o óbito Fenil Tirosina ( I ) Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato Fumarato Acetoacetato ( II ) Succinilacetato Succinilacetona Urina Hepato e nefrotóxicos MacDonald, 2007.

92 Fenil Tirosina ( I ) Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato Fumarato Acetoacetato NTBC Macdonald, Tirosinemia tipo I •Tratamento dietético COM NTBC  bom prognóstico

93 Tirosinemia tipo II Fenil Tirosina ( I ) Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato Fumarato Acetoacetato ( II ) ( I ) Tipo I ( II ) Tipo II

94 Tirosinemia  Tratamento dietético de manutenção:  Tipo I: dieta hipoprotéica + fórmula metabólica isenta de fenil e tirosina. Restringir metionina S/N.  Monitorar fenilalanina séria e suplementar S/N  Tipo II: idem acima. Não há necessidade de restrição de metionina.  Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado:  protocolos específicos

95 MSUD (Maple Syrup Urine Disease - Doença do Xarope de Bordo na Urina) ou Leucinose LeucinaIsoleucina Valina AcetoacetatoAcetil-CoA Propionil-CoA Metil-malonil-CoA Succinil-CoA METABOLISMO DOS AA DE CADEIA RAMIFICADA BCKDH

96  Tratamento dietético de manutenção:  Proteínas naturais: 4 a 7% de leucina  Dieta: dieta hipoprotéica / restrita em leucina + fórmula metabólica isenta de leucina, isoleucina e valina  Recomendações de ingestão de nutrientes semelhantes à PKU  Aporte energético e fracionamento adequados / hidratação  CUIDADO: Leucina é altamente neurotóxica Frequentemente ocorre defic. Isoleucina e valina  Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado:  protocolos específicos Shaw & Lawson, Turcato e Tanaka, Martins e col, MSUD (Maple Syrup Urine Disease - Doença do Xarope de Bordo na Urina) ou Leucinose

97 Distúrbios do metabolismo do propionato - Acidemias Metilmalônica e Propiônica:  Origens do propionato:  50% do metab. dos AA: Met, Tre, Val, Isoleu  25% fermentação anaeróbia no cólon  25% oxidação de ácidos graxos MacDonald, Martins e col, 2006.

98  Tratamento nutricional de manutenção:  Dieta: hipoprotéica + fórmula metabólica isenta de metionina, treonina, valina e com baixo teor de isoleucina + fracionada e com energia adequada + l-carnitina + metronidazol + vit B12 para AMM  hidratação  Evitar fontes de ác. Graxos de cadeia curta  Tratamento nutricional do paciente recém- diagnosticado:  Protocolos específicos Distúrbios do metabolismo do propionato - Acidemias Metilmalônica e Propiônica: Shaw & Lawson, Turcato e Tanaka, Martins e col, 2006.

99 Acidemia Glutárica tipo I

100 Acidemia Glutárica tipo I

101 Acidemia Glutárica tipo I

102 Acidemia Glutárica tipo I

103  Tratamento dietético de manutenção:  dieta hipoprotéica, fórmula metabólica isenta de AA não-essenciais, arginina / citrulina, energia e fracionamento adequados  Prot: 1/3 à metade AA essenciais; metade à 2/3 proteína natural  Possível benefício da suplementação de AACR em alguns pacientes  Anorexia pode ser resultante dos altos níveis de glutamina  Dieta no paciente recém-diagnosticado:  Protocolos específicos Distúrbios do Ciclo da Uréia Martins e col. Erros Inatos do Metabolismo: Abodagem Clínica. 2a ed, 2004; Shaw & Lawson, 2002.

104 Metabolismo da Galactose LACTOSE GALACTOSE GLICOSE GALACTOSE-1-P UDP-GALACTOSE GLICOSE-6-P GLICOSE-1-P UDP-GLICOSE ATP ADP Galk Galt UDP-Glicose Glicose-1-P Gale ATP ADP Hex Pgm Ugp UTP PPi Galactitol Galactonato

105 Galactosemia – caso encaminhado JV, encaminhado de São Carlos

106 Galactosemia - caso triado SSS, procedente de Canitar, região de Bauru

107 Galactosemia  Dieta de exclusão da galactose:  Fórmulas à base de proteína purificada de soja e posteriormente com exclusão da galactose / lactose de outras fontes (leguminosas, por exemplo)

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109 Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

110 Manejo em “dias de doença”:  Princípios gerais  Dieta normo ou hipercalórica fracionada  Dieta hipoprotéica / suspender ingestão protéica S/N  Se infecções recorrentes evitar dieta aprotéica  oferecer líquidos energéticos com baixo ou desprezível teor de proteína e reidratantes (com polímeros de glicose)  sempre manter a fórmula metabólica  não forçar aceitação VO da fórmula  Observar recomendações específicas para cada doença MacDonald 2007, Martins e col 2006.

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112 Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

113 Um serviço gratuito para profissionais de saúde  atendimento personalizado das 9 às 12 e das 14 às 17 horas  conta com médicos e nutricionista do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre / UFRGS SIEM SERVIÇO DE INFORMAÇÕES SOBRE ERROS INATOS DO METABOLISMO

114 Um serviço gratuito para profissionais de saúde Conta com equipe multidisciplinar do Serviço de Genética Médica do CREIM / EPM / UNIFESP IGEIM Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo

115 Ações do Terceiro Setor de apoio aos EIM Apoio a familiares e profissionais de saúde

116 Ações do Terceiro Setor de apoio aos EIM Associações de Pais SAFE Brasil (Sociedade dos Amigos dos Fenilcetonúricos do Brasil) (11)

117 Literatura

118

119

120 Website

121 Outros websites:

122 Tratamento nutricional dos EIM Princípios e produtos especializados  Introdução  Dieta na suspeita de EIM  Dieta após confirmação diagnóstica  Manejo em “dias de doença”  Serviços e literatura de apoio  Considerações finais

123 Considerações finais  O monitoramento freqüente é fundamental  As dietas são individualizadas e dinâmicas  Considerar protocolos + avaliação do indivíduo  Já existe um protocolo brasileiro para tratamento dietético em EIM, mas faltam políticas públicas  Toda a família deve ser envolvida  O trabalho multiprofissional é essencial

124 Agradecimento: Vanessa Castro SUPPORT

125 Gratos pela Paciência e Atenção!


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